CC BY
16
ОПЫТ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ КАРВЕДИЛОЛА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ II СТЕПЕНИ
Маркова Л.И., Радзевич А.Э.
Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра терапии №1 факультета постдипломного образования
Резюме
Обследованы 30 больных артериальной гипертонией IIстадии, средний возраст которых составил 51,93±7,96 лет. В течение 6мес. больные получали карведилол («Таллитон», Венгрия, «Egis») в суточной дозе 25-75мг. Состояние микроциркуляции, гемореологического и липидного спектра оценивалось до и после лечения методом конъюнк-тивальной биомикроскопии на фотощелевой лампе и с помощью лабораторных методов. Установлено корригирующее действие карведилола на исходно нарушенную микроциркуляцию за счёт преимущественного действия на сосудистое и капиллярное звено. Показано, что длительное применение карведилола не сопряжено с отрицательным действием на липидный профиль крови. Констатировано положительное влияние препарата на гемореологический профиль.
Ключевые слова: карведилол, артериальная гипертония, микроциркуляция, липидный спектр крови, ге-мореология.
Бета-адреноблокаторы являются препаратами первой линии для лечения больных артериальной гипертонией [АГ]. Но, несмотря на большую популярность этих препаратов, существует ряд ограничений к их применению, что связано с их способностью повышать сопротивление периферических и коронарных сосудов [1]. Поэтому в последнее время популярны бета-адреноблокаторы, обладающие способностью вызывать вазодилятацию. К таким препаратам относится карведилол, обладающий способностью блокировать бета1-, бета2- и альфа1-адрено-рецепторы. Вазодилятирующий эффект препарата реализуется за счёт блокады альфа 1-адренорецепто-ров, что способствует улучшению функциональных свойств эндотелия за счёт высвобождения таких вазо-дилятирующих веществ, как простагландины, оксид азота и др. [1,9]. Высказывается предположение, что вазодилятация обеспечивается ещё одним механизмом — блокадой кальциевых каналов. В настоящее время накоплен достаточный опыт лечения больных артериальной гипертонией карведилолом и доказано, что препарат обладает достаточным гипотензивным действием [2,5,8]. Но, как известно, требования к ан-тигипертензивным средствам не ограничиваются наличием только данного эффекта. Препараты должны обладать оптимальным протективным действием в отношении поражённых органов-мишеней, корригировать нарушенный метаболический профиль или проявлять метаболическую нейтральность [10]. Целью данного исследования явилось изучение корригирующего действия карведилола («Таллитон», фармацевтическая компания «Egis», Венгрия) на микроциркуляцию, гемореологию и липидный профиль крови у больных АГ II степени.
Материал и методы
В исследование включено 35 больных в возрасте от 35 до 65 лет (15 мужчин, 20 женщин, средний возраст — 51,93+7,96 лет, продолжительность заболевания — 16,4+3,4 года) с АГ II степени (по классификации ЕОГ/ЕОК, 2003; ВНОК, 2004). Критериями включения были: возраст от 35 до 65 лет, наличие у больных микроциркуляторных, гемореологических и липидных нарушений, отсутствие в анамнезе тяжёлой сопутствующей патологии: хронических заболеваний лёгких, почек, печени, эндокринных заболеваний, нарушений мозгового кровообращения и/или инфаркта миокарда в последние 6 месяцев, согласие и возможность пройти все этапы обследования. Все пациенты в течение 6-10 месяцев до проведения исследования принимали постоянно гипотиазид в суточной дозе 12,5 мг в комбинации с различными ан-тигипертензивными препаратами. За 10-12 дней до исследования больным были отменены все принимаемые ранее препараты, за исключением гипотиазида. В этот период проводилось базовое обследование, а в случае существенного подъёма артериального давления (АД) больным назначались короткодействующие препараты. Повторное обследование проводилось через 3 и 6 месяцев. На 2,4,5 месяцах лечения больные делали консультативные визиты для контроля АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также переносимости лечения и выявления побочных эффектов. Завершили исследование 30 человек (3 пациента были исключены из исследования по причине несоблюдения его протокола, у 2 больных отмечались побочные эффекты в виде головной боли). Начальная доза карведилола составила 25 мг однократно в сутки, в случае отсутствия снижения систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) на 10% и 5% соответ-
ственно, от исходного уровня, через 2 недели доза увеличивалась на 25 мг в сутки. Увеличение суточной дозы до 50 мг потребовалось 22 больным, до 75 мг — 6 больным (в два приёма — 50 мг и 25 мг), 25 мг однократно продолжали принимать 2 пациента. Длительность лечения составила 6 месяцев.
