CC BY
45
ОРЕНБУРГСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК, ТОМ I, № 2
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.72-002.772-08:615.275.3. Г. Г. БАГИРОВА, Э. Р. САГИТОВА
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ АРТРОФООНА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия», г. Оренбург G. G. BAGIROVA, E. R. SAGITOVA
EXPERIENCE WITH APPLICATION OF ARTHROFOON AT RHEUMATOID ARTHRITIS
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ А, ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ.
РЕЗЮМЕ
В обзоре литературы приведены современные данные о применении препарата артрофоон при заболеваниях суставов (остеоартроз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, урогенный артрит, периартрит плечевого сустава). Кроме того, представлены результаты исследований эффективности артрофоона в комбинации с метотрексатом и нестероидными противовоспалительными препаратами у больных ранним ревматоидным артритом и с длительным ревматоидным артритом, проведенных на кафедре поликлинической терапии Оренбургской государственной медицинской академии.
KEY WORDS: TUMOR NECROSIS FACTOR-A (TNF-A) INHIBITORS, INFLAMMATORY CHANGES.
SUMMARY
In the review of literature resulted modern information about application of preparation artrofoon at joints diseases (osteoarthrosis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylarthritis, urogenic arthritis, periartrit of humeral joint). In addition, the article presents the results of researches of efficiency of artrofoon in combination with methotrexatum and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with early rheumatoid arthritis and with protractedly current rheumatoid arthritis, conducted on the chair of polyclinic therapy of Orenburg State Medical Academy.
Лечение заболеваний суставов представляет собой довольно сложную задачу. Несмотря на достаточно большой арсенал препаратов, используемых в ревматологии, не всегда удаётся добиться желаемого эффекта.
Багирова Генриетта Георгиевна - д. м. н., проф., зав. кафедрой поликлинической терапии ([email protected]), тел. (3532) 63-69-80.
Сагитова Эльвира Рафкатовна - к. м. н., ассистент кафедры поликлинической терапии ([email protected]).
Развитие фармакологии в течение последних десятилетий показало, что для создания эффективных и безопасных лекарственных средств, наряду с использованием высоких технологий, необходим поиск принципиально новых, оригинальных подходов.
Одним из новых подходов в лечении воспалительных заболеваний суставов, активно изучаемых в последние годы, является использование препаратов малых и сверхмалых доз (СМД) антител к эндогенным регуляторам [19]. Проведенные экспериментальные исследования выявили наличие у них биологической активности. Основные преимущества препаратов, созданных на основе сверхмалых доз антител, - благоприятное сочетание эффективности и безопасности, щадящий характер действия, кумуляция эффекта при длительной терапии, отсутствие выраженной толерантности к применяемым средствам.
Принципиально важно, что препараты, содержащие СМД антител, создаются на общих для современной фармакологии принципах - с экспериментальным изучением специфической фармакологической активности, проведением всех необходимых токсикологических испытаний, применением двойного слепого плацебоконтролируемого метода в клинических испытаниях, сравнением разрабатываемых препаратов с эталонными современными фармакологическими средствами [17, 5].
При терапии СМД антител хронических заболеваний отмечена общая закономерность: заметное улучшение состояния достоверно проявляется в конце 1-го месяца приёма препаратов и, медленно нарастая, достигает максимума выраженности через 3 месяца, а иногда и через 6 месяцев терапии, у «аллопатических» препаратов сравнения первичный эффект проявлялся обычно ко 2-й неделе терапии, достигая максимума к 4-й неделе.
В одних случаях СМД антител непосредственно вызывают положительную динамику патологического процесса (вплоть до выздоровления или формирования ремиссии), в других - повышают чувствительность к ранее проводимому лечению, что позволяет значимо сократить дозу применяемых традиционных фармакологических препара-
тов. Одним из таких препаратов является артрофо-он. Он содержит антитела к фактору некроза опухоли альфа (ФНО-а) в СМД.
