CC BY
111
Опыт эмпирического лечения тяжёлого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом IV генотипа
В. Н. ЩУКИНА, С. Я. ЛОГИНОВА, С. В. БОРИСЕВИЧ, В. П. БОНДАРЕВ
Филиал федерального государственного учреждения «48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации — «Вирусологический центр», Сергиев Посад
Experience with Empirical Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Due to Coronavirus, Genotype IV
V. N. SHCHUKINA, S. YA. LOGINOVA, S. V. BORISEVICH, V. P. BONDAREV
Virological Centre, Branch No. 48 of Central Research Institute of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Sergiev Posad
Обобщен зарубежный опыт эмпирического лечения тяжёлого острого респираторного синдрома (ТОРС, SARS), обусловленного коронавирусом IV генотипа. Отмечено, что данные об эффективности рибавирина в отношении ТОРС у людей противоречивы. Доказана эффективность в очагах ТОРС двух химиопрепаратов: лопинавира и ритонавира, используемых в настоящее время при ретровирусной терапии инфицированных ВИЧ в мире. Поиск эффективных отечественных неспецифических медицинских средств защиты в отношении ТОРС является актуальным.
Ключевые слова: тяжёлый острый респираторный синдром, противовирусная активность, химиотерапия коронавирус-ной инфекции, рибавирин, лопинавир, ритонавир.
Foreign experience with empirical management of severe acute respiratory syndrome (SARS) due to coronavirus, genotype IV is described. It is indicated that the data on the efficacy of ribavirin with respect to SARS in the patients are contradictory. The efficacy of two chemotherapeutics, i. e. lopinavir and ritonavir used in the SARS foci is confirmed. The drugs are at present applicable all over the world in retrovirus therapy of HIV infected subjects. The search for efficient Russian unspecific medicines for control of SARS is actual.
Key words: severe acute respiratory syndrome, antiviral activity, coronavirus infection, chemotherapy, ribavirin, lopinavir, ritonavir.
Вспышка тяжёлого острого респираторного синдрома (ТОРС, SARS) коснулась всего мира. Это новое инфекционное заболевание возникло в ноябре 2002 г. в Южном Китае. Заболевание распространилось в течение короткого промежутка времени на территории 30 государств Европы, Азии, Северной и Южной Америки, Африки и Австралии. В июле 2003 г. сообщалось о 8465 заболевших и 813 умерших (летальность — 9,6%) — таков итог мировой эпидемии (пандемии) ТОРС по данным официальной статистики ВОЗ [1].
В 13 субъектах Российской Федерации с ноября 2002 года по 1 октября 2003 года зарегистрирован только один случай «атипичной пневмонии» в Амурской области и 27 случаев подозрения на это заболевание, как у российских, так и у иностранных граждан [2]. В мае 2003 года из элюата носоглоточного смыва больного С., госпитализированного в районную больницу г. Благовещенска,
© Коллектив авторов, 2011
Адрес для корреспонденции: 117105 Москва, Нагатинская ул., д. 3а. Редакция журнала «Антибиотики и химиотерапия»
специалистами Филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ВЦ» был выделен и идентифицирован возбудитель ТОРС, получивший название штамм СоД и относящийся к новому коронавирусу человека IV генотипа [3, 4].
Особенностью эпидемиологии ТОРС, а также расширение торгово-экономических связей с Юго-Восточной Азией определяют возрастание эпидемиологической опасности повторного заноса возбудителя ТОРС и распространения его на территории нашей страны. Это обуславливает актуальность задачи поиска эффективных медицинских защитных препаратов против этой инфекции.
Цель настоящей работы — обобщение зарубежного опыта эмпирического лечения больных ТОРС, вызванного коронавирусом IV генотипа.
В период эпидемии терапия больных ТОРС проводилась существовавшими в то время фармакологическими лекарственными средствами без рандомизированных их испытаний. В эмпирическом лечении ТОРС рибавирином наиболее часто использовалась схема, рекомендованная
ОБЗОРЫ
для лечения вирусных геморрагических лихорадок (таблица).