Проводились следующие методы исследования: конъюнктивальная биомикроскопия, определение липидного спектра крови и гемореологического профиля.
Исследование микроциркуляторного русла проводилось с помощью фотощелевой лампы фирмы «Opton» (Германия). Использовалась количественно-качественная оценка периферического кровотока [7]. Признак количественно оценивался в баллах: 1 балл — при его слабой выраженности, 2 балла — при его резкой выраженности или частой встречаемости, 0 баллов — при его отсутствии. Отдельно количественно оценивались: ИПИ — индекс периваскулярных изменений, ИКИ — индекс капиллярных изменений, ИСИ — индекс сосудистых изменений, ИВИ — индекс внутрисосудистых изменений, ОКИ — общий конъюнктивальный индекс.
Липидный спектр крови. Уровень общего холестерина (ОХС), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) определяли ферментативным методом с использованием реактивов фирмы «Boehringer Mannheim». Расчёт липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) определялся по формуле Фридвалда при концентрации ТГ, не превышающей 4,5 ммоль/л (400 мг/дл). При более высоком уровне ТГ ХС ЛПНП определялся методом препаративного ультрацентрифугирования. Определение индекса атерогенности (ИА) проводили по стандартной формуле (А.Н. Климов, И.Е. Ганелина, 1975 г.): ИА=(ОХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП [6].
Исследование реологических свойств крови: опре-деляль показатель гематокрита (Ht, %), вязкость крови на скоростях сдвига 200с-1, 100с-1 и 20 с-1, вязкости плазмы при скорости сдвига 100 с-1, индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ), индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ), фибриноген плазмы (ФБ).
Результаты исследования оценивались с помощью стандартных методов вариационной статистики, с использованием пакета программ «STATISTICA 6,0». Применялись стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, стандартных ошибок) и критерии значимости. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение
У обследуемых больных средние показатели САД и ДАД в исходном состоянии составили 174,6+10,7 мм рт. ст. и 109,5+8,8 мм рт. ст., ЧСС=75,7+6,8 уд/мин. АД снижалось уже после однократного приё-
ма препарата, максимальный гипотензивный эффект развивался через 1-2 недели и сохранялся до конца исследования. В течение 6 месяцев лечения САД и ДАД достоверно снизилось на 18,9% и 17,3% соответственно (р<0,05). ЧСС уменьшилась до 62,3+3,5 уд/мин (р<0,05). Препарат хорошо переносился больными, не отмечалось развития побочных эффектов, толерантности. В процессе наблюдения отмечена приверженность больных к лечению карведилолом. Результаты проведенного исследования позволяют рассматривать Таллитон как высокоэффективный антигипертензивный препарат, для которого характерна хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов. Целевой уровень АД достигнут к концу лечения у 80% больных.
При исследовании микроциркуляторного русла в исходном состоянии у 90% больных были отмечены изменения в периваскулярном пространстве, характерные для синдрома хронической гипертензии — от умеренного до выраженного распространения пери-васкулярного отёка, единичные геморрагии, очаговый липоидоз. Нарушения сосудистого и внутрисосу-дистого звеньев микроциркуляции констатированы практически у всех больных, но с различной степенью выраженности. Прослеживалась неравномерность калибра сосудов, артериолоспазм, извитость венул, соотношение артериол к венулам регистрировалось на уровне 1:4 у 75% больных, микроаневризмы прослеживались не только в венулах, но и в артерио-лах, имелись участки «разрежения». Скорость кровотока во всех отделах микроциркуляторного русла была замедленной, ретроградный кровоток отмечен у 45% больных, необратимая блокада кровотока — у 30%; у 55% наблюдался «сладж-синдром», при этом регистрировались «микроглыбки» агрегатов во всех отделах русла у 60% больных. У половины больных зафиксировано расширение лимбальных капилляров с начальными проявлениями дилятационной капил-ляропатии лимба.
У трети больных выявлены стазы и маятникооб-разное движение крови в прекапиллярах. Выявленные нарушения микроциркуляции подтвердили наличие у исследуемых больных сосудистого ремодели-рования, которое из адаптивного трансформировалось в патологическое [3,4].
На фоне терапии карведилолом уже через 4 недели (табл. 1) отмечалось достоверное уменьшение конъю-нктивальных индексов, что нашло отражение в визуальной картине микроциркуляторного русла: исчез периваскулярный отёк, уменьшилось количество ге-моррагий, расширился калибр сосудов, исчезла извитость множества артериол, наметилась тенденция к увеличению плотности капилляров. Таким образом, изменения касались преимущественно сосудистых и капиллярных звеньев микроциркуляции.
