CC BY
785
ЛЕКЦИИ
© Коллектив авторов, 2011
И.С. Тебиева, Ф.К. Лагкуева, , М.Ф. Логачев, З.К. Гетоева, И.И. Овсянникова
ОПЫТ МИРОВОЙ И ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА НА НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Медико-генетическая консультация республиканской детской клинической больницы Республики Северная Осетия — Алания, г. Владикавказ; ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Росздрава, Москва
В обзоре рассматриваются данные литературы, касающиеся истории развития массового обследования новорожденных на наследственные заболевания, этические аспекты исследования, проблемы организации скрининга в России и перспективы данного направления профилактической медицины.
Ключевые слова: неонатальный скрининг, фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз, муковисци-доз, адреногенитальный синдром, галактоземия.
Literature review is devoted to history of total neonatal screening of hereditary diseases, its ethic aspects, problems of screening organization in Russia and prospects of this prophylactic approach. Key words: neonatal screening, phenylketonuria, congenital hypothyroidism, cystic fibrosis, congenital adrenal cortical dysfunction, galactosemia.
В последние десятилетия в нашей стране остро обозначилась проблема демографического кризиса. Большое значение имеют низкая рождаемость и высокая детская смертность на фоне тенденции роста инвалидизирующей патологии. В структуре причин, приводящих к высокому уровню детской инвалидизации и смертности, важную роль играет наследственная и врожденная патология. Среди генетически детерминированных заболеваний человека важное место занимают наследственные болезни обмена веществ (НБО), имеющие тяжелые, порой фатальные проявления. В настоящее время известно около 800 НБО. Общая частота их составляет 1:5000-1:7000. Развитие тяжелых и необратимых осложнений, определяющих качество жизни и жизненный прогноз пациентов, позволяет, несомненно, отнести НБО к заболеваниям, имеющим медико-социальное значение. Экономические потери государства, связанные с расходами на симптоматическое лечение и пожизненное содержание детей-инвалидов, являются весомым аргументом в определении медико-соци-
альной значимости наследственных видов нарушения обмена веществ. В настоящее время для многих из них при условии начала терапии на раннем доклиническом этапе разработаны эффективные способы лечения, позволяющие избежать летального исхода и предотвратить развитие тяжелой инвалидности [1].
Одним из направлений доклинической (до-симптоматической) диагностики является массовое обследование новорожденных на НБО, как основа профилактики наследственных болезней в популяциях, поскольку оно позволяет не только выявлять заболевания на доклинической стадии и своевременно начинать лечение, но и формировать контингенты, требующие систематического медико-генетического консультирования, обнаружения гетерозиготного носительства мутантно-го гена, проведения пренатальной диагностики в генетически отягощенных семьях.
История скрининга новорожденных на генетические болезни началась во второй половине прошлого столетия, когда в 1962 г. R. MacCready
Контактная информация:
Тебиева Инесса Сослановна - аспирант ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Росздрава, врач-эндокринолог Медико-генетической консультации Республиканской детской клинической больницы Республики Северная Осетия-Алания
Адрес: 362019 Республика Северная Осетия-Алания, г. Владикавказ, ул. Барбашова, 33 Тел.: (8672) 52-39-90, E-mail: tebinna@mail.ru Статья поступила 2.09.11, принята к печати 28.09.11.
и R. Guthrie организовали тестирование детей на фенилкетонурию (ФКУ), осуществляя сбор бланков из фильтровальной бумаги с сухими пятнами крови от каждого новорожденного в штате Массачусетс [2]. В 1964 г. Е. Beutler и соавт. предложили тест для массового обследования на галак-тоземию (ГАЛ) [3]. С 1973 г. в Канаде J. Dussault и C. Laberge массовое обследование новорожденных на врожденный гипотиреоз (ВГ) проводят путем определения концентрации тироксина в капле крови на фильтровальной бумаге радиоиммунологическим методом [4]. Разработанная в 1977 г. Ра^ и соавт. методика проведения скрининга 21-гидроксилазной недостаточности - адреноге-нитального синдрома (АГС) - к 1991 г. распространилась на 29 стран мира [5]. Внедренный в 1979 г. в Новой Зеландии тест на определение иммунореактивного трипсина лежит в основе неонатального скрининга на муковисцидоз (МВ) в ряде государств мира уже более 20 лет [6].