Первая доза составляла 2 г рибавирина, затем 1 г каждые шесть часов в течение первыгх четырёх дней, то есть 4 г в сутки. После этого 500 мг каждые восемь часов в течение следующих четырёх — шести дней (по 1,5 г в сутки) [12—14]. Позже специалистами ВОЗ был предложен несколько иной режим дозирования рибавирина: по 400 мг 3 раза в сутки внутривенно на протяжении не менее 3 суток, затем по 1,2 г 2 раза в сутки перорально [15]. Однако данное лечение в различных госпиталях не проводилось с одинаковым количеством препарата.
Об эффективности терапии рибавирином в сочетании c кортикостероидами судили по исчезновению лихорадки и улучшению рентгенологической картины в лёгких в течение первых двух недель [16]. Отмечали нормализацию температуры тела больных, снижение лимфоцитопении и тромбоцитопении после восьми дней эмпирического лечения рибавирином (внутривенно 8 мг на килограмм веса тела каждые восемь часов) в комбинации с большой дозой кортикостероида (гидрокортизон в дозе 4 мг на килограмм веса тела каждые восемь часов) [17]. Назначение лечения рибавирином в начальные сроки заболевания, было более эффективно. Лечение рибавирином в сочетании с метилпреднизолоном, проведённое со второго дня госпитализации, к десятому дню заболевания полностью нормализовало уровни аминотрансфераз и количество лимфоцитов. Через 6 дней после госпитализации в носоглоточном аспирате методом RT-ПЦР вирус ТОРС уже не обнаруживался, а полное выздоровление наблюдалось на 21 сутки [18].
Использовалась и другая схема сочетанного применения рибавирина с кортикостероидом, которая в 18% случаев приводила к улучшению состояния больных. Первая доза рибавирина была увеличена до 2,4 г, так как перорально бионакопление препарата составляет 36—52%, а далее 3,6 г в сутки. При этом для 88,8% больных в течение второй недели потребовалось увеличение дозы метилпреднизолона. В то же время у этих пациентов наблюдалась высокая степень лимфопении и тромбоцитопении, а также высокий уровень ЛДГ и С-реактивного белка [19].
В других сообщениях курс рибавирина не проявил этиотропного эффекта. Так, во время курса лечения рибавирином (1 г перорально) наблюдалось развитие второй «волны» болезни. В ходе лечения больных увеличивались уровни креатинкиназы (238 МЕ/л) и ЛДГ (1138 МЕ/л), а сывороточный C-реактивный белок достигал 2,29 мг/дл (нормальный менее 0,8 мг/дл) [20]. Подобное развитие «второй волны» лихорадки на фоне стандартного лечения комбинацией ри-бавирина и глюкокортикоидов наблюдали в 85%
случаев, на 5—7 сутки у 73% больных развивалась диарея, а у 80% пациентов отмечалось ухудшение рентгенологической картины. На третьей неделе у 20% заболевших развивался острый респираторный дистресс-синдром, требовавший проведения искусственной вентиляции лёгких [21].
Имеются также сообщения о том, что рибави-рин в низких дозах (400—600 мг в сутки), в основном, не эффективен. Диагноз ТОРС 190 пациентам был сделан согласно клиническим и рентгенологическим критериям. Были сформированы группы со сходными демографическими характеристиками и тяжестью заболевания. Пациенты в группе А («=40) получали рибавирин 400—600 мг в сутки, дополненный антибиотиками в течение 10—14 дней. Пациентов в группе В («=30) лечили антибиотиками внутривенно совместно с ин-терфероном-а (3 миллиона МЕ в сутки), без рибавирина. В группах А и В пациенты не получали никаких стероидов в течение первые 14 дней лечения, когда возникали осложнения. При этом дозировка метилпреднизолона составляла 80—160 мг в сутки. Пациенты в группе С («=60) получали только антибиотики внутривенно и метилпредни-золон (80—160 мг в сутки), если симптомы ухудшались. Пациенты в группе Б («=60) также получали антибиотики, а в 45 случаях, интерферон-а. Пациенты у которых все еще сохранялась лихорадка более 3 дней, получали большую дозу (160— 1000 мг в сутки) метилпреднизолона. Лучшие результаты были отмечены в группе Б. Время, потребовавшееся для нормализации температуры тела больных, выздоровления по таким клиническим симптомам, как одышка и крепитация в лёгких, затемнения в рентгенограмме, было значительно короче в группе Б, чем в других трёх группах (р<0,001). Значительных различий среди групп А, В и С относительно этих симптомов не наблюдалось. Количество смертных случаев среди групп А—Б было 2 (5,0%), 2 (6,7%), 7 (11,7%) и 0,0 соответственно. По мнению авторов статьи, рибавирин и интерферон-а были менее эффективны [8, 22], чем раннее использование стероидов в высокой концентрации.
