CC BY
63
УДК 616-006.448-08
И.И. Шпак, О.Е. Очирова, Э.Б. Жалсанова
опыт применения бортезомиба в лечении множественной миЕломы
Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко (Улан-Удэ)
Бортезомибявляется, высокоэффективным, лечебным, препаратом, играющим, важную роль в лечении множественной миеломы.
Ключевые слова: миеломная болезнь, лечение
AppLicATioN oF BoRTEzoMiB iN TREATMENT oF MuLTipLE MYELoMA
I.I. Shpak, O.E. Ochirova, E.B. Zhalsanova
Republican Clinical Hospital named after N.A. Semashko (Ulan-Ude)
Bortezomib is a high-performance medicinal preparation playing an important role in the treatment of multiple myeloma.
Key words: myelomatosis, treatment
Миеломная болезнь (множественная миелома, плазмоклеточная миелома, болезнь Рустицкого — Каллера и др.) представляет собой злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками наличием патологического иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче, а так же поражением костей остеолитического характера.
Множественная миелома — вторая по распространенности гематологическая опухоль, после неходжкинской лимфомы, частота составляет 1 % от всех опухолей и 10 % от гематологических опухолей. Распространенность множественной миеломы составляет 7,5 случаев на 100000 человек. Частота заболевания увеличивается с возрастом, достигая 20 на 100000 человек в год, что связано с
повышением доли пожилого населения за последние несколько десятилетий.
Заболеваемость множественной миеломой в Европейском союзе составляет 5,72 случая на 100000 человек. В России заболеваемость встречается с той же частотой, что и в Европе.
Основные клинические проявления множественной миеломы связаны с прогрессирующим остеолитическим разрушением костей (боль в костях, патологические переломы и гиперкаль-циемия), нарушением нормального гемопоэза вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками (анемия и склонность к инфекциям и кровотечениям), а также с высоким уровнем М-белка в крови, что может сопровождаться повышением вязкости крови и развитием почечной недостаточности.
Таблица 1
Критерии диагностики множественной миеломы
Основные критерии
Плазмоцитома при биопсии тканей
Плазмоцитоз костного мозга >30 %
Избыточное количество М - белка (парапротеина)
- 1д G > 3,5 г\цл.
- 1д А > 2 г\дл.
- легкие цепи (белок Бенс-Джонса) > 1 г\сут._______________________________
Дополнительные критерии
Плазмоцитоз костного мозга 10-29 %
Прапротеин присутствует, но в меньшем количестве, чем для основного критерия
Литические поражения костей
Снижение содержания нормальных иммуноглобулинов в крови
- 1д М < 50 мг\дл.
- 1д А < 100 мг\дл.
- |д G < 600 мг\дл.____________________________________________________________________________
Для установления диагноза множественной миеломы у больного должны быть, по крайней мере: 1 основной критерий + 1 дополнительный критерий.
Или 3 дополнительных критерия__________________________________________________________________
Симптомы множественной миеломы зависят от стадии заболевания, но обычно ранними проявлениями является боль в костях или переломы, слабость или утомляемость, необычная предрасположенность к инфекциям (табл. 1).
Стандартное диагностическое обследование для подтверждения подозреваемой множественной миеломы включает рентгенологическое исследование костей скелета, измерение концентрации М — белка и аспирационную биопсию костного мозга.
При установлении диагноза можно оценить некоторые прогностические факторы , например, уровень Р2-микроглобулина, тип миеломы, физическое состояние, наличие генетических аномалий, в том числе делеции 13 хромосомы.
Лечение больных определяется стадией заболевания и наличием различных прогностических факторов. Стадию множественной миеломы определяют по классификации (Durie B.G.M., Salmon S.E., 1975) (табл. 2).
Современная терапия множественной миело-мы включает цитостатические препараты (химиопрепараты, лучевое лечение), кортикостероидные и анаболические гормоны, ортопедические приемы и хирургические восстановительные операции, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения и проявления вторичного иммунодефицита.
Значительные успехи в лечении множественной миеломы достигнуты благодаря внедрению в клиническую практику препаратов направленного действия. Одним из таких препаратов является бортезомиб (Велкейд компании Янссен-Силаг), который нашел достаточно широкое применение в онкогематологии. Он обратимо подавляет активность химотрипсина 26S протеосомы, снижает активность ядерного фактора — кВ в опухолевой клетке и через экспрессию адгезивных молекул (IL-6), ангиогенез в опухоли, а снижая экспрессию Вс1 — 2, оказывает проапоптическое действие. Проведенные в последующем крупные многоцентровые клинические
исследования фазы II (SUMMIT trial), III (АРЕХ trial) подтвердили высокую эффективность бортезомиба при лечении больных с рефрактерными формами и рецидивом ММ, получавших раннее различные программы химиотерапии. Уже в преклиниче-ских моделях установлено, что велкейд можно комбинировать с другими препаратами, получая при этом синергичный антимиеломный эффект. Переносимость бортезомиба, согласно результатам многочисленных исследований, в целом вполне удовлетворительное, а возникающие побочные явления предсказуемы и устранимы.
Всего на «Д» учете у гематолога состоит 22 больных с множественной миеломой, что составляет 3 % от всех диспансерных больных, возрасте от 44 — 83 лет. Ежегодно выявляется в среднем 7 случаев множественной миеломы, а в 2006 впервые выявленные случаи множественной миеломы составили 10 случаев.