С этого времени и по сегодняшний день накоплен достаточный опыт и сформулированы основные принципы скринирующих программ, касающиеся выбора нозологий для исследования, требований к лабораторной диагностике, соблюдения этических норм и др. В то же время доступность генетических тестов с низкой стоимостью может привести к неоправданному расширению программ скрининга без организации соответствующей базы, которая обеспечивала бы необходимую информационную поддержку до скрининга и медико-генетическое консультирование после него. Поэтому комитет общественной и профессиональной политики Европейского общества генетики человека в мае 2000 г. опубликовал разработанную экспертами 15 европейских стран систему правил, стандартов и мер безопасности для организации и проведения генетических скрининговых программ. В числе критериев, необходимых для включения болезни в скрининговые программы, названы следующие: болезнь должна быть четко очерчена клинически и биохимически; болезнь должна представлять собой значимую проблему (высокую степень инвалидизации и смертности); болезнь должна быть распространенной (встречаться с частотой не менее 1:10 000-1:15 000 новорожденных); процедура скрининга должна быть приемлемой и корректной для пациента и общества; процедура скрининга должна иметь адекватную стоимость; болезнь должна иметь готовое, апробированное лечение, эффективное на доклиническом этапе [7].
ФКУ, МВ, ГАЛ, АГС и ВГ относятся к таким патологиям, при которых своевременно начатое лечение способно предотвратить развитие тяжелых проявлений заболевания и глубокую инвали-дизацию. Это послужило основанием для введения на государственном уровне во многих странах мира, в т. ч. и в России, неонатального скрининга
для выявления среди новорожденных детей групп с повышенным риском каждого из этих пяти заболеваний [8].
Программа неонатального скрининга в РФ включает в себя следующие этапы: 1) взятие биологического материала для исследования у всех новорожденных и доставка материала в диагностическую лабораторию; 2) лабораторная просеивающая диагностика; 3) уточняющая диагностика всех случаев с положительными результатами при просеивании; 4) лечение больных и их диспансеризация с контролем за ходом лечения; 5) медико-генетическое консультирование семьи [9].
В России неонатальный скрининг на ФКУ и ВГ в качестве пилотного исследования стал применяться в отдельных регионах страны (Московской области, Воронеже, Новосибирске) с 80-х годов прошлого столетия. Началу проведения скрининга на федеральном уровне в 1993 г. послужили разработка и утверждение президентской программы «Дети России» и ее подпрограмм «Дети-инвалиды» и «Здоровый ребенок». Новый этап развития диагностических обследований новорожденных пришелся на 2006 г., когда в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» программа неонатального скрининга была расширена до пяти заболеваний. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 185 от 22 марта 2006 г. «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» в государственных и муниципальных учреждениях здравоохранения осуществляется массовое обследование новорожденных детей на 5 наследственных заболеваний: ФКУ, ВГ, АГС, ГАЛ и МВ. С целью обеспечения трудовыми ресурсами меди-когенетических консультаций (МГК) (центров) предусмотрено укомплектование штатов МГК врачами-генетиками, врачами-лаборантами-генетиками, фельдшерами-лаборантами и лаборантами, медицинскими психологами, диетологами, эндокринологами, биологами, химиками-экспертами [10].
Организация подобной системы работы требует немалых экономических затрат, которые в общегосударственном масштабе компенсируются за счет снижения детской смертности, уменьшения числа инвалидов детства, сохранения здоровья и работоспособности лечащихся индивидов и, как следствие, увеличения производимого внутреннего валового продукта (ВВП). Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что затраты на массовое обследование новорожденных обеспечивают государству 5-10-кратную экономию бюджетных средств [11, 12].
