CC BY
23
УДК 616.1-022.6:551.52
К. Б. Курманова, д.м.н., проф., А. М. Курманова, к.м.н.
Алматинский государственный институт усовершенствования врачей Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии
г. Алматы
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ НАТУРАЛЬНОГО ЛЕЙКОЦИТАРНОГО ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА (АЛЬФАФЕРОНА) ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ ВИС
АННОТАЦИЯ
Применение натурального лейкоцитарного интерферона альфа (альфаферона) в лечении больных хроническим вирусным гепатитом В и С: опыт авторов.
Ключевые слова: натуральный лейкоцитарный интерферон альфа, хронический вирусный гепатит, побочные действия.
В настоящее время сочетание пегилирован-ного альфа-интерферона (ПегИФН-а) и рибавирина представляет собой стандарт современной этногропной терапии хронического гепатита С (ХГС) и монотерапии ПегИФН-а -хронического гепатита В. Введение через день корогкоживущих альфа-ин герферонов в терапевтических дозах, хотя и не относится к современным международным стандартам, но часто используется в практической медицине [1]. Одним из факторов, препятствующих проведению адекватного и полного курса лечения ИФН-а и рибавирином, является развитие гематологических нежелательных явлений (НЯ). Натуральные интерфероны, в частности лейкоцитарный интерферон а-альфаферон фирмы ALFA-WASSERMANN, обеспечивает лечебный эффект, схожий с эффектом пегилирован-ных ипгерферонов-а (peg-IFN-a) [2-4]. Согласно результатам многочисленных исследований, при использовании лейкоцитарного ИНФ-a отмечаются лучшая переносимость лечения и менее выраженный цитопенический синдром за счёт меньшего антипролиферативиого эффекта, что прежде всего отражается на клетках костного мозга [5, 6].
В Казахстане официально зарегистрирован и разрешен к использованию, в том числе для лечения хронических вирусных гепатитов, ком-
мерческий препарат лейкоцитарного ИФН-а альфаферон. Он представлен 18 различными природными белками, которые в норме эксп-рессируются в организме при контакте лейкоцитов с чужеродными агентами, в первую очередь с вирусами. Альфаферон производится посредством индукции вирусами синтеза и секреции ИФН-а культурой лейкоцитов человека. Различные подтипы лейкоцитарного ИФН-а различаются но таким биологическим эффектам, как противовирусная активность, стимуляция естественных киллеров, подавление роста клеток [7].
В данной работе мы хотели проверить, подтвердят ли наши собственные наблюдения результаты других исследователей. Дать оценку эффективности и безопасности терапии с применением натурального лейкоцитарного интерферона альфа (альфаферона) у больных хроническим гепатитом В и С (НВУ и НСУ).
В период с января 2012 г. по август 2013 г. под наблюдением находились 13 пациентов, инфицированных НСУ или НВУ, получавших противовирусную терапию (ПВТ). Среди обследованных хронический гепатит В был у 4 больных, хронический гепатит С - у 10. Критериями включения для ПВТ альфафероном были больные с имеющимися и/или прогнозируемыми серьезными нежелательными явлениями
АГИУВ
(НЯ). Гематологические нарушения имели:
- постгеморрагическую анемию II степени (1 пациент),
- умеренную тромбоцитопению (5 пациентов),
- лейкопению с нейтропенией (4 пациента).
У одной пациентки с циррозом печени (F4)
при ЭГДС выявлено варикозное расширение вен в средней и нижней трети пищевода II степени, Ilelicobacterpylori - ассоциированный фолликулярный гастрит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Кроме того, ожирение II степени, аутоиммунный гиреоидиг с гипофункцией (уровень тиреотропного гормона - 20,5 ¡ilU/ml), по поводу которого ежедневно принимает эутирокс по 100 мг.
Один больной страдал компенсированным сахарным диабетом I типа.
У одного пациента с хроническим гепатитом С генотипа 1Ь и фиброзом F2 при проведении эзофагогастроскопии выявлен синдром Мэллори-Вейса (разрывы слизистой оболочки пищевода и желудка с эпизодами рвоты с кровью в виде кофейной гущи).