В настоящее время накоплено значительное количество данных о патогенезе воспаления. Сложность и многоступенчатость воспалительного процесса определяет необходимость появления большого числа лекарственных средств. Одним из центральных медиаторов широкого спектра действия, посредством которого осуществляется регуляция функциональной активности клеток иммунной системы и воспалительного ответа организма, является ФНО-а. Он может как непосредственно способствовать воспалению, так и индуцировать (регулировать) экспрессию других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. Действующим веществом препарата «Артрофоон» являются СМД антител к ФНО-а человека. Мишенью действия СМД антител к ФНО-а являются иммунокомпетентные клетки, участвующие в воспалительной реакции [5].
Наиболее веские доказательства патогенетического значения ФНО-а получены при ревматоидном артрите (РА). Неконтролируемая гиперпродукция этого цитокина лежит в основе перехода иммунопатологического процесса и костной деструкции в хроническую форму.
Появившийся на фармацевтическом рынке России препарат «артрофоон» позиционирован как противовоспалительное и иммуномодулирующее средство для лечения заболеваний суставов.
Клиническую эффективность артрофоона при лечении РА оценивали в ряде исследований [8, 12, 9, 3]. Было показано, что добавление артрофоона к стандартной терапии ревматоидного артрита ускоряет и активирует снижение активности иммуново-спалительного процесса, что сопровождается уменьшением болевого синдрома, длительности утренней скованности, суставного счёта, суставного индекса Ричи. Снижение активности воспалительного процесса начиналось с 1-го месяца лечения, что подтверждалось уменьшением показателей СРБ и СОЭ.
Максимальный эффект в лечении РА достигался при непрерывном и длительном приёме его не менее 6 месяцев. Препарат хорошо переносился и оказался безопасным при 12-месячном курсовом применении. Было отмечено, что артрофоон может применяться совместно с другими средствами лечения РА, что позволяет сократить потребность в применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на 50% и более. В ряде случаев, при наличии противопоказаний, к применению НПВП или их непереносимости при РА они могут быть заменены препаратом артрофоон.
При непереносимости или неэффективности НПВП и глюкокортикостероидов (ГК) у больных РА артрофоон может быть препаратом выбора.
Оценивая клиническую эффективность артро-фоона при лечении больных остеоартрозом (ОА), исследователи [9, 3, 6, 1, 7, 13, 2, 11] пришли к выводу, что курсовое назначение артрофоона позволяет уменьшить болевой синдром, предупредить обострение, снизить дозу НПВП.
Проведено исследование эффективности артрофоона при урогенных артритах [5]. Предварительные данные свидетельствуют об эффективности препарата, однако есть необходимость в более развёрнутых исследованиях.
Изучалась терапевтическая активность и безопасность артрофоона при псориатическом артрите [4]. Автор указывает, что тяжёлое течение анкило-зирующего спондилоартрита, болезни Крона и псо-риатического артрита является прямым показанием для назначения ингибиторов ФНО-а, при этом их лечебный эффект существенно выше, чем при РА.
При анкилозирующем спондилоартрите [10] артрофоон достоверно влиял на уровень боли в позвоночнике, величину утренней скованности, превышающее действие НПВП при хорошей переносимости.
Проведено исследование эффективности лечения периартрита плечевого сустава артрофооном [18]. Боль в плечевом суставе по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) уменьшалась при движении и в покое по мере увеличения длительности лечения, увеличивался угол подъёма руки.
Основываясь на имеющихся литературных данных, на кафедре поликлинической терапии Оренбургской государственной медицинской академии было прведено исследование эффективности артрофоона в комбинации со стандартными препаратами лечения РА - метотрексатом и НПВП у больных ранним ревматоидным артритом [16]. В исследовании принимал участие 101 больной РА с длительностью заболевания менее одного года (от 2-х до 7,5 месяца). Всем больным были проведены общепринятые в ревматологии клиническое, лабораторное, рентгенологическое обследования. Все пациенты в течение первого месяца получали только НПВП (диклофенак по 100 мг в сутки или найз по 200 мг в сутки, в дальнейшем - по показаниям). Через 2-4 недели от начала наблюдения в амбулаторных условиях в зависимости от получаемой терапии больные были распределены в одну из трёх групп.
