CC BY
1063опыт применения кломифена цитрата ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ СПЕРМАТОГЕНЕЗА У МУЖЧИН
Р.в. Роживанов, Н.С. Парфенова, Д.Г. Курбатов
ФГУ Эндокринологический Научный Центр (дир. академик РАН и РАМН Дедов И. И.)
По многочисленным данным литературы концентрация сперматозоидов в эякуляте здоровых мужчин, проживающих в технологически развитых странах, в течение последних 50 лет постоянно снижалась. Это привело к тому, что нижняя граница нормы содержания сперматозоидов по рекомендациям вОЗ была уменьшена с 40 до 20 млн/мл [1]. При этом распространённость мужского бесплодия в настоящее время в различных регионах мира прогрессивно увеличивается. в Российской Федерации на долю мужского фактора отводится от 15 до 30% случаев бесплодного брака [2]. При этом в большинстве случаев мужское бесплодие связано со снижением количества и качества сперматозоидов.
в связи с вышесказанным часто возникает вопрос о необходимости применения методов лечения, направленных на увеличение количества сперматозоидов в эякуляте, в том числе и гормональной стимулирующей терапии, в частности антиэстрогенами. Однако, данные об эффективности терапии антиэстрогенами противоречивы [3, 4, 5, 6]. в связи с этим, нами было предпринято исследование, целью которого являлась оценка эффективности применения препарата антиэстрогена - кломифена цитрата у мужчин с олигозооспермией и бесплодием.
Материалы и методы
в проспективное пилотное исследование было включено 12 мужчин с бесплодием и олигозо-оспермией/азооспермией (концентрация сперматозоидов < 20 млн/мл.) в сочетании с нормальными или пониженными уровнями лютеинизирующе-го гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в возрасте 34 [30;39] лет. Критериями исключения пациентов из исследования являлись: сахарный диабет, гипотиреоз, тиреотоксикоз, гиперкортицизм, гиперпролактинемия, опухоли, острые или хронические заболевания печени,
обтурационные формы бесплодия, генетически обусловленное бесплодие, наличие урологических и/ или инфекционно-воспалительных заболеваний в стадии обострения, варикоцеле, прием других гормональных препаратов, заболевания почек с почечной недостаточностью, тромбозы в анамнезе и/ или повышенная свертываемость крови. Пациентам был назначен препарат кломифена цитрата - Кло-стилбегит (Эгис, венгрия) ежедневно перорально в дозе 50 мг на период 3 мес. выбор препарата был обусловлен тем, что он является единственным антиэстрогеном, зарегистрированным фармкомите-том Российской Федерации для лечения бесплодия у мужчин.
в процессе исследования в динамике проводилось определение концентрации ЛГ, ФСГ и общего тестостерона. Уровни ЛГ (норма 2,5-11,0 ЕД/л), ФСГ (норма 1,6-9,7 ЕД/л), и тестостерона (норма 11,0-33,0 нмоль/л) определялись на автоматическом хемилю-минесцентном анализаторе «Vitros ECi» (Johnson and Johnson (великобритания)) методом усиленной хемилюминесценции. Сперматологическая диагностика осуществлялась в соответствии с рекомендациями вОЗ, 2001 г [1]. Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Сравнение зависимых групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием критерия вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
Данные предоставлены в виде медианы и границ интерквартильного отрезка (25% и 75% проценти-ли).
Результаты и обсуждение
У всех пациентов, включенных в исследование,
Таблица 1. Динамика гонадотропинов и общего тестостерона при терапии кломифена цитратом
Показатель До терапии (n=12) На фоне терапии (n=12) p
О. тестостерон, нмоль/л 13,2 [8,8;1 7,8] 22,0 [1 7,4;31,1] 0,004
ЛГ, ЕД/л 2,6 [1,8;3,6] 6,2 [4,0;9,2] 0,002
ФСГ, ЕД/л 3,6 [3,1;5,3] 6,4 [4,7;9,1] 0,003
Оригинальные статьи
Рисунок 1. Количество сперматозоидов в 1 мл эякулята, млн.
