CC BY
15
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ НЕБИВОЛОЛА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
Евдокимова А. Г., Радзевич А. Э, Терещенко О. И., Коваленко Е. В., Ложкина М. В., Комиссарова Т. А., Евдокимов В. В.
Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра терапии № 1 ФПДО; ГКБ № 52, Москва
В последние годы, благодаря разработке патогенетических подходов к базисной терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН), увеличились продолжительность и качество жизни данной категории больных.
Неблагоприятная экологическая ситуация и рост распространенности табакокурения приводят, с одной стороны, к увеличению количества больных ХОБЛ, а с другой стороны, способствуют прогрессированию эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе формирования ИБС [1]. Таким образом, общность этиологических факторов объясняет частое сочетание у пациентов двух взаимоотягощающих заболеваний, с чем часто приходится сталкиваться в практической работе интерниста. Согласно эпидемиологическим исследованиям сочетание ИБС и ХОБЛ, особенно у курящих, в структуре заболеваемости старших возрастных групп составляет 60 — 65 % и число больных продолжает расти [2, 3, 4]. По результатам многоцентрового исследования S0LVD, а также российского исследования «Эпоха ХСН», ишемическая болезнь сердца является причиной развития ХСН в 60—68 % случаев [3, 5]. Краеугольным камнем современной терапии ИБС и осложнившей ее ХСН является своевременное назначение адекватной терапии БАБ, однако наличие у больного ХОБЛ ограничивает возможности назначения данной группы препаратов, ухудшая прогноз. В связи с этим, появление в клинической практике небиволола — суперселективного БАБ, разрешенного к применению при ХОБЛ — открывает новые перспективы в лечении больных с сочетанной кардио-пульмо-нальной патологией. Препарат представляет собой ра-цематное соединение энантиомеров ё1-небиволола. С энантиомером ё-небиволола связана уникально высокая кардиоселективность (в ^2=293), которая проявляется в отсутствии негативного влияния на показатели бронхиальной проходимости [6]. Этот факт подтвержден рядом клинических исследований, где влияние небиволола было сопоставимо с плацебо, в отличие от атенолола, который ухудшал показатели функции внешнего дыхания (ФВД) [7]. L-небиволол обладает способностью модулировать синтез оксида азота (N0) эндотелием сосудов, нивелирует выраженность эндотелиальной дисфункции, вызывает физиологи-
ческую вазодилатацию [8]. В 2005 году эффективность включения небиволола в состав комплексной терапии ХСН была подтверждена результатами международного исследования SENIORS [9].
Имеющиеся в литературе данные по применению небиволола в комплексной терапии ХСН у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ единичны и ограничены малым количеством наблюдений [10, 11].
Материал и методы
Обследовано 75 больных (64 мужчины и 11 женщин) в возрасте от 50 до 75 лет, средний возраст —
65,1 ±2,7 года. У всех пациентов диагностирована ХОБЛ среднетяжелой и тяжелой стадий, в соответствии с GOLD (2003 г.) и ИБС с ХСН II-III ФК по классификации NYHA. Для наблюдения отбирались больные с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45 % по данным эхокардиог-рафии.
Включение больных в исследование проходило после подписания информированного согласия. На первом этапе, проходившем в условиях стационара, достигалась стабилизация клинического состояния больного. Затем пациенты распределялись в три группы наблюдения. Больные всех групп получали диуретическую терапию и базисную терапию ХОБЛ: ипратропиум бромид, ингаляционные глюкокортикостероиды (по показаниям).
Первую группу составили 32 пациента (28 мужчин и 4 женщины) в возрасте 61,1±4,7 лет, из них 30 (93,75 %) — курящие. Все пациенты получали небиво-лол в средней дозе 4,2±1,1 мг/с в дополнение к комплексной терапии, средняя доза эналаприла составила 6,4±1,3 мг/с. Сердечные гликозиды назначались 11 больным (34,4%) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия II-III ФК была определена у 9 (28,1 %) больных.
Вторая группа состояла из 23 человек (19 мужчин и 4 женщины), средний возраст — 63,3±3,5 года, из них 21 (91,3 %) были курящими. Средняя доза небиволола составила 4,5±1,2 мг/с. Все пациенты получали блока-тор ангиотензиновых рецепторов (БАР) лозартан в средней дозе 39,5±3,1 мг в сутки. Дигоксин назначался 8 больным (34,8 %) с тахисистолической формой
Таблица 1
Клиническая характеристика групп наблюдения (M±m)
Показатель 1 группа 2 группа 3 группа
Количество больных 32 23 20
Мужчины 28 19 17
Женщины 4 4 3
Средний возраст, лет 61,1±4,7 63,3±3,5 61,3±4,1
Длительность ХСН, мес. 28,3±6,8 30,5±5,7 29,1±4,6
Средний ФК ХСН 2,5±0,1 2,4±0,2 2,6±0,1
Средний балл качества жизни 55,6±6,3 57,3±7,0 58,1±5,3
Проба с 6-минутной ходьбой (м) 324±35 347±42 312±57
ФВ ЛЖ,% 37,5±0,7 38,3±0,9 37,8±4,3
ХОБЛ II стадия:
50 %<0ФВ1<80 %, чел. 25 18 16
ХОБЛ III стадия:
30 %<0ФВ1<50 %, чел. 7 5 4
мерцательной аритмии. Стенокардию II-III функционального класса имели 7 (30,4 %) человек.