Больные 1-й группы (п=32) получали метотрек-сат (МТ) внутрь в дозе 7,5 - 15 мг в неделю в течение двух лет наблюдения.
таблица 2
Динамика основных показателей у больных 1-й группы через год от начала лечения
таблица 1
Сравнение основных исходных показателей у больных РА до начала разных методов лечения
(количество больных)
Показатели 1-я группа больных РА МТ+НПВП (n=19) 2-я группа больных РА МТ+НПВП+Артрофоон (n=17) р
Абс. % Абс. %
РФ:
- серопозитивный - серонегативный 6 13 31,5 68,4 8 9 47,1 52,9 0,3 0,3
Активность по DAS 28:
- низкая - - - - -
- умеренная - высокая 6 13 31,5 68,4 5 12 29.4 70.5 0,9 0,9
Индекс тяжести:
- легкий - - - - -
- средней тяжести - тяжелый 13 6 68.4 31.5 14 3 82,3 17,6 0,3 0,3
Показатели До лечения (n=19) После лечения (n=19) р
Абс. % Абс. %
РФ: - серопозитивный - серонегативный 6 13 31,5 68,4 7 12 36,8 63,2 0,7
Активность по DAS 28: - низкая - умеренная - высокая 6 13 31,5 68,4 4 5 10 21,1 26,3 52,6 0,7 0,3
Индекс тяжести: - легкий - средней тяжести - тяжелый 13 6 68.4 31.5 1 13 5 5,2 68,4 26,3 1,0 0,7
Пациенты 2-й группы (п=36) получали артро-фоон (АФ) сублингвально в начальной дозе 8 таблеток в сутки в 4 приёма, а при улучшении состояния переходили постепенно на поддерживающую дозу (4 таблетки в сутки). Больные принимали препарат почти постоянно или с небольшими перерывами также в течение 2 лет.
В 3-й группе (п=33) назначалась комбинированная терапия (МТ+АФ) в вышеуказанных дозах. В дни, свободные от приёма МТ, больные 1 и 3-й группы принимали фолиевую кислоту по 1 мг в сутки внутрь.
Исходно, по большинству параметров, больные всех трёх групп были сопоставимы по основным параметрам РА. Только во 2-й группе имелась меньшая длительность артрита, реже выявлялся ревматоидный фактор. Эти различия связаны с тем, что АФ назначали пациентам преимуществен-
но с «неуточнённым артритом» в начале исследования либо при наличии противопоказаний для назначения МТ.
Особенностью 3-й группы было то, что по числу болезненных и припухших суставов она статистически значимо превосходила две другие группы, чем и определялся выбор комбинации двух препаратов (МТ и АФ).
Оценку эффективности терапии проводили через 6, 12 и 24 месяца от начала лечения по критериям БиЪАВ. на основании динамики активности заболевания по индексу БА828 и по критериям АСЕ. 20/АСЕ.50/АСЕ.70//.
Полученные результаты показали, что монотерапия МТ и АФ оказывает сопоставимый эффект у больных ранним РА в течение первых 6 месяцев лечения. В дальнейшем эффект АФ уступает МТ, но тем не менее приём препарата замедляет
ОРЕНБУРГСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК, ТОМ I, № 2
Таблица 3.
Динамика основных показателей у больных 2 группы через год от начала лечения
Показатели До лечения (n=17) После лечения (n=17) р
Абс. % Абс. %
РФ: - серопозитивный - серонегативный 8 9 47,1 52,9 8 9 47,1 52,9 1,0 1,0
Активность по DAS 28: - низкая - умеренная - высокая 5 12 29.4 70.5 1 10 6 5,8 58,8 35,3 0,09 0,04
Индекс тяжести: - легкий - средней тяжести - тяжелый 14 3 82,3 17,6 16 1 94,1 5,8 0,3 0,3
Примечание: *- статистическая значимость различий.