За пол-года до начала ПВТ 1 пациент, инфицированный вирусом гепатита С генотипа 1Ь, перенёс операцию по поводу вентральной грыжи, после которой развился стойкий свищ послеоперационной раны на передней брюшной стенке, а в показателях общего анализа крови выявлена анемия (гемоглобин - 80-85 г/л, эритроциты - 3,7 х 10|2/л, лейкоциты - 6,7 х 109/л).
Пациентам выполняли ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эласгогра-фию печени с помощью аппарата "Фиброскан". По Metavir стадию фиброза имели: F0 - 2, Fl - 2, F2 - 5,F3 - 2,F4 - 3 пациента. Обследование больных включало определение спектра антител к HCV методом иммуноферментного анализа, функциональные пробы печени, общий анализ крови, ПЦР детекция РНК ВГС и ДНК ВГВ в качественном и количественном методах; генотипирование РНК ВГС. Ни один из пациентов не получал ранее лечения интерфероном как монотерапию, так и в сочетании с рибавирином. Мониторинг вышеуказанных показателей проводился на сроках от начала терапии, на 4-й, 12-й, 24-й, 48-й неделях терапии, а также через 24 недели после окончания лечения. Статистическую обработку данных проводили с использованием MSExcel-2007.
В табл. 1 приведены основные характерис-
тики больных с НСУ-инфекцией в начальном периоде лечения лейкоцитарным а-интерферо-ном плюс рибавирин. Среди пациентов мужчин было 4, женщин - 6. Возраст больных колебался от 26 до 58 лет (средний возраст -44,6±8,4). Длительность инфицирования колебалась от 6 до <30 лет. Вирусная нагрузка ВГС РНК х106 копий/мл составила -2,1±1,8.
Таблица 1
Основные характеристики больных ХГС
Показатель
4/6
Возраст, лет 44,6±8,4 Длительность инфицирования, годы 14,8+6,8 Вирусная нагрузка ВГСРНКхЮ6
копий/мл) 2,1 + 1,8 Генотип ВГС (количество):
1Ь 3
2 1
За 1
3 а/Ь 4
ЗЬ 1
Гемоглобин, г/л 123,8±12,96
Лейкоциты х 109/л 4,68±0,8
Нейтрофилы х 109 /л 2,65±0,4
Тромбоциты х 109 /л 170,7+13,25
Примечание: Среднее значение ± стандартное отклонение.
График лечения:
Лейкоцитарный альфа интерферон: 3 или 6 млн. ед., 3 раза в неделю плюс рибавирин 15 мг/кг/сут.
Длительность терапии: 24 недели при 2 и
3 генотипе ПСУ, 48 недель при 1Ь генотипе ПСУ При ХВГВ применяли лейкоцитарный альфа интерферон: 3 или 6 млн. ед. 3 раза в неделю в течение 48 недель.
Результаты и их обсуждение
Больные хроническим гепатитом С (п=10).
В процессе лечения альфафероном у больных отмечено уменьшение активности АЛТ (с 77,8±32,8 ед./л до 32,2±22,2 ед./л). У 5 больных с ХГС через 1 мес. (БВО) и у остальных
5 больных через 3 мес. (РВО) ПВТ и непос-
редственно после завершения ПВТ вирусы в
крови не определялись (ПВО). Устойчивый
вирусологический ответ (УВО) выявлен у 7 пациентов. Через 24 недели после завершения лечения в крови у 3-х больных вновь обнару-
жены вирусы. Двое из них были инфицированы вирусом гепатита С генотипа 1Ь, имели дли-
тельную продолжительность болезни, высокую вирусную нагрузку перед лечением, которые оказали дополнительное отрицательное влияние на эффективность ПВТ. У третьего пациента с низкой вероятностью положительного результата, в частности в связи с ожирением, через 6 мес. после завершения ПВТ вновь выявлена виремия.
Ни в одном случае не возникла необходимость в досрочном прекращении лечения или в уменьшении дозы альфаферона у больных гепатитом С.
Больные хроническим гепатитом В (п=4).
У 3-х пациентов с ХГВ вирусная нагрузка снизилась до 30 раз на 6-9-м мес. На 48-й неделе ПВТ вирусы в периферической крови не обнаруживались. Однако через 24 недели после завершения терапии у них отмечались рецидивы заболевания. По мнению авторов [8, 9], добиться полной эрадикации ИВУ невозможно в связи с тем, что вирус переходит в фазу интеграции, при котором 01ЧАНВУ встраивается в геном хозяина и, возможно, продолжение продукции НВ$А§ или же происходит переход гепатита В в вариант оккультного гепатита с присутствием ковалентно замкнутой кольцевидной ДНК (сссОЫА). Один пациент с ХГВ прекратил лечение на 28-й неделе ПВТ из-за усиления постоянных болей в правом подреберье и ухудшения самочувствия.