Больные третьей группы — 20 человек (17 мужчин и 3 женщины), средний возраст — 61,3±4,1 года, из них 19 пациентов (95 %) — курящие, получали стандартную терапию ХСН без добавления небиволола, средняя доза эналаприла составила 7,8±1,1 мг/с. Необходимость в приеме дигоксина была у 7 больных (35 %). Стенокардия II-III ФК определена у 6 пациентов (30 %). Основные клинические характеристики групп наблюдения представлены в табл. 1.
Группы наблюдения исходно не отличались по основным клиническим характеристикам, что позволило нам сравнивать их в дальнейшем.
В нашей работе применялся небиволол (Небилет, фирма «Берлин-Хеми/Группа Менарини», Италия-Германия) в таблетках по 5 мг. Подбор дозы препарата проводился методом титрования. Небиволол назначался в условиях стационара с начальной дозы 2,5 мг, а у 11 больных (из-за склонности к гипотонии) —
с 1,25 мг, под тщательным контролем клинического состояния пациента, показателей ФВД. Целевой была доза 5 мг в сутки. Период наблюдения за больными составлял 6 месяцев.
В качестве интегрального показателя клинической эффективности различных схем терапии рассматривалась динамика функционального класса ХСН (по NYHA). Оценка дискриминации диспноэ производилась с помощью шкалы одышки Medical Research Council (MRC).
Толерантность к физической нагрузке определялась в пробе с 6-минутной ходьбой, перед началом и в конце теста оценивалась одышка по шкале Борга, частота сердечных сокращений и частота дыханий. Качество жизни пациентов анализировалось с помощью опросника Миннесотского Университета (MLHFQ) и опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ) с раздельной оценкой трех разделов: «Симптомы», отражающий симптомы со стороны дыхательной системы, их частоту и тяжесть; «Активность», относящийся к
Таблица 2
Изменение основных показателей клинического состояния больных (M±m)
Показатель 1 группа 2 группа 3 группа
исходно 6 мес. Д% исходно 6 мес. Д% исходно 6 мес. Д%
ФК ХСН (по NYHA) 2,5±0,1 1,8±0,11 -28,0** 2,4±0,2 1,74±0,16 -27,5** 2,6±0,1 2,04±0,12 -21,5*
Средний балл по шкале одышки Medical Research Council (MRC) 2,6±0,6 2,2±1,0 -15,4* 2,5±0,7 2,1±0,8 -16,0* 2,6±0,5 2,3±0,7 -13,0
Средний балл (по MLHFQ) 55,6±6,3 33,4±4,8 -39,9** 56,3±7,0 32,1±6,3 -43,0** 58,1±5,3 40,1±5,9 -30,9*
Средний балл (по SGRQ в %) 69,5±5,9 63,4±8,2 -8,7 70,4±7,1 61,8±8,2 -12,2 71,1±6,2 62,7±4,9 -11,8
«Симптомы» 79,2±4,7 73,7±6,1 -7,3 76,5±6,1 69,5±8,1 -9,2 77,5±7,1 70,1±5,6 -9,5
«Активность» 79,6±7,3 60,3±5,9 -24,2* 80,1±5,8 63,3±5,6 -21,0* 77,1±2,9 59,7±7,3 -22,6*
«Влияние» 60,3±9,2 58,2±7,3 -3,5 62,1±6,2 55,8±4,9 -10,2 64,5±6,7 58,9±5,7 -8,7
Проба с 6-минутной ходьбой (м) 324±35 437±31 34,9** 331±42 445±42 34,4** 320±37 411±29 28,4*
Примечание: *р<0,05; **р<0,01- достоверность изменений относительно исходных, Д% - изменение показателя относительно исходного уровня.
Таблица 3
Изменение показателей гемодинамики и ремоделирования у больных через 6 месяцев лечения (М±m)
Показатель Группа 1 (n=32) Группа 2 (n =23) Группа 3 (n=20)
Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес.