Таблица 4.
Сравнение основных показателей у больных РА через год от начала разных методов лечения
Показатели 1 группа больных (n=19) 2 группа больных (n=17) р
Абс. % Абс. %
РФ: - серопозитивный - серонегативный 7 12 36,8 63,2 8 9 47,1 52,9 0,5 0,5
Активность по DAS 28: - низкая - умеренная - высокая 4 5 10 21,1 26,3 52,6 1 10 6 5,8 58,8 35,3 0,2 0,05 0,3
Индекс тяжести: - легкий - средней тяжести - тяжелый 1 13 5 5,2 68,4 26,3 16 1 94,1 5,8 0,06 0,06
рентгенологическое прогрессирование процесса в суставах, снижает потребность в приёме НПВП вплоть до полной отмены почти у половины пациентов, в основном у больных с низкой и умеренной степенью активности болезни. При низком эффекте, с увеличением продолжительности болезни, высокой активности процесса необходима комбинация АФ с МТ. Комбинированное назначение МТ и АФ у больных с большим числом воспалённых суставов приводит к постепенному нарастанию эффекта, который увеличивается к концу второго года терапии.
Среди 70 больных, получавших АФ, побочные эффекты были зарегистрированы только у 2 пациенток, что свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности данного препарата и даёт основание рекомендовать его к длительному применению. В 1 случае больная отказалась от приёма препарата из-за усиления болей в суставах на вторые сутки. В другом случае через 2 недели появились боли в правом подреберье, купировавшиеся самостоятельно и не потребовавшие отмены препарата.
В этих же группах больных была изучена динамика качества жизни по данным опросника QOL-
RA SCALE [15]. При этом было выявлено, что длительная терапия раннего РА улучшает качество жизни больных. Через 12 месяцев монотерапия МТ, монотерапия АФ и комбинация МТ+АФ оказывают сопоставимый эффект на качество жизни. Через 24 месяца преимущества имеет комбинированная терапия.
Л. В. Сизовой [20] наблюдалась 28-летняя женщина, направленная на консультацию на кафедру поликлинической терапии с диагнозом реактивного артрита, через 2 недели после появления первых симптомов. Взята в исследование с диагнозом «недифференцированный артрит». Принимала ранее ази-тромицин без эффекта. Для уменьшения воспаления был назначен найз по 100 мг 2 раза в день. После дополнительного обследования ей был выставлен диагноз: вероятный РА, серонегативный, очень ранняя стадия, активность II ст., эрозивный (по данным УЗИ суставов), ФК I ст. Было назначено лечение ар-трофооном с 8 таблеток в сутки с постепенным снижением до 3 таблеток при положительной клинической динамике. Через 2 года наблюдения DAS28 с 4,97 снизился до 2,34, что свидетельствовало о достижении ремиссии по критериям EULAR. По критериям ACR имелось 50% улучшение состояния. Раннее назначение сверхмалых доз антител к ФНО-а через 2 года привело к улучшению клинических проявлений, отсутствию рентгенологического прогрессиро-вания, исчезновению признаков синовита и теноси-новита по данным УЗИ, и уменьшению потребности в НПВП у пациентки с вероятным РА, протекающим в начале болезни с умеренной степенью активности.
Лечение АФ проводили и у больных с длительным анамнезом РА [14].
Основное место в медикаментозной терапии РА занимают противовоспалительные средства: базисные противовоспалительные препараты (БПВП), «золотым стандартом» которых в настоящее время являются МТ, НПВП и ГК, длительное применение которых приводит к целому ряду побочных эффектов.
В исследовании для уточнения эффективности комплексной противовоспалительной терапии больных РА были выделены 2 группы для динамического наблюдения в течение года. Первая группа, состоящая из 19 человек, получала МТ в дозе 7,5 - 15 мг в неделю и НПВП (мовалис 7,5 - 15 мг в сутки); вторая группа (17 человек) получала те же препараты + ар-трофоон в дозе 6-8 таблеток в сутки в течение года.