В ходе ПВТ у наблюдаемых пациентов доминировал стойкий астеновегетативный синдром и отмечены признаки контролируемой депрессии, снижение массы тела от 6 до 12 кг. Не было локальных реакций в месте инъекций препарата.
Результаты исследований свидетельствуют о незначительном влиянии альфаферона на снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитовв периферической крови. Выявленная до лечения лейкопения/нейтропения и тромбопения существенно не изменились в процессе терапии альфафероном (табл. 2).
Как видно, при достижении вирусологического ответа у больных зафиксирован рост числа лейкоцитов/нейтрофилов и тромбоцитов в периферической крови. Для иллюстрации приводим историю болезни.
Больная М., 26 лет, диагноз "вирусный гепатит С, генотип 3 аЬ, вирусная нагрузка -8,9 х 105 копий/мл, хронический рефлюкс-эзо-фагиг, хронический рефлюкс-гастрит, поверх-
Таблица 2
Действие альфаферона на лейкопению/нейтро-пению и тромбоцитопению, имевшие место до лечения
Лейкоциты/нейтрофилы х 106/л
Номер больного изначальный уровень минимальный уровень во время лечения уровень на 24-й или 48-й неделе лечения
1 3,5/1,8 3,2/1,2 4,0/2,1
2 3,6/1,7 2,6/1,1 4,1/2,2
3 3,7/1,5 2,2/1,5 4,5/2,9
4 3,8/1,6 2,9/1,3 3,2/1,3
Тромбоциты х 106/л
1 120 89 96
2 132 112 219
3 154 142 169
4 156 144 151
5 164 139 219
постный бульбит, хронический холецистит, хронический пиелонефрит, диффузный зоб I степени, гипотиреоз, посттравматическая энцефалопатия. F0".
ИФА: anti - НСУ total - 2.53/0.2; core -1.23/0.2; NS3, NS4, NS5 - 1.77/0.2.
До начала ПВТ: жалобы на ощущение горечи во ргу, чувство тяжести в правом подреберье и в эпигастральной области после приёма пищи, вздутие живота, склонность к запору, на чувство давления в области шеи, утомляемость, сонливость днём, сухость кожных покровов, общее недомогание, ноющие боли в суставах. За 1 мес. до лечения (18.07.2012) уровень гиреотропного гормона (111-12,0 mlU/L, норма - 0,4-4,0) превышал верхнюю границу нормы в 3 раза, что явилось показанием для назначения альфаферона. Начало ПВТ: 18.07.2012 г., завершение: 18.01.2013 г.
Как видно из приведенных данных (табл. 3, 4), умеренное снижение уровня гемоглобина отмечено в течение первых 12 недель IIBT, с восстановлением её в последующие сроки наблюдения. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов происходило в течение первых 8 недель ПВТ. Количество тромбоцитов в процессе ПВТ оставалось без изменений. Уровень гормонов щитовидной железы в динамике ПВТ альфафероном не отличался от нормальных показателей. Переносимость препарата была довольно хорошей в течение всего периода лечения. Больная жаловалась на гриппопо-добные симптомы, которые проявлялись в первые 4 недели лечения. У неё достигнут стойкий вирусологический ответ.