ЛП, мм 4,26±0,17 3,91±0,11 4,23±0,14 3,85±0,10 4,28±0,02 4,0±0,11
КДР, мм 6,6±0,2 5,9±0,1 6,5±0,2 5,9±0,1 6,5±0,1 6,0±0,1
КСР, мм 5,2±0,2 4,6±0,1 5,1±0,2 4,5±0,2 5,2±0,13 4,9±0,2
ИКДО, (мл/м2) 121,5±8,4 101,4±6,7 119,7±7,1 102,1±8,7 120,8±9,6 111,4±10,2
ИКСО, (мл/м2) 83,1±8,5 62,6±5,3* 80,3±7,8 61,6±5,3* 84,4±5,3 73,8±9,1
ФВ,% 37,5±0,7 46,1±1,2** 38,3±0,9 47,4±3,2** 37,8±4,3 42,4±1,7
ПЖ, мм 3,3±0,02 3,0±0,05 3,2±0,04 2,9±0,05 3,2±0,03 3,0±0,02
ИММ, (г/м2) 136,2±8,6 116,9±6,7 132,8±10,6 115,1±8,2 128,9±8,7 117,7±9,4
сДЛА, мм рт.ст. 23,6±0,8 19,3±1,0 22,8±0,8 18,5±1,3 21,0±0,5 19,8±0,7
Примечание: *p<0,05, ** p<0,01 - достоверность изменений относительно исходных значений.
физической активности, которая вызывает одышку или ограничивается таковой; «Влияния», освещающий широкий диапазон вопросов, относящихся к социальным, функциональным и психологическим нарушениям, возникающим из-за заболевания.
Исследование параметров центральной гемодинамики и ремоделирования ЛЖ осуществлялось эхокардиографическим методом на аппарате VOLUSON 730 Expert (General Electric, США), с использованием двухмерной (В-режим), одномерной (М-режим) эхо-кардиографии и допплерографии.
Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) проводилась на спирометре открытого типа Spiro USB, работающего с компьютерной программой Spida 5 по стандартной методике. Бронходилатационный тест считался обратимым при приросте ОФВ1 более 15 % или более 200 мл.
Для оценки эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) проводилось суточное мониториро-вание ЭКГ с использованием портативного регистратора ЭКГ и АД (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов (ББИМ). В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъем сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки J продолжительностью не менее 1 мин.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft, США).
Результаты и обсуждение
Небиволол хорошо переносился всеми больными, не вызывая побочных реакций, отказов от приема препарата за время наблюдения не было.
К концу срока наблюдения положительная динамика показателей ФК ХСН, качества жизни, толерантности к физической нагрузке отмечалась во всех группах наблюдения (табл. 2).
По данным ЭхоКГ у больных ИБС с ХСН II-III
ФК в сочетании с ХОБЛ исходно выявлялись выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, проявления дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков и легочной гипертензии. К концу периода наблюдения во всех группах отмечалось уменьшение размеров левого и правого желудочков, индекса массы миокарда (ИММ), улучшение систолической функции левого желудочка, уменьшение степени легочной гипертензии, динамика положительных сдвигов была более значимой в первых двух группах, т. е. на фоне дополнительного приема небиволола. Так, в 1-й и 2-й группах отмечалось увеличение ФВ ЛЖ относительно исходной на 22,9 % и 23,8 %, соответственно, динамика показателя в 3-й (контрольной) группе составила
12,2 % и, хотя межгрупповые различия не достигли уровня статистической значимости, разница представляется существенной. Уменьшение степени легочной гипертензии в 1-й и 2-й группах составило 18,2 % и 18,9 % соответственно и достоверно отличалось от 5,7 % в группе сравнения. Таким образом, включение небиволола в состав комплексной терапии приводит к существенному уменьшению выраженности систолической дисфункции миокарда ЛЖ и препятствует прогрессированию процессов ремоделирования как левого, так и правого желудочков (табл. 3).
Через 6 месяцев наблюдения число приступов стенокардии и потребность в сублингвальном нитроглицерине в неделю снизилось в 1-й группе на 43 % и 38 %, во 2-й группе — на 44 % и 41 %, в 3-й группе — на 18,6 % и 16,5 % соответственно. Общая длительность эпизодов ББИМ и число эпизодов ББИМ за сутки снизились в 1 группе на 43,4 % и 46,8 %, во 2 группе на 42,6 % и 45,2 %, а в 3 группе на 14,3 % и 13,8 %, соответственно.
Исходно в изучаемых группах больных были резко снижены следующие показатели функции внешнего дыхания: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), индекс Генслера, максимальные объемные скорости выдоха, что свидетельствует об обструкции
Таблица 4
Динамика показателей функции внешнего дыхания на фоне комплексной терапии (М±m)
Показатель Группа 1 (n=32) Группа 2 (n=23) Группа 3 (n=20)
Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес.