Специалистами была отмечена различная степень токсичного действия рибавирина: у 49—59% пациентов развивалось во время курса лечения падение гемоглобина [8, 14, 19]. От 34 до 61% больных страдали анемией, возникновение гемолиза наблюдали у 76%, а так же повышение в 1,5 раза аминотрансфераз и билирубина. На основании этих побочных действий лечение препаратом прекращалось [13, 14, 23].
Следует отметить, что большинство специалистов сходятся во мнении, что недостаточно данных для установления противовирусной эффективности рибавирина [10, 12, 14, 23], а некоторые считают этот препарат низкоэффективным [9, 11].
Эффективность эмпирического лечение заболевания ТОРС у людей
Государство
Используемая схема лечения
Количество Количество Источник пациентов летальных
исходов, абс., (%)
Тайвань
Китай
Китай (Гонконг)
Сингапур
Канада
3(15,0)
[6]
[7, 8]
0 (0,0)
2 (5,0) 2 (6,7)
7 (11,7) 0 (0,0)
6 (6,3)
0 (0,0) -//18 (15,7) [10]
Перорально рибавирин 2 г, затем ежедневно 1,2 г, 70 15 (19,7) [5]
если масса тела более 75 кг, или 1,0 г если масса тела менее 75 кг в течение 10 дней. Антибиотики: моксифлоксацин или цефтриаксон совместно с азитромицином. Метилпреднизолон (на второй неделе) 2 мг/кг/день в течение 5 дней. Пульстерапия метилпреднизолоном, 500 мг/день в течение 3 дней.
Перорально рибавирин получали 9 пациентов. 10
Антибиотики широкого спектра действия 4 пациента. Метилпреднизолон получали 8 человек. Внутривенно иммуноглобулин 5 пациентов
Рибавирин 400—600 мг в сутки; антибиотики в течение 10—14 дней 40 Интерферон-а (3 • 106 МЕ в сутки), антибиотики внутривенно, 30
метилпреднизолон при возникновении осложнения: 80—160 мг в сутки.
Антибиотики внутривенно, метилпреднизолон 60
при возникновении осложнения: 80—160 мг в сутки
Антибиотики внутривенно, интерферон-а в 45 случаях 60
при длительности лихорадки более 3 дней. Метилпреднизолон 160—1000 мг в сутки Рибавирин перорально 4 г, затем 1,2 г каждые 8 часов 111 6 (6,3) [9]
или внутривенно 8 мг/кг каждые 8 часов; гидрокортизон 100—200 мг каждые 6-8 часов или метилпреднизолон 3 мг/кг ежедневно. Пульстерапия метилпреднизолоном 0,5—1 г в день
Лопинавир 400 мг и ритонавир 100 мг каждые 12 часов 41
в течение 14 дней, рибавирин 1,2 г каждые 8 часов или 8 мг/кг внутривенно каждые 8 часов в течение 14 дней Рибавирин внутривенно 400 мг каждые 8 часов 115
в течение 10—14 дней; внутривенно гидрокортизон 200 мг каждые 6—8 часов или метилпреднизолон 3 мг/кг в день в течение 21 дня
Антибиотики: амоксицилин + клавуланат или цефалоспорин, совместно с азитромицином или кларитромицином. Пульстерапия метилпреднизолоном 0,5—1 г в день в течение 2 дней, если наблюдались лимфопения или осложнения в лёгких по рентгенограмме, снижалась насыщенность кислородом крови. Осельтамивир перорально 75 мг два раза в день получали 6 пациентов. 20 Рибавирин перорально 20 мг/кг три раза в день — 14 пациентов. Курс лечения начат с 10 по 14 день после появления симптомов. Внутривенно гидрокортизон 100 мг каждые 6 часов или метилпреднизолон 120 мг один раз в день получали 5 пациентов. Антибиотики левофлоксацин или внутривенно цефтриаксон и макролиды получили 19 пациентов.
