CC BY
14
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Синицина И.И., Орлов В.А., Захарова Г.Ю., Гембицкая Т.А.
Российская медицинская академия последипломного образования
Росздрава — кафедра клинической фармакологии и терапии, Москва
Резюме
В работе показана эффективность карведилола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на фоне традиционной терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и сердечными гликозидами. Исследование проводилось в два этапа, в котором принимало участие 22 человека с ХСНШ-!УФК, с ФВ менее 25 %. На первом этапе больные были рандомизированы в группы по 11 человек (плацебо и карведилол). Продолжительность наблюдения составила один год, на втором этапе все больные в течение 6месяцев получали карведилол. Анализировались: летальность, госпитализация по поводу ухудшения ХСН, динамика ФК ХСН, изменения гемодинамики, лабораторные показатели.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, бета-блокаторы III поколения, годичное наблюдение.
Известно, что за последние годы продолжает увеличиваться частота и распространенность ХСН, приводящая к инвалидности и смертности больных. Это объясняет большой интерес исследователей к изучению механизмов развития ХСН и постоянному поиску новых методов борьбы с этим грозным осложнением.
Результаты многих клинических исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы у больных с НК снижают риск смерти, улучшают качество и прогноз жизни. Поэтому перспективным представляется использование бета — адреноблокатора третьего поколения — карведилола, оказывающего сочетанное неселективное бета-1, бета-2 и альфа-1 блокирующее и антиоксидантное действие.
После 20 — летнего периода изучения эффективности и безопасности, в 1999 г. бета-адреноблокаторы (БАБ) были рекомендованы в качестве основных средств лечения ХСН.
Наиболее вескими доказательствами положительного влияния этих препаратов на выживаемость больных с ХСН принято считать данные, полученные в трех многоцентровых рандомизированных исследованиях:
CIBIS II — Бисопролол, MERIT-HF - Метопролол, COPERNICUS - Карведилол, в которых продемонстрирована способность бета-адреноблокаторов снижать общую смертность на 34 — 35%. Вместе с тем, на практике, как показало исследование IMPROVEMENT HF, частота назначения врачами препаратов этого класса больным с ХСН не превышала 16—18 %. На наш взгляд, это обусловлено тремя причинами:
♦традиционно сложившимся мнением об опасности применения БАБ при ХСН;
♦ возможностью усиления симптомов ХСН в начале лечения;
♦ особыми подходами к титрованию доз, от выполнения которых во многом зависит успех терапии.
С учетом сказанного хотелось бы поделиться небольшим опытом применения карведилола у больных с III — IV ФК ХСН в нашей практике.
Целью работы было изучение эффективности и целесообразности применения карведилола у больных с Ш-^ ФК ХСН на фоне традиционной терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и сердечными гликозидами.
Материал и методы
В исследование было включено 22 больных с тяжелой ХСН, с систолической дисфункцией левого желудочка и ФВ менее 25%, с исходной ЧСС не менее 68 уд. в мин, САД не менее 85 мм рт.ст. и отсутствием общепринятых противопоказаний к применению БАБ. Причиной сердечной недостаточности у 17 больных был постинфарктный кардиосклероз, у 2 — дилатационная кардиомиопатия и у 3 — корригированные пороки сердечных клапанов. Средний возраст больных составил 62,0± 1,5 года. Давность тяжелой ХСН - 2,2 ± 0,4 года.
Исследование проводилось в два этапа.
На первом этапе больные были рандомизированы в 2 группы по 11 человек: группа плацебо и группа карведилола в рамках двойного слепого плацебо -контролируемого исследования. Продолжительность наблюдения в среднем составила 1 год. На втором этапе все больные в течение 6 месяцев после повторной титрации получали карведилол. Подобный протокол исследования позволял произвести сопоставление эффективности в группе плацебо и группе приема карведилола, а также проанализировать динами-
Синицина И.И. — Опыт применения бета-адреноблокатора у больных с тяжелой
ку функционального состояния больных в период приема плацебо и в период приема карведилола.
Анализировались следующие параметры:
♦ летальность
♦ госпитализация по поводу ухудшения ХСН
♦ динамика ФК ХСН
♦ изменения кардиогемодинамики — КСО, КДО, ФВ •ЧСС
•АД
♦ лабораторные показатели.