Согласно современным представлениям, ФКУ и ВГ являются «золотым стандартом» скрининга. Данные нозологии входят во все государственные программы массового обследования ново-
130
Педиатрия/2012/Том 91/№ 1
рожденных, потому что соответствуют всем критериям включения в скриниговое обследование. Накопленный в РФ 18-летний опыт проведения скрининга на ФКУ и ВГ свидетельствует о том, что раннее выявление, своевременное и адекватное лечение позволяют сохранить нормальный интеллект у подавляющего большинства пациентов из более 2000 детей с ФКУ и более 8000 детей с ВГ [2, 13].
Можно с определенной долей уверенности сказать, что включенные в 2006 г. в программу массового обследования новорожденных АГС, МВ и ГАЛ удовлетворяют основным критериям скри-нинговых программ, однако дискуссии о целесообразности скрининга вышеперечисленных нозо-логий продолжаются среди мировой и российской научной общественности.
Так, МВ не полностью отвечает требованиям ВОЗ к выбору заболеваний для проведения неонатального скрининга в связи с тем, что лечение носит симптоматический характер, поэтому, даже если оно начато своевременно и проводится регулярно, болезнь имеет нередко тяжелое течение и неблагоприятный прогноз. Долгое время МВ считался фатальным заболеванием, так как большинство больных не доживало до 5 лет. В настоящее время благодаря раннему выявлению болезни, повышению эффективности лечения продолжительность жизни больных увеличилась. В Великобритании, США, Канаде, странах Западной Европы она составляет 35-40 лет, в России — 24 года, а в странах Латинской Америки - 10 лет. Поэтому большинство специалистов считают, что неонатальный скрининг на МВ оправдан, так как позволяет повысить продолжительность и качество жизни больных; сократить время постановки диагноза; избежать повторного рождения детей с МВ в семьях, тем самым способствовать снижению частоты заболевания в популяции [14, 15].
Массовое обследование на ГАЛ способствует доклинической диагностике, своевременному назначению диетотерапии и профилактике серьезных инвалидизирующих последствий для здоровья ребенка. Однако, несмотря на то, что методология обследования новорожденных на ГАЛ проста, надежна и практична, в Норвегии, Голландии и многих штатах США данная нозология была исключена из скрининговых программ. Длительное наблюдение за пациентами, выявленными в неонатальном или раннем возрасте и получающими адекватное лечение, показало, что безгалактозная диета не всегда предотвращает развитие поздних осложнений болезни. Причины неэффективности диеты с ограничением галактозы в отношении отдаленных проявлений болезни остаются неясными. Для объяснения неудовлетворительных результатов лечения было высказано несколько гипотез, основанных на поиске
эндогенных источников галактозы. В связи с этим целесообразным является разработка лекарственных препаратов, фармакологическое действие которых направлено на уменьшение концентрации эндогенной галактозы [16-18].
Массовое обследование новорожденных на 21-гидроксилазную недостаточность (АГС) было рекомендовано принятым в 2002 г. консенсусом Европейского общества детских эндокринологов (ESPE). При оценке целесообразности проведения скрининга на АГС скептики ссылаются на тот факт, что при наличии у ребенка сольтеря-ющей формы АГС клиническая симптоматика сольтеряющего криза часто манифестирует до получения результатов скрининга, а вирилизация наружных гениталий у девочек диагностируется еще в родильном доме. Однако проведение скри-нинговых исследований позволяет предотвратить ошибки в выборе половой принадлежности при выраженной вирилизации наружных гениталий у девочек и является единственным методом доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков [4, 19].
В настоящее время во всем мире весьма перспективным методом массового обследования считается тандемная масс-спектрометрия.