Осельтамивир перорально, рибавирин внутривенно 2 г, 7
затем 1 г каждые шесть часов в течение четырех дней и 0,5 г каждые восемь часов в течение четырех — шести дней; антибиотики широкого спектра действия. Искусственная вентиляция легких требовалась 5 пациентам. Рибавирин внутривенно 2 г, затем 1 г каждые шесть часов 14
в течение четырех дней и 0,5 г каждые 8 часов в течение 3 дней. Антибиотики: левофлоксацин 500 мг ежедневно в течение 6 дней. Метилпреднизолон внутривенно 125 мг каждые 6 часов в течение 1—2 дней, затем 40 мг ежедневно получали 5 пациентов. Преднизолон перорально получали 2 пациента.
Из-за осложнений, наблюдаемых у 12 пациентов, 144 8 (5,6) [14]
лечение рибавирином было прекращено.
Рибавирин внутривенно 2 г, затем 1 г каждые 6 часов
в течение 4 дней и 0,5 г каждые 8 часов 3 дня получили
в 126 (88%) пациентов. Из них 91% получили рибавирин
в течение первых 48 часов. 40% больных получили гидрокортизон
20—50 мг в день в течение 10 дней. Только 1 пациенту
потребовалась пульстерапия. Антибиотики широкого спектра
действия получили 95% пациентов.
[11]
1 (14,3) [12]
0 (0,0) [13]
ОБЗОРЫ
Свидетельством о преимуществе ретровирус-ного лечения больных ТОРС лопинавиром и ри-тонавиром, подавляющих активность протеаз ВИЧ-инфекции, являлись показатели снижения частоты применения искусственной вентиляции лёгких и глюкокортикоидов, а также отсутствие летальных случаев у больных в США [15, 24]. Данные препараты, в сочетании с терапией риба-вирином выявили положительный результат. Так, «вторая волна» лихорадки у больной была купирована за три дня лечения перорально риба-вирином (1,2 г в сутки) и комбинацией лопина-вир (133,3 мг) / ритонавир (33,3 мг). При этом рентгенограмма значительно улучшалась, а вирусная РНК более не обнаруживалась в мокроте [25]. У группы больных («=41), леченых лопина-виром (400 мг) и ритонавиром (100 мг каждые 12 часов в течение 14 дней) в дополнении к стандартному рибавирину (1,2 г каждые 8 часов или 8 мг/кг внутривенно каждые 8 часов в течение 14 дней), содержание копий РНК в назофарингаль-ном смыве было ниже и к 21 дню РНК обнаруживалась только у 2,4%. А в контрольной группе («=111), лечение которой проводилось с применением рибавирина и метилпреднизолона, в тот же срок обнаруживали РНК у 67,0%. Отмечалось уменьшение симптомов диареи (24,4% против 62,2%; р<0,001), лихорадки (39,0 против 60,4%; р=0,0027) и осложнений в лёгких по рентгенограмме грудной клетки (51,2 против 81,1%; р<0,001). Количество лимфоцитов крови имело тенденцию к повышению в подгруппе леченых больных от (1,2+0,7)-ШУл при поступлении к (1,0+0,6)• 109/л, (1,3+0,9)- 109/л и (1,9+1,1)- 109/л на 7, 14 и 21 дни, соответственно. В контрольной группе количество лимфоцитов прогрессивно падало от (1,1+0,7)-109/л при поступлении к (0,9+0,1)- 109/л, (0,7+0,1) • 109/л и (0,5+0,4) • 109/л в те же сроки. У группы больных, леченных лопи-навиром и ритонавиром, наблюдали значительное улучшение состояния на 21 день по сравнению с группой контроля: только у одного пациента развился дистресс-синдром (2,4%) и не было смертельных исходов (р<0,001) [9].