Госпитализацией по поводу ХСН считалось ухудшение состояния, требующее парентерального применения диуретиков, вазодилататоров и инотропных средств.
Результаты и обсуждение
Особый интерес в плане практического применения карведилола представлял вопрос о возможности достижения целевой дозы, равной 50 мг в сутки, подобранной медленной титрацией.
Начальная доза карведилола составила 6,25 мг в сутки (1/8 от целевой дозы) и увеличивалась при стабильном состоянии больного через каждые 2 недели на 50%. Оценка безопасности препарата проводилась в течение 2 часов после приема разовой дозы и далее на протяжении всего периода титрации. Титрацию прошли 20 человек: 11 на первом этапе и 9 — на втором. Двое больных умерли в период приема плацебо. Нежелательные эффекты в период титрации проявлялись в виде гипотонии, брадикардии и задержки жидкости.
Гипотония отмечалась у 4 больных, чаще — в первые 3-5 дней при дозах 6,25 мг и 12,5 мг в сут. Под гипотонией понималось снижение АД ниже 85/50 мм рт. ст. независимо от наличия или отсутствия симптомов или при снижении АД до 90/60 мм рт. ст, но при наличии головокружения.
У 3 больных в результате коррекции сопутствующей терапии (снижение доз диуретиков, ингибиторов АПФ и отмены нитратов) при замедлении темпа тит-рации на 1-2 недели удалось достичь целевой дозы без нарастания признаков НК. У 1 больного, несмотря на снижение доз ингибиторов АПФ, увеличить дозу карведилола выше 6,25 мг/ сут не удалось даже при трех попытках. Следует отметить, что такая же реакция отмечалась у этого больного и при приеме плацебо и имела, по-видимому, иные причины (имеются в виду индивидуальные особенности, кардиостимуляция, лучевая терапия по поводу аденомы гипофиза в анамнезе с возможным вторичным гипокортицизмом).
Брадикардия наблюдалась у 3 больных при дозе 50 мг в сутки на 5 — 12 день. В двух случаях потребовалось снижение разовой дозы до 25 мг в сутки, что составило половину целевой дозы. Одному больному была уменьшена доза дигоксина, что дало возмож-
ность достичь целевой дозы карведилола без ухудшения сердечной недостаточности. У 1 больного замедление ЧСС до 50 уд в мин. произошло при приеме карведилола 12,5 мг с развитием мерцательной аритмии, что было связано с возможной дисфункцией синусового узла.
Ухудшение сердечной недостаточности в виде увеличения веса на 1,7 кг без усиления одышки отмечалось у одного больного (4,5%) при приеме карведилола в дозе 6,25 мг/сут. В этом случае была увеличена доза диуретиков и ингибиторов АПФ, отмечена нормализация веса. В дальнейшем была достигнута целевая доза препарата.
Таким образом, целевая доза препарата (50 мг в сутки) была достигнута у 16 больных (80%). У 2-х больных из-за развившейся брадикардии поддерживающая доза составила 25 мг в сутки и у одного больного из-за гипотонии — 6,25 мг в сутки. Применение неотложных мероприятий для купирования гипотонии, брадикардии и ухудшения сердечной недостаточности, а также временного и постоянного прекращения приема карведилола не потребовалось ни в одном случае. В период поддерживающей терапии эпизодов гипотонии и брадикардии не отмечалось.
САД в среднем по группе снижалось на 9,18 мм рт. ст., ДАД — на 7,7 мм рт. ст. и ЧСС — на 12,3 уд в мин. На первом этапе исследования в группе больных, получавших препарат, в отличие от группы плацебо, отмечалось достоверное уменьшение ФК ХСН на 0,6 ± 0,2 и увеличение ФВ ЛЖ на 11,4% ± 2,5.
Та же динамика сохранялась и на 2 этапе исследования, когда все больные получали карведилол. ФК ХСН уменьшился на 0,5 ± 0,1, ФВ ЛЖ - на 8,9% ± 1,7.
За время наблюдения умерло 3 человека от острой коронарной недостаточности: два из них в период приема плацебо и один человек — в период поддерживающей терапии карведилолом в дозе 12,5 мг в сутки.