В настоящее время ведущие организации здравоохранения США работают над составлением единой общенациональной программы неонаталь-ного скрининга, так как на сегодняшний день в США - первой стране в мире, внедрившей массовое обследование, нет единой федеральной программы обследования новорожденных, a перечень скринируемой патологии в разных штатах включает в себя от 10 до 30 нозологий. Американская Коллегия медицинских генетиков провела анализ эффективности выявления НБО при проведении неонатального скрининга методом тандемной масс-спектрометрии и распределила все клинические формы на три группы: заболевания с высокой, умеренной и низкой эффективностью выявления. В первую группу включены 29 форм, несомненно, подлежащих выявлению при неонатальном скрининге: 3 формы гемоглобинопатии, 6 - аминоаци-дурий, 5 - нарушений окисления жирных кислот, 9 - органических ацидурий и еще 6 различных состояний: ВГ, MB, ГАЛ, АГС, дефицит биоти-нидазы и врожденная тугоухость. Заболевания, вошедшие во вторую и третью группы, не рекомендуются к включению в государственные скри-нинговые программы [20].
В Германии с 1997 г. накоплен значительный опыт проведения скрининга методом тан-демной масс-спектрометрии для широкого диапазона болезней. Список болезней, на которые исследуется проба крови, определен обязательным предписанием. Внедрение скрининговых технологий позволило повысить уровень выявления патологии до частоты 1 случай на 1000 рождений.
Общегосударственная программа неонатального скрининга, утвержденная Федеральным министерством здравоохранения и социального обеспечения, включает в себя ФКУ, ВГ, ГАЛ, АГС, MB, дефицит биотинидазы, гомоцистинурию, дефицит среднецепочечной ацетил-СоА-дегидрогеназы [10].
В Великобритании экономическая прибыль от проведения скрининга таким методом только на ФКУ и дефицит среднецепочечной ацетил-СоА-дегидрогеназы составляет 23 312 фунтов стерлингов на 100 тыс обследованных новорожденных [6].
Огромное значение имеют заинтересованность и поддержка государственными структурами проведения неонатального скрининга. Включение массового обследования новорожденных на наследственные заболевания в приоритетный национальный проект «Здоровье» позволило расширить спектр скринируемой патологии и значительно повысить эффективность обследования. Однако в ходе реализации столь масштабной программы обнаружился ряд неосвещенных законодательством аспектов. Остаются открытыми следующие вопросы: о сроках хранения и порядке утилизации тест-бланков; о порядке диспансерного ведения выявленных больных; об отсутствии стандартов по клиническому и лабораторному контролю эффективности проводимого лечения по всем скринируемым заболеваниям; об адекватном обеспечении лечебным питанием и медикаментами
больных со скринируемыми видами патологии; о разработке единого для всех субъектов РФ алгоритма организации подтверждающей диагностики в генетически отягощенных семьях; о развитии материально-технической базы, необходимой для осуществления подтверждающего этапа диагностики в регионах.
В целом, проведение неонатального скрининга на наследственные болезни позволило получить не только объективные данные о частоте скринируе-мых нозологий в различных регионах России, но и повысить выявляемость НБО, сократить сроки постановки диагнозов и начала лечения и тем самым предотвратить развитие тяжелых, порой фатальных осложнений [2, 21-25]. Учет выявляемых эпидемиологических показателей, а также их прогнозирование являются важным моментом для создания условий оказания специализированной медицинской помощи пациентам, страдающих НБО; организации необходимой диагностической базы с целью предупреждения распространения генетических мутаций в популяции в целом и в группах риска в частности; оптимизации управления финансовыми потоками, идущими на медицинские программы целевого назначения.
Таким образом, концепция неонатального скрининга обоснованно занимает передовые позиции в практике мирового и отечественного здравоохранения, так как результаты ее внедрения весьма убедительны, как с теоретической, так и с практической точек зрения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. М: РОО Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005: 364 с.
2. Денисенкова Е.В., Бочков Н.П., Калинченко Н.Ю. и др. Результаты скрининга новорожденных на наследственные болезни в г. Москве. Мед. генетика. 2008; 6 (10): 3-12.
3. Кузьмичева НА, Калиненкова С.Г., Новиков П.В. Галактоземия: диагностика и неонатальный скрининг. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2007; 1: 40-44.
4. Дедов И.И., Петеркова ВА Детская эндокринология. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишн, 2006.
5. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова ВА Половое развитие детей: норма и патология. М.: КоларИТСтудио, 2002.
6. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Ходунова АА. и др. Муковисцидоз: лечение и профилактика на современном этапе. Consilium medicum. 2006; Приложение: 64-67.