Эмпирически назначался в период эпидемии ТОРС и ингибитор нейраминидазы вируса гриппа осельтамивира фосфат. Курс лечения осельтамивиром в дозе 75 г два раза в сутки в комбинации со стандартным курсом рибавирина приводил к выздоровлению в течение первых пяти дней у 71% (5 из 7) больных ТОРС [12]. Подобный положительный эффект наблюдали и другие врачи. Так, лечение только ванкомицином и осельтамивиром выявило клиническое улучшение на девятый день госпитализации. Количество лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов нормализовалось, снизились уровни АлАТ, АсАТ и ЛДГ
после пика, составлявшего 200 МЕ/л, 208 МЕ/л и 1518 МЕ/л соответственно [11]. Двое больных, также получавших только антибиотики и осельтамивир, в течение недели показали улучшение состояния, выражавшееся в снижении количества нейтрофилов, увеличении количества лейкоцитов, снижении уровня АлАТ, прекращении искусственной вентиляции лёгких [26].
Интерфероны считаются одними из эффективных антивирусных препаратов. Однако в описанном рандомизированном клиническом испытании, интерферон-а не проявил явной противовирусной эффективности [8], также как альфакон-1 при лечении больных в Канаде [27]. У больных, леченных интерфероном альфакон-1, уровни экспрессии ИЛ-10 и интерферон-у последовательно достигали максимума в течение 4 дней после пика вирусемии. Концентрации ИЛ-12, ИЛ-4 и ФНО-а были наиболее высоки в течение 5 дней после пика вирусемии. На основании этих результатов специалисты предположили, что увеличение уровня воспалительных цитокинов коррелирует с тяжестью течения болезни, включая повреждение тканей лёгких и вирусемию в сыворотке, и может служить методом для того, чтобы контролировать развитие болезни у пациентов [27].
Следует отметить, что нередко больные ТОРС, получавшие только антибиотики широкого спектра действия и глюкокортикоиды, также выздоравливали в такие же сроки, что и больные, получавшие противовирусные препараты (от одной до двух недель госпитализации). Вероятно, больные ТОРС с относительно мягким клиническим течением болезни полностью выздоравливали. Описаны случаи выздоровления без осложнений пациентов, у которых наблюдались незначительное повышение АлАТ (126 МЕ/л), слабый нейтрофилёз (16-109/л, 85,2%) и нормальное количество лимфоцитов (1,2-109/л), а также повышенные уровни креатининкиназы (370 МЕ/л) и ЛДГ (1060 МЕ/л) [8, 26, 28].
Таким, образом, данные об эффективности рибавирина в отношении ТОРС у людей противоречивы. Доказана эффективность двух хи-миопрепаратов лопинавира и ритонавира в очагах ТОРС, используемых в настоящее время при ретровирусной терапии инфицированных ВИЧ в мире. Оба этих препарата приобретаются за счёт федерального бюджета, курс лечения больных СПИДом в Российской Федерации имеет высокую стоимость, что не позволит их широко использовать в случае возобновления вспышек ТОРС. Поэтому поиск этиотропных отечественных неспецифических медицинских средств защиты в отношении ТОРС является актуальным.
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Organization: http://www. WHO. int/csr/sars/en/index.html.
2. www.minzdrav-rf.ru (Пресс-релиз от 24.06.03 г. Госсанэпиднадзора России).
3. Онищенко Г. Г., Васильев Н. Т., Максимов В. А. и др. Выделение и идентификация возбудителя тяжёлого острого респираторного синдрома от больных атипичной пневмонией. ЖMЭИ 2003; 5: 109—112.
4. Патент на штамм СоД вируса тяжёлого острого респираторного синдрома рода Coronavirus, предназначенный для разработки средств и методов биологической защиты №2003136244. Заявление о выдаче патента РФ на изобретение подано в Российское агентство по патентам и товарным знакам 17 декабря 2003 г.