Далее представлены данные о количестве случаев госпитализации и летальности в группе плацебо — контроля и на фоне приема препарата.
При приеме плацебо наблюдалось 6 госпитализаций и 2 летальных случая. В группе приема карведи-лола — 2 госпитализации и 1 летальный случай.
Возможность предотвращения госпитализаций в связи с ухудшением сердечной недостаточности выявлена и при анализе уменьшения числа госпитализаций, по сравнению с аналогичным по продолжительности периодом до назначения препарата. В целом по группе удалось предотвратить 15 госпитализаций, что свидетельствует не только о терапевтической эффективности, но и экономической выгоде, так как затраты на стационарное лечение занимают ведущее место в структуре расходов на лечение ХСН.
По литературным данным известно, что в насто-
ящее время завершено более 30 плацебо — контролируемых исследований, включавших более 20 000 больных ХСН, которые показали способность бета — адреноблокаторов снижать смертность больных с декомпенсацией на 29 %. Результаты основополагающих исследований позволили сформировать концепцию использования этой группы препаратов для лечения ХСН. В ряде исследований по применению карведилола у больных с ХСН было отмечено снижение риска смертности на 35 % (исследование COPERNICUS), по данным Австралийско-Новозеландского исследования это снижение составило 28 %, а исследование СОМЕТ показало преимущество карведилола по снижению риска смерти на 17 % в сравнении с метопрололом тартратом [3,4].
Лабораторные показатели (креатинин, билирубин, трансаминазы, калий, гемоглобин, тромбоциты) в среднем по группе практически не изменялись.
Уровень сахара крови натощак, измеряемый до лечения, у 4-х больных с сахарным диабетом и нарушенной толерантностью к углеводам превышал 7 ммоль/л. После лечения у 2-х из них сахар крови нормализовался - наблюдалось снижение показателей на 1,26 и 2,88 ммоль/л. У двух других больных отмечалось увеличение сахара крови на 1,89 и 0,91 ммоль/л. Также у двух больных с исходно нормальными пока-
Литература
1. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН)// Сердечная недостаточность. 2004,5 (1): 4-7
зателями после лечения наблюдался подъем сахара свыше 7 ммоль/л.
Оценить роль бета-блокаторов и тиазидных диуретиков в этих случаях не представляется возможным. Но, по литературным данным [2,4], при сочетании ХСН и сахарного диабета 2 типа показано назначение бета - адреноблокаторов. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются, и препаратом выбора в таких ситуациях является карведилол, который еще и улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину.
Выводы
Представленные данные свидетельствуют о безопасности применения карведилола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью на фоне приема ингибиторов АПФ, диуретиков и при необходимости - сердечных гликозидов. Но ограничивающим моментом при назначении карведилола является брадикардия. Таким образом, при медленной титрации у большинства больных III-IV ФК ХСН удается достичь целевой дозы карведилола 50 мг в сутки без серьезных побочных действий. Применение карведилола приводит к улучшению функционального состояния больных и уменьшению числа госпитализаций, что имеет важное медико-социальное значение.
IMPROVEMENT HF// Consilium Medicum. 2001;3 (2):65-72
3. Даниелян М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-летнего наблюдения). Авто-реф. канд. мед. наук. Москва, 2001.
4. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагнос-
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы диагностируем и ле- тике и лечению ХСН (второй пересмотр)// Сердечная не-
чим сердечную недостаточность в реальной клинической достаточность, Том 7, №2(36), 2005
практике в начале ХХ1 века? Результаты исследования
Abstract
The authors demonstrate carvedilol effectiveness in patients with severe chronic heart failure (CHF) receiving standard therapy (ACE inhibitors, diuretics, glycosides). This two-phase study included 22 individuals with Functional Class (FC) III-IV CHF, and ejection fraction <25%. During the first phase, all patients were randomized into two groups (n=11 in each), receiving placebo or carvedilol. Follow-up period lasted for one year. During the second phase, all participants were administered carvedilol for 6 months. Lethality, CHF-linked hospitalization, CHF FC dynamics, hemodynamic and laboratory parameters were analyzed.
Keywords: Chronic heart failure, III generation beta-blockers, one-year follow-up.
Поступила 17/12-2006