Больные 1 и 2-й группы были сопоставимы по возрасту (54 (50; 56) и 55 (51; 61) лет соответственно, р=0,5), полу (р=0,4), длительности РА (7,5±6,9 и 5,6±8,6 года соответственно, р=0,1) и другим параметрам (табл. 1). У больных обеих групп не было
достоверных различий по частоте серопозитивно-сти, степени активности, тяжести процесса (р>0,05).
В течение года постоянного лечения только у единичных больных тяжелые проявления артрита несколько уменьшились.
У больных 1-й группы показатели после лечения достоверно не отличались от исходных (табл. 2). У некоторых больных имелась тенденция к положительной динамике. Так, низкой активности процесса исходно не было выявлено ни у одного больного, а через год она отмечена у 4 пациентов, у 3 из которых ранее была высокая активность, а у 1 - умеренная. Исходно легкого артрита выявлено не было, а через год он отмечался у 1 больного, а пациентов с тяжелым артритом стало меньше на 1 человека.
У больных 2-й группы все показатели, кроме одного, достоверно также не отличались от исходных (табл. 3).
Как видно из таблицы 3, достоверно уменьшилось число больных РА с высокой активностью (р=0,04), а у 2 больных тяжелый артрит перешел в артрит средней тяжести (р=0,3).
При сравнении основных показателей у больных 1 и 2-й группы после лечения достоверных различий выявлено не было (табл. 4).
Однако включение артрофоона в комплексное лечение позволило более эффективно влиять на интенсивность воспалительного процесса в суставах у больных РА. Так, отмечается достоверное снижение активности процесса. Различия между группами приближаются к достоверным по большему количеству больных с умеренной активностью во 2-й группе (р=0,05). Количество больных с высокой активностью в этой группе стало меньше, чем в 1-й группе (35,3% и 52,6% соответственно), а больных с тяжелым артритом во 2-й группе -меньше (5,8%), чем в 1-й (26,3%), (р=0,3 и р=0,06 соответственно).
Таким образом, на фоне лечения, применяемого ранее в течение нескольких лет (МТ+НПВП) существенных изменений изучаемых показателей не произошло. При дополнительном же назначении артрофоона через год выявлено достоверное снижение активности воспалительного процесса и тенденция к снижению индекса тяжести.
Артрофоон хорошо переносился и был безопасен при 12-месячном курсовом применении.
ЛИТЕРАГУРА
1. Алиханов, Б. А. Артрофоон в лечении осте-оартроза / Б. А. Алиханов // Клин. геронтология. -2006. - Т. 12. - № 2. - С. 51-54.
2. Алиханов, Б. А. Опыт длительного применения сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли -а при остеоартрозе: эффективность и переносимость / Б. А. Алиханов // Клиницист. - 2007. -№ 4. - С. 62-67.
3. Мазуров, В. И. Артрофоон в лечении ревматоидного артрита и остеоартроза: методические рекомендации (издание второе) / В. И. Мазуров, В. В. Рассохин [и др.]. - СПб., 2007. - 36 с.
4. Бадокин, В. В. Терапевтическая активность и безопасность артрофоона при псориатическом артрите / В. В. Бадокин, Ю. Л. Корсакова // Consilium medicum. - Т. 8. - № 8. - С. 126-130.
5. Петров, В. И. Биологические агенты в фармакотерапии болезней суставов / В. И. Петров,
A. Р. Бабаева, С. А. Сергеева, О. И. Эпштейн. -Волгоград, 2009. -176 с.
6. Шостак, Н. А. Исследование эффективности и безопасности препарата Артрофоон для лечения болевого синдрома у больных остеоартрозом коленного сустава / Н. А. Шостак, А. Ю. Павленко, В.