5. Wang J.-T., Sheng W.-H., Fang C.-T. et al. Clinical manifestations, laboratory findings, and treatment outcomes of SARS patients. Emerg Infect Dis 2004; 10: 5: 818—824.
6. Hsueh P.-R., Chen P.-J., Hsiao C. H. et al. Patient data, early SARS epidemic, Taiwan. Ibid 2004; 10: 3: 489—493.
7. Zhaori G. Antiviral treatment of SARS: can we draw any conclusions?. CMAJ 2003; 169: 11: 549—551.
8. Zhao Z., Zhang F., Xu M. et al. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR China. J Med Microbiol 2003; 52: 715—720.
9. Chu CM, Cheng V. C. C, Hung I. F. N. et al. Role of lopinavir/riton-avir treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004; 59: 252—256.
10. Chan J. W. M, Ng C. K., Chan Y. H. et al. Short-term outcome and risk factors for adverse clinical outcomes in adults with severe acute respiratory syndrome (SARS). Thorax 2003; 58: 686—689.
11. Hsu L.-Y., Lee C.-C., Green J. A. et al. Severe acute respiratory syndrome (SARS) in Singapore: clinical features of index patient and initial contacts. Emerg Infect Dis 2003; 9: 6: 731—737.
12. Poutanen S. M., Low D. E., Henry B. et al. Identification of severe acute respiratory syndrome in Canada. Thorax 2003; 348: 20: 1995—2005.
13. Avendano M., Derkach P., Swan S. Clinical course and management of SARS in health care workers in Toronto: a case series. Canad Med Associat J 2003; 168: 13: 1649—1660.
14. Booth C. M., Matukas L. M., Tomlinson G. A. et al. Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Toronto area . JAMA 2003; 289: 21: 2801—2809.
15. Chan K. S., Lai S. T., Chu C. M. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J 2003; 9: 399—406.
16. Lee N., Hui D., Wu A. et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. New Engl J Med 2003; 348: 1986—1994.
17. Tsang K. W., Ho P. L., Ooi G. C, Yee W. K. et al. A cluster of cases of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. New Engl J Med 2003; 348: 20: 1977—1985.
18. Tsang K. W., Lam W. K. Management of severe acute respiratory syndrome. Amer J Resp Crit Care Med 2003; 168: 417—424.
19. Sung J. J. Y., Wu A., Joynt G. M. et al. Severe acute respiratory syndrome: report of treatment and outcome after a major outbreak. Thorax 2004; 59: 414—420.
20. Wang J. T., Wang J. L., Fang C. T., Chang S. C. Early defervescence and SARS recovery. Emerg Infect Dis 2004; 10: 3: 544—545.
21. Peiris J. S. M., Chu C. M., Cheng V. C. C. et al. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet 2003; 361: 1767—1772.
22. Zhao Z., Zhang F., Xu M. et al. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR China. J Med Microbiol 2003; 52: 715—720.
23. Avendano M., Derkach P., Swan S. Clinical course and management of SARS in health care workers in Toronto: a case series. Canadian Medical Association J 2003; 168: 13: 1649—1660.
24. Summary of probable SARS cases with onset of illness from 1 November 2002 to 31 July 2003 . WHO > WHO sites > CSR Home > Severe acute respiratory syndrome (SARS) > Cumulative number of reported probable cases of severe acute respiratory syndrome (SARS).
25. Tsang O.T.Y., Chau T.N., Choi K.-W. et al. Severe acute respiratory syndrome: relapse? Hospital infection? Emerg Infect Dis 2003; 9: 9: 1180—1181.
26. Severe acute respiratory syndrome (SARS) and coronavirus testing. United States, 2003. Weekly 2003; 52: 14: 297—302.
27. Ward S. E, Loutfy M. R., Blatt L. M. et al. Dynamic changes in clinical features and cytokine/chemokine responses in SARS patients treated with interferon alfacon-1 plus corticosteroids. Antivir Ther 2005; 10: 2: 263—275.
28. Chan J. W. M., Lee S. SARS patients and need for treatment. Emerg Infect Dis 2004;10: 10: 1877—1878.