ОФВ1 (% от должных величин) 59,4±3,8 62,8±2,0 58,8±1,5 65,3±1,2* 57,8±1,8 61,7±2,8
ОФВ1/ФЖЕЛ (% от должных величин) 62,9±3,4 63,2±3,1 64,7±4,1 69,1±2,5 63,3±3,5 66,8±2,9
ЖЕЛ (% от должных величин) 70,2±4,1 76±3,7 73,7±6,2 80,2±4.3 72,2±5,7 74,6±7,0
Примечание: *p<0,05 - достоверность изменений относительно исходных значений.
как центральных, так и периферических дыхательных путей. Кроме того, отмечалось снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), что, по-видимому, обусловлено рестриктивными изменениями в легких. На этапах титрования небиволола проводилось мониторирова-ние ФВД. Нарастание бронхиальной обструкции не было выявлено ни в одном случае наблюдения.
Через 6 месяцев лечения во всех группах наблюдения отмечалась позитивная тенденция в виде прекращения характерного для больных ХОБЛ прогрессивного ухудшения показателей ФВД. Во второй группе, в отличие от 1-й и 3-й групп, динамика ОФВ1 и ОФВ1 /ФЖЕЛ была более выраженной и составила 11,1 % и 6,8 %, соответственно (табл. 4).
Таким образом, включение небиволола к состав комбинированной терапии больных с сочетанной кар-дио-пульмональной патологией позволяет осуществлять адекватное патогенетическое лечение ХСН без негативного влияния на степень бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ II и III стадий. Подобный эффект небиволола обусловлен высокой кардиоселективностью препарата и его способностью активировать синтез NO, который обладает прямым бронходи-латирующим действием и нейтрализует бронхоконст-рикторное действие ацетилхолина [12].
Литература
1. Chen J. C., Mannino M. D. Wordlwide epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease// Curr. Opition Pulmotary Med. — 1999. - V. 5. - P. 93-99.
2. Ф. Т. Агеев, А. А. Скворцов, В. Ю. Марееви др. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения // Русс. мед. ж. - 2000. - № 15-16. - С.622-626.
3. Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев,и др. Первые результаты национального эпидемиологического исследования - эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) - ЭПОХА-О-ХСН // Сердечная недостаточность. - 2003. - № 3. - С. 116-120.
4. Р. С. Карпов, В. А. Дудко, С. М. Кляшев. Сердце - легкие. -Томск, 2004, 605 с.
5. Bourassa M.G., Gurne O., Bangdiwala S.I. et al. Natural History and patterns of current practice in heart failure. The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators// J. Am. Coll. Cardiol. -1993. - 22 (Suppl A). -P. 14A-19A.
6. 14. Bundkirchen A., Brixius K., Bolck B. et al. P1-adrenoreceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. A comparison of [3H] CGP 12.177 and [125I] iodocyanopindolol binding studies// Eur. J. Pharm. 2003, 460; 19-26.
Выводы
1. Включение небиволола в состав комплексной терапии ХСН на фоне ИБС в сочетании с ХОБЛ повышает эффективность лечения, улучшает клиническое состояние больных, качество жизни, повышая толерантность к физической нагрузке. Прием небиволола снижает количество приступов стенокардии, потребность в применении нитроглицерина, уменьшает количество и продолжительность эпизодов ББИМ.
2. Применение небиволола в составе комплексной терапии больных ХСН на фоне ИБС в сочетании с ХОБЛ способствует улучшению параметров центральной гемодинамики, структурно-функционального состояния сердца, уменьшает проявления легочной гипертензии.
3. Небиволол в составе комплексной терапии ХСН не оказывает негативного влияния на показатели функции внешнего дыхания у больных с ХОБЛ среднетяжелой и тяжелой стадий.
4. При лечении больных ХСН II-III ФК на фоне ИБС в сочетании с ХОБЛ комбинированное применение небиволола с иАПФ — эналаприлом или с БАР — лозартаном оказывало сравнимый терапевтический эффект.
7. Cazzola M, Noschese P, Damato G et al. The pharmocologic treatment of ucomplicated arterial hypertension in petients with airway dysfunction// Chest, 2002; 121:230-241.
8. McLay J.S. et al. Clinical pharmacology of Nebivolol // Drug Invest. - 1991. - Suppl 1. - P.31-32.
9. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al. Randomized trial to determine effect of nebivolol on mоrtality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS)// Eur. Heart J. 2005 Feb 26; 215-225.
10. Симонова Ж. Г., Тарловская Е. И., Тарловский А. К. Оценка безопасности применения кардиоселективного в-адренобло-катора небиволола в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим хроническим об-структивным бронхитом // Бюллетень СО РАМН. 2003. № 3 (109). С. 36-41.
11. Litvinova I., Gavrilov I., Ovcharenko S. et al. Using cardioselective beta-blockers in patients with cardiovascular diseases and COPD// Eur. Respiratory J., 2005 September; vol 26, Suppl 49.
12. А. Г. Чучалин. Хронические обструктивные болезни легких. -М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 1999. - 512 с.
Поступила 9/02-2007