В нашем стационаре внедрение бортезомиба начали в 2006 году. Всего терапию бортезомибом прошли 20 больных с множественной миеломой. Все пациенты прошли предшествующую терапию индукции ремиссии по стандартным схемам, в зависимости от стадии заболевания и критериев риска. Количество предшествующей терапии варьирует от 2—10. Для лечения множественной миеломы использовали бортезомиба как, в монорежиме, так и в комбинации с дексаметазоном. Терапию бор-тезомибом и монорежиме прошли 8 пациентов, в комбинации с дексаметазоном — 6 пациентов.
С 2009 года 7 пациентов начали терапию в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (VMP), курс лечения составляет девять шестинедельных циклов. Пациенты прошли всего от 1 до 3-х циклов, поэтому говорить о результатах терапии бортезомиба по этой схеме рано.
Суммарные показатели ответа на бортезомиб в монорежиме и комбинированную терапию — бортезомиб + дексаметазон показаны на рис. 1.
Как видно из рис. 1, эффективность лечения бортезомибом в целом составила 71,4 %, при этом у
Таблица 2
Стадии множественной миеломы
Стадии Критерии Опухолевая масса (кг/м2)
I Совокупность следующих признаков: Уровень Нв >100 г\п Нормальный уровень Са в сыворотке Отсутствие остеолиза или солитарный костный очаг Низкий уровень М-компонента: - 1д А < 30 г/дл. - 1д G < 50 г/дл. Белок Бене - Джонса < 4 г/сут. До 0,6 (низкая)
II Показатели средние между I и III стадиями 0,6-1,2 (средняя)
III Один или более из следующих признаков: Уровень Нв < 50 г/л Уровень Са сыворотке выше нормы Выраженный остеодеструктивный процесс Высокий уровень М-компонента: - !д А > 70 г/л. - !д G > 50 г/л. Белок BJ в моче > 12/24 часа Более 1,2 (высокая)
%
5О
4О
3О
2О
1О
У
У
У
У
У
А
Полный ответ
Частичный ответ
Нет ответа
О
Рис. 1. Эффективность лечения бортезомибом и бортезомибом + дексаметазон в целом.
%
7°ґ
6Oy
5іУ
4юУ
ъ§У
2§У
У
1O
O
62,5
.25.
16
Полный ответ
Частичный ответ
Нет ответа
Рис. 2. Ответ на бортезомиб в монорежиме.
Рис. 3. Эффективность комбинированной терапии «велкейд + дексаметазон».
50 % удалось получить полную ремиссию, а у 21,4 % частичный ответ.
При анализе эффективности лечения бортезомибом больных с множественной миеломой в монорежиме отмечено, что число циклов терапии до получения положительного ответа колебалось от З до 8 .
Результаты применения велкейда в монорежиме представлены на рис. 2, из которого видно, что общий ответ составил 87,5 %, при этом полная ремиссия достигнута у 62,5 % больных.
У больных получавших комбинированную терапию «велкейд + дексаметазон» число циклов лечения до получения общего ответа колебалось от
З до 8. Из рис. З видно, что положительный ответ при комбинированной терапии «велкейд + декса-метазон» в целом составил 49 %. Полную ремиссию удалось получить у ЗЗ % больных.
Переносимость бортезомиба по нашим данным в целом вполне удовлетворительная. Среди неблагоприятных побочных явлений наблюдались: астения (42 %), желудочно-кишечные явления (в основном тошнота — 25 %), и периферическая нейропатия (65 %). Однако большинство пациентов, несмотря на это, могли продолжить лечение.
заключение
Установлено, что большинство больных с множественной миеломой отвечают на терапию вел-кейдом, улучшается самочувствие, лабораторные показатели, уменьшилась потребность в стационарном лечении. При комбинированной терапии «велкейд + дексаметазон» оказался высокий процент больных не ответивших на терапию — 50 %, что можно объяснить, тем, что некоторые пациенты
начали терапию на III стадии заболевания и имели неблагоприятные прогностические критерии, у 2-х пациентов были проявления ХПН.
Проявления побочных эффектов относительно легко купируются, в целом позволяют пройти полный курс лечения.
Бортезомиб является высокоэффективным лечебным препаратом, играющим важную роль в лечении множественной миеломы. Причем по данным различных исследований наиболее целесообразно применять велкейд в комбинированной терапии.
По результатам исследования VISTA, велкейд в комбинации с мелфаланом м преднизо-лоном (VMP), продемонстрировал значительное преимущество перед стандартной схемой «мел-фалан — преднизолон» и одобрен для терапии пациентов с впервые выявленной множественной миеломой.
Бортезомиб (велкейд) — это один из тех препаратов, благодаря которым появились вполне обоснованные надежды на победу над этим недугом.
сведения об авторах:
Шпак Ирина Иннокентьевна - к.м.н., врач-гематолог РКБ им. Н.А. Семашко, г Улан-Удэ, ул. Павлова, 12. Тел. 8 (3012) 43-71-47
Очирова О.Е. - зав. гематологическим отд. РКБ им. Н.А. Семашко, г Улан-Удэ, ул. Павлова, 12. Тел. 8 (3012) 23-08-16