Таблица 1
Динамика микроциркуляторных нарушений АГ II степени на фоне терапии карведилолом (M±m)
Конъюнкти- Исходно (n=35) Через 4 недели Через 6 месяцев А1% А2%
вальный индекс (n=33) (n=30)
ИПИ 4,95±0,70 4,51±0,63 4,41±0,60 -8,90* -10,70*
ИСИ 15,40±2,53 14,00±2,43 13,70±2,00 -9,10* -11,05*
ИКИ 3,68±0,84 3,33±0,81 3,32±0,75 -9,63* -9,87*
ИВИ 15,21±4,01 14,42±3,80 14,09±3,00 -5,00 -7,36*
ОКИ 39,24±7,40 36,18±6,00 35,28±5,50 -7,82* -10,09*
Примечание: *p<0,05; Д1,% - изменение показателя через 4 недели, Д2,% - через 6 месяцев, относительно исходного уровня.
Внутрисосудистые изменения к 4-й неделе терапии подверглись меньшему воздействию карведилола. Отмечено улучшение внутрисосудистого кровотока, но показатель ИВИ не достиг степени достоверности, что обусловлено выраженными нарушениями гемореологических свойств крови у больных АГ II степени [6].
Как видно из табл. 1, к концу исследования произошло дальнейшее улучшение показателей микроциркуляции, в результате чего достоверно снизились конъюнктивальные индексы. Сохранялась лишь неравномерность калибра микрососудов, артериоло-ве-нулярные соотношения составляли 2:3. Можно заключить, что карведилол оказывал корригирующее действие в отношении нарушенной микроциркуляции. Преимущественное воздействие препарат оказывал на сосудистое звено, реализованное благодаря вазодилятирующему эффекту препарата.
Исходный уровень ОХ составил 219,3+9,6 мг/дл; ХЛПВП - 46,5+3,3 мг/дл; ХЛПНП - 142,6+8,4 мг/дл; ТГ - 155,2+19,2 мг/дл; КА - 3,99+0,56. Ли-пидный профиль крови не претерпел существенных изменений за время лечения. Наметилась начальная тенденция к увеличению ЛПВП и снижению ЛПНП. Через 6 месяцев лечения, соответственно - 218,4+9,2 мг/дл; 47,6+2,8 мг/дл; 140,1+7,6 мг/дл; 154,3+18,4 мг/дл; КА - 3,86+0,49. Таким образом, при длительном применении карведилола не выявлено неблагоприятных метаболических эффектов, что, по-видимому, обусловлено антиоксидантной активностью препарата, предотвращением перекисного окисления
ЛПНП. Кроме того, блокада препаратом бета1-адре-норецепторов вызывает вазодилятацию, вследствие чего улучшается гемодинамика и уменьшается выраженность дислипидемии [2,8].
Нарушения гемореологического профиля у больных проявилось высокими показателями вязкости крови на всех скоростях сдвига и особенно при скорости 20 сек-1сП, повышением уровня фибриногена, увеличением агрегации эритроцитов на фоне повышенного гематокрита. Уменьшение ИДЭ свидетельствовало о повышении ригидности эритроцитарных мембран, что обусловлено, по-видимому, увеличением молярного отношения холестерина к фосфолипи-дам [6]. Снижение деформационных свойств эритроцитов явилось причиной нарушения кровотока в микрососудах и, как следствие, обеднения сети арте-риол и капилляров. На фоне 4-недельного приёма карведилола (табл.2) наметилась тенденция к улучшению гемореологического профиля. Более выраженные изменения касались динамики ФБ и Ht (снижение на 3,0% и 2,89%, соответственно).
Через 6 месяцев исследования показатели геморе-ологии приобрели более выраженную тенденцию к улучшению. Длительная терапия карведилолом оказывала положительное влияние на нарушенную гемо-реологию, что проявилось улучшением показателей текучести крови, сопровождавшимся уменьшением ИАЭ, ФБ, Ht и увеличением ИДЭ, но показатели не достигли уровня достоверности. По-видимому, для достижения значимых результатов необходим более длительный приём препарата. Благоприятное
Таблица 2
Динамика показателей гемореологии при АГ II степени на фоне терапии карведилолом (M±m)
Показатели До лечения (n=35) Через 4 нед. (n=33) Через 6 мес. (n=30) А% 1 А%2
200сек -1сП 5,59±0,38 5,51±0,38 5,41±0,36 -1,52 -3,15
100сек -1сП 5,88±0,44 5,78±0,45 5,67±0,43 -1,73 -3,54
20сек -1сП 8,77±0,11 8,60±0,11 8,39±0,09 -1,92 -4,35
ВП 100сек -1сП 2,61±0,10 2,57±0,10 2,54±0,11 -1,66 -2,65
ИАЭ 1,63±0,06 1,60±0,06 1,59±0,05 -1,96 -2,45
ИДЭ 1,04±0,03 1,05±0,03 1,07±0,02 + 1,12 +2,57
ФБ мг% 479,11±48,03 464,74±46,03 460,95±45,14 -3,00 -3,79
Ht,% 49,45±4,90 48,02±4,80 47,65±4,70 -2,89 -3,64
Примечание: Д1 % - изменение показателя через 4 недели, Д2% - через 6 месяцев, относительно исходного уровня.