Вестник АГИУВ № 1, 2014 А ГНУВ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^
Таблица 3
Динамика лабораторных показателей
Показатель 18.07.12 20.09 18.10 22.11 21.01.13 25.01 21.07
Эритроциты, х1012/л 4,12 4,1 3,8 4,04 4,3 4,67 4,1
Гемоглобин, г/л 123 115 107 118 121 114 117
Тромбоциты, х 109/л 320 323 333 359 345 324 320
Лейкоциты, х 109/л 4.3 2,6 3,2 3,6 4,1 8,7 4,7
Нейтрофилы с/я, % 49 40 48 48 53 65 64
Лимфоциты, % 48 48 38 40 36 26,4 29
ПЦР: HCV RNA, генотип ЗаЬ,
вирусная нагрузка 8,9x105 отр отр Отр отр Отр отр
копий/мл
Таблица 4
Функция щитовидной железы
Гормоны щитовидной железы Единица измерения До лечения Во время лечения Норма
Тиреотропный гормон (ТТГ) u IU/ml 1,0114 1.7 04-4,0
Трийодтиронин (ТЗ) nmol/L - 2,35 1,3-3,1
Тироксин (Т4) nmol/L - 138,5 66-181
Свободный ТЗ pmol/L - Abs 3,1-6,8
Свободный Т4 pmol/L 13,2 Abs 10-23,2
Антитела к тиреопероксидазе IU/ml 2,5 5,0 <36
Антитиреоглобулиновые антитела iU/ml Abs <115
Выводы
1. Несмотря на ограниченность исследований (10 пациентов), лечение альфафероном в комбинации с рибавирином у больных с гепатитом С представляется безопасным терапевтическим методом. Ответ на терапию альфафероном был достигнут у 70 % пациентов гепатитом С.
2. Альфаферон, применяемый пациентами с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и нейгропенией, ие усугублял имеющиеся гематологические нарушения.
3. Альфаферон хорошо переносится больными с аутоиммунным гиреоидитом, не вызывая дисфункцию щитовидной железы, при условии достижения эутиреоза до начала ПВТ.
4. При монотерапии альфафероном гепатита В достигается вирусологическая ремиссия на фоне поддерживающей терапии.
Таким образом, можно считать, что альфаферон является приемлемой альтернативой ре«1КГЧ-а в лечении сложных категорий больных хроническим гепатитом С и В.
ЛИТЕРАТУРА
1 Simon D. M. et al. Treatment of chronic hepatitis С with interferon alfa-3n: a multicenter, randomized, open-label trial /7 Hepatol. - 1997. - V. 25. - P. 445-448.
2 Bnmo R. Brunetti £'., Majfezzini E., Debiaggi M., Sacchi It., Zara F. et al. Daily dose interferon for chronic hepatitis C: a prospective randomized study // ITepatology. - 1998:28; 4(2):572A. abstr,1637
3 Tripi S. et al. Leukocyte interferon-alpha for patients with chronic hepatitis С intolerant to other alpha-interferons // Biodrugs. - 2003. - V.17. - P. 201-205.
4 Nomura Н. et al. Short-term interferon-alpha therapy for acute hepatitis C: a randomized controlled trial // Hepatol. - 2004. - V. 39. - P. 1213-1219.
5 Dibovska D., Halota W. Interferon-alpha in clinical practice // "PrzegladEpidemiologiczy. - 2007; 6: 17-22.
6 Lapinsky Т., Dibovska M., Flysyak R. Human leukocyte interferon-alfa (TNF-a n3) in treatment the patients with chronic IlCV-hepatitis // TwojeZdrowie, 2008.
7 Adinolfi L.E., Durante-Mangoni E., Salzillo M., Marrone A., Tripodi M.-F., Restivo L., Merola A., Zampino R., Ritggiero C. Leukocyte interferon-alpha and ribavirin for treatment of chronic hepatitis С patients intolerant to pegylated-interferon // Intern Emerg Med. - 2009; 4:485-90.
8 Brechot C., Thiers V., Kremsdorf D., Nalpas В.. Pol S., Paterlini-Brechot P. Persistent hepatitis В virus infection in subject without hepatitis В surface antigen: clinically significant or purely "occult"? // Hepatology. - 2001;34:194-203.
9 Raimondo G, Allian JP, Bnmetto MR, Buendia MA, Chen DS, Colombo M. et al. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis В virus infection // J. Hepatol. - 2008; 49:652-657.
ГУЙЩ
TaoHfH лейкоципы альфа-интерферон (альфаферои) созылмалы В жэне С вирусты гепатитен аурытын наукасгарга колдангандагы терапияльщ scepi: авюрлардыи тэж1рибес1.
ТуЙ1нд1 свздер: созылмалы вирусты гепатит, табиги лейкоцитты альфа-интерферон (альфаферои), жагымсыз эсерлерь
SUMMARY
Natural leukocyte interferon alpha (alfaferon) was used for treatment in patients with chronic hepatitis В and C:author's experience.
Key words: Natural leukocyte interferon alpha, chronic virus hepatitis, side effects.