7. Программы массового скрининга: технические, социальные и этические вопросы. Мед. генетика. 2006; 3: 21-23.
8. Кузьмичева НА, Калиненкова С.Г., Новиков П.В. Тандемная масс-спектрометрия - новая перспективная технология неонатального скрининга (просеивающих программ) на наследственные болезни обмена веществ. Мед. генетика. 2002; 1 (4): 181-185.
9. Матулевич СА Массовый скрининг новорожденных на наследственные заболевания как часть системы медико-генетического консультирования: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 2009.
10. Юргель Н.В., Корнеев ДА., Никонов Е.Л. Организация и контроль проведения массового обследования новорожденных на врожденные и наследственные заболевания в рамках приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения. Менеджмент качества в сфере здравоохранения и социального развития. 2007; 2: 15-30.
11. Малиевский ОА., Мурзабаева С.Ш., Климентьева М.М. Экономические аспекты неонатального скрининга на гипотиреоз. Пробл. эндокринологии. 2006; 5 (52): 3-5.
12. Мурзабаева С.Ш., Малиевский ОА., Печенина Г.В., Климентьева М.М. Эффективность неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Республике Башкортостан. Мед. генетика. 2004; 6 (11): 538-540.
13. ПетерковаВА., Безлепкина О.Б. Врожденный гипотиреоз у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение: Пособие для врачей. Под ред. И.И. Дедова. М.: ЭНЦ РАМН, 2006: 22.
14. Матулевич С.А. Первые результаты неонатального скрининга на муковисцидоз в Краснодарском крае. Мед. генетика. 2008; 10 (2): 36-40.
15. Шадрина В.В. Муковисцидоз у детей: распространенность, возрастные особенности клинико-лабораторных показателей и оптимизация наблюдения в специализированном центре: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Пермь, 2007.
16. Кузьмичева НА., Калиненкова С.Г., Новиков П.В. Галактоземия: диагностика и неонатальный скрининг. Рос. вестн. перианатологии и педиатрии. 2007; 1: 40-44.
17. Berry GT, Moate PJ, Reynolds RA, et al. The rate of de novo galactose synthesis in patients with galactose-1-phosphate uridyltransferase deficiency. Mol. Genet. Metab. 2004; 83 (1-2): 22-30.
18. Куцев С.И. Галактоземия: клинико-генетическая характеристика. Вопр. практ. пед. 2006; 1 (1): 86-89.
19. Письмо департамента здравоохранения г. Москвы от 14.11.2006 № 33-18-2979. Адреногенитальный синдром у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение. Пособие для врачей. М.: ЭНЦ РАМН, 2006.
20. Pandor A, Eastham J, Beverley C, et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of neonatal screening for
inborn errors of metabolism using tandem mass spectrometry: a systematic review. Health Technol. Assess. 2004; 8 (11): 1-121.
21. Воскобоева Е.Ю., Байдакова Г.В., Денисенкова А.И. и др. Галактоземия в России: молекулярно-генетические особенности, неонатальный скрининг, подтверждающая диагностика. Мед. генетика. 2009; 11 (6): 25-32.
22. Голихина ТА., Шумливая. Е.О., Матулевич СА. Неонатальный скрининг на наследственные болезни обмена в Краснодарском крае. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на-Дону, 2010: 46.
23. Кунцевич Н.В., Карцева О.В., Гильнич. НА., Новикова М.В. Итоги проведения неонатального скрининга новорож-
Педиатрия/2012/Том 91/№ 1
денных в ХМАО-Югре за 2006-2009 гг. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на-Дону, 2010: 99.
24. Никитина Н.В., Беляева Т.Н., Николаева Е.Б., Ворошилов В.В. Что открыл для нас скрининг на 5 наследственных заболеваний? Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на-Дону, 2010: 127.
25. Осипова Е.В., Кузнецова О.П.,Шахтарина Н.Г. Анализ результатов неонатального скрининга на 5 наследственных заболеваний в Удмуртии. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на-Дону, 2010: 135.