действие карведилола на гемореологический профиль обусловлено фармакологическими особенностями его действия, которые обеспечивают ему преимущества перед обычными бета-адреноблокатора-ми. Карведилол, обладая альфа-адреноблокирующей активностью, способствует снижению содержания холестерина в мембранах эритроцитов, улучшая их микрореологические свойства [1,8].
Препарат, уменьшая вязкость плазмы, агрегацию эритроцитов и корригируя микроциркуляторный кровоток, проявляет, тем самым, свой антипролифе-ративный эффект, что способствует регрессу патологических изменений в органах-мишенях у больных АГ II степени.
Таким образом, обладая уникальными фармакологическими свойствами, сочетая бета-блокирующее и сосудорасширяющее действие, карведилол обеспечивает дополнительные возможности применения у
Литература
1. С.А. Гарбусенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Опыт курсового применения карведилола у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией // Кардиология. 2000. №10. С.13-17
2. Гельцер Б.И. Гипотензивный эффект карведилола у пожилых больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией //Терапевтический архив. 2001. №9. С.13-18.
3. Маколкин В.И. Микроциркуляция и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии // Кардиология. 2006. №2. С.83-85.
4. Кириченко Л.Л., Шарандак А.П., Цека О.С. и соавт. Состояние сосудистого, тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией // Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. 2005. 4. №4. С. 21-28.
5. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Соколова М.А. и др. Эффективность и переносимость карведилола при лечении средне-тяжёлой эссенциальной гипертонии //Кардиология. 1998. №2. С.52-56.
больных АГ с дислипидемией, выраженными нарушениями микроциркуляции и гемореологии.
Выводы
1. Длительная терапия Таллитоном в суточной дозе 25-75 мг больных АГ II степени оказывает корригирующее действие на нарушенную микро-циркуляцию путем преимущественного воздействия на сосудистое и капиллярное звено.
2. Таллитон является метаболически нейтральным препаратом и не вызывает у больных АГ II степени нарушений липидного спектра крови.
3. При длительном лечении больных АГ II степени карведилол способствует снижению вязкостных свойств крови и плазмы, индекса агрегации эритроцитов, фибриногена, гематокрита, при одновременном повышении среднего значения индекса деформируемости эритроцитов.
6. Шабанов В.А., Терёхина Е.В., Костров В.А. Изменения реологических свойств крови у больных гипертонической болезнью // Терапевтический архив. 2001. №10. С. 70-73.
7. Шульпина Н.Б. Биомикроскопия глаза. — Москва: «Медицина», 1974.
8. Ярмухамедова Г.Х. Эффективность применения карведилола у больных эссенциальной артериальной гипертонией пожилого возраста //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. 6. №3. ч.11. С. 30-33.
9. Poole-Wilson P.A. Comparison of the carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or metoprolol European trial (COMET): randomized controlled trial // Lancet. 2003. 362. 9377. P. 7-13.
10. Task Force Members, Lopez-Sendon J., Swedberg K. et al. Expert consensus document on beta-blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. №25. P. 1341-1362.
Abstract
In total, 30 patients with Stage II arterial hypertension, AH (ESH/ESC 2003; Society of Cardiology of the Russian Federation 2004), mean age 51.93±7.96years. For 6 months, participants received carvedilol (Talliton, Hungary, Egis) in daily dose 25-75 mg. Microcirculation, hemorheology, and lipid profile were assessed at baseline and after treatment, by conjunctival biomicroscopy and laboratory tests. Carvedilol corrected microcirculation due to its effects on vessels and capillaries. Long-term carvedilol treatment didn't affected blood lipid profile, and beneficially influenced hemorheology.
Keywords: Carvedilol, arterial hypertension, microcirculation, blood lipid profile, hemorheology.
Поступила 17/04-2006