B. Хоменко, А. А. Клименко [и др.] // Вестник российского госуд. мед. университета. - 2005. - № 8(47). - С. 45-48.
7. Кашкина, Л. Н. Эффективность лечения препаратом артрофоон больных остеоартрозом / Л. Н. Кашкина, Л. А. Соколова // УРМЖ. - 2006. - № 1. - С. 24-28.
8. Бабаева, А. Р. Новые возможности долгосрочной терапии воспалительных заболеваний суставов / А. Р. Бабаева, С. А. Сергеева, Е. В. Черевкова [и др.] // Вестник ВолГМУ. - 2005. - № 4. - С. 52-55.
9. Фадиенко, Г. Р. Опыт применения артрофо-она в лечении больных ревматоидным артритом и остеоартрозом / Г. Р. Фадиенко, С. Ю. Романова, Л. Ш. Муртазина, Ю. В. Пахтусова [и др.] // Тюменский мед. журнал. - 2006. - № 2. - С. 34-37.
10. Кудрявцева, И. В. Опыт применения потенцированных антител к фактору некроза опухоли-а (препарат «Артрофоон») в лечении анкилозирующе-го спондилоартрита / И. В. Кудрявцева, Л. А. Уколова, Н. Н. Чижов, Н. М. Брагинская // Поликлиника. - 2005. -№ 2. - С. 20-25.
11. Шостак, Н. А. Остеоартроз (остеоар-трит): новые технологии лечения / Н. А. Шостак, А. А. Клименко, Н. М. Бабадаева [и др.] // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9. - № 2. - С. 24-27.
12. Пешехонова, Л. К. Эффективность использования препарата артрофоон в программах медицинской реабилитации больных ревматоидным артритом. Современный взгляд на проблемы восстановительного лечения I Л. К. Пешехонова, H. А. Барсукова, Г. H. Скороходова II Юбилейный сб. науч. трудов, посвящённый 30-летию клинического санатория им. Горького. - Воронеж, 2006. - С. 92-93.
13. Проценко, Г. А. Применение препарата артрофоон в лечении остеоартроза коленных суставов I Г. А. Проценко, Т. И. Гавриленко, О. П. Борткевич [и др.] II Украинский ревматолог. журнал. - 2006. -m 3 (2S). - С. 33-37.
14. Сагитова, Э. Р. Кардиоваскулярные проявления атеросклероза при ревматоидном артрите I Э. Р. Сагитова, Г. Г. Багирова II Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - Т. 12. - m 2 (66). -С. 43 - 46.
15. Сизова, Л. В. Динамика качества жизни больных ранним ревматоидным артритом при лечении метотрексатом, артрофооном и их комбинацией, по данным опросника QOL-RA Scale [электронныйресурс] I Л. В. Сизова II Медицина и образование в Сибири: электр. научный журн. - 2G11. - Ш 4. - URL: http:IIwww. ngmu.ruIcozoImosIarticleItext_full.php?id=SG9.
16. Сизова, Л. В. Сравнение эффективности и безопасности метотрексата, артрофоона и комбинации этих препаратов у больных ранним ревматоидным артритом I Л. В. Сизова, Г. Г. Багирова II Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2011. - Т. 17, m 1. -С. 116-122.
17. Эпштейн, О. И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций I О. И. Эпштейн, М. Б. Штарк, А. М. Дыгай, С. А. Сергеева, Е. Д. Гольдберг [и др.]. - Москва, 200S. - 223 с.
1S. Хитров, H. А. Лечение артрофооном различных вариантов периартрита плечевого сустава I H. А. Хитров II Медицинский вестник МВД. - 2006. -m 4(23). - С. 27-2S.
19. Эпштейн, О. И. Сверхмалые дозы (История одного исследования) I О. И. Эпштейн. - М.: Издательство РАМH, 200S. - 33S с.
20. Sizova, L. V. Treatment of early arthritis using arthrofoon (ultra-low doses of antibodies to tumor necrosis factor-a) I L. V. Sizova II Indian ¡.Pharmacol. - 2011. - V. 43. - N 6. - P. 724-72S.