Н
Рисунок 2. Количество морфологически нормальных форм, %.
Н
до терапии на фоне терапии
терапия кломифена цитратом привела к статистически значимому увеличению секреции ЛГ, ФСГ и тестостерона, таблица 1.
Следует отметить, что у 5 пациентов до терапии был выявлен гипогонадизм (уровень общего тестостерона менее 11,0 нмоль/л). При этом терапия кломифена цитратом привела к полному устранению гипогонадизма у 4-х из них.
У 10 из 12 пациентов с олигозооспермией отмечалось улучшение основных параметров сперматогенеза. Было выявлено статистически значимое увеличение количества сперматозоидов в 1 мл эякулята от 13,8 [2,7;17,0] до 34,7 [20,0;67,5] млн., р = 0,005 (рисунок 1) и процента их морфологически нормальных форм от 1,5 [0,0;10,0] до 5,2 [3,0;14,0] %, р = 0,012 (рисунок 2). Кроме того, отмечалось увеличение подвижности А+В от 9,5 [2,0;18,4] % до терапии до [7,5;19,0] % на фоне терапии 15,0, однако данное увеличение не было статистически значимым, р = 0,052 (рисунок 3).
У 2-х пациентов с азооспермией, несмотря на улучшение гормонального профиля, сперматозоиды в эякуляте не появились.
У 8 (66,7%) пациентов на фоне терапии олигозо-оспермия была устранена. У партнерш 2 (16,7%) пациентов возникла беременность. в процессе исследования не было отмечено значимых побочных эффектов, никто из пациентов из исследования не выбыл.
На основании данного пилотного исследования мы убедились, что терапия антиэстрогеном кломи-фена цитратом является эффективной в плане уве-
Рисунок 3. Количество подвижных сперматозоидов А + В, %.
Н
личения количества сперматозоидов и их морфологии у пациентов с олигоспермией при нормальной или сниженной продукции ЛГ и ФСГ. Однако, при азооспермии данный вид терапии, по-видимому, неэффективен в связи с исходной выраженностью нарушения сперматогенеза. Умеренно выраженное положительное влияния на подвижность сперматозоидов может объясняться многофакторностью патогенеза астенозооспермии. Кроме того, учитывая небольшой объем выборки, достоверно судить об эффективности терапии в плане увеличения способности к зачатию не представляется возможным и обуславливает необходимость проведения дальнейших исследований. Следует отметить, что нормализация общего тестостерона, ЛГ, ФСГ и устранение гипогонадизма является дополнительным преимуществом данного вида терапии.
Литература
1. Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью. 4- е издание - М., 2001. - 144 с.
2. Тер-Аванесов Г.В. Андрологические аспекты бесплодного брака.// Болезни органов репродуктивной системы. - 2004.-№3 (Web-репринт).
3. Hussein A, Ozgok Y, Ross L, Niederberger C. Clomiphene Administration for Cases of Nonobstructive Azoospermia: A Multicenter Study. // J Androl. - 2005. - Vol.26(6).-P.787-91
4. Matsumiya K., Kitamura M., Kishikawa H., Kondoh N., Fujiwara
Y., Namiki M., Okuyama A. A prospective comparative trial of a gonadotropin-releasing hormone analogue with clomiphene citrate for the treatment of oligoasthenozoospermia. // Int J Urol. -1998.-Vol. 5(4).-P.361-3.
5. Patankar S.S., Kaore S.B., Sawane M.V., Mishra N.V., Deshkar A.M. Effect of clomiphene citrate on sperm density in male partners of infertile couples. // Andrologia. - 2000. - Vol. 32(3).-P.155-61
6. Vandekerckhove P., Lilford R., Vail A., Hughes E. WITHDRAWN: Clomiphene or tamoxifen for idiopathic oligo/asthenospermia // Cochrane Database Syst Rev. - 1996.- Vol.4.- CD000150.
