CC BY
25
ORIGINAL RESEARCH
НАУЧНАЯ СТАТЬЯ
DOI: https://doi.oig/10.36233/0507-4088-75 © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2021
Оптимизация схемы вакцинации собак против бешенства (Rhabdoviridae: Lyssavirus) при помощи математической модели
Лобанова В.А.12, Клюкина В.И.1
1ФГБНУ «Всероссийский научно-исследовательский и технологический институт биологической промышленности», 141142, Московская область, Щёлковский р-н, пос. Биокомбината, Россия;
2ФГБОУ ВО «Российский государственный аграрный университет - МСХА имени К.А. Тимирязева», 127434, Москва, Россия
Введение. Большинство случаев бешенства (Rhabdoviridae: Lyssavirus) у людей вызвано укусами домашних и диких собак (Canis lupus familiaris). В этой связи одной из актуальных задач является организация программ массовой вакцинации этих животных.
Цель работы - выявить факторы, влияющие на синтез вируснейтрализующих антител (ВНА) к вирусу бешенства у вакцинированных собак, сформировать рекомендации по корректировке схемы вакцинации с использованием методов математического моделирования (ММ).
Материал и методы. Разработана двухкомпартментная математическая модель, параметры которой от-калиброваны на лог-трансформированных данных о содержании ВНА в сыворотке крови вакцинированных собак с использованием нелинейного моделирования с фиксированными эффектами. Результаты получены методами RFFIT (rapid fluorescent focus inhibition test, анализ быстрого ингибирования фокусов флюоресценции) и FAVN (fluorescent antibody virus-neutralization test, тест нейтрализации вируса флюоресцентными антителами).
Результаты. Установлено, что при двукратной первичной вакцинации у щенков в возрасте от 3 мес до
1 года формируется более напряжённый иммунный ответ по сравнению с таковым у взрослых особей. При первичной вакцинации и ревакцинации спустя 1 год и более ВНА у взрослых уличных собак синтезируются более интенсивно, чем у домашних.
Обсуждение. Менее длительный иммунный ответ у животных, вакцинированных в возрасте до 3 мес, объясняется как наличием колостральных антител, так и активным развитием организма в этот период. Результаты наших исследований и данные работ других авторов подтверждают наличие у большинства собак протективного уровня ВНА к вирусу бешенства >0,5 МЕ/мл на протяжении 2 и более лет после вакцинации. Однако лишь регулярная ежегодная ревакцинация способствует достижению и поддержанию этого показателя у особей, плохо отвечающих на вакцинацию в силу различных факторов.
Заключение. Рекомендована следующая схема вакцинации собак против бешенства: первичное введение вакцинного препарата в возрасте от 3 мес до 1 года с 1-2-месячным интервалом, в дальнейшем ежегодная ревакцинация. Настоящая работа демонстрирует возможность более широкого применения методов ММ для решения задач вакцинопрофилактики.
Ключевые слова: бешенство, профилактика, вируснейтрализующие антитела, вакцинация, математическое моделирование, нелинейное моделирование
Для цитирования: Лобанова В.А., Клюкина В.И. Оптимизация схемы вакцинации собак против бешенства (Rhabdoviridae: Lyssavirus) при помощи математической модели. Вопросы вирусологии. 2021; 66(5): 354-367. DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-75
Для корреспонденции: Лобанова Варвара Андреевна, аспирант отдела иммунологии, ФГБНУ «Всероссийский научно-исследовательский и технологический институт биологической промышленности» (ВНИТИБП), 141142, Московская область, Щёлковский р-н, пос. Биокомбината, Россия; ассистент кафедры биотехнологии, ФГБОУ ВО «Российский государственный аграрный университет - МСХА имени К.А. Тимирязева», 127434, Москва, Россия. E-mail: [email protected]
Участие авторов: Лобанова В.А. - концепция и дизайн исследования, сбор и статистическая обработка данных, разработка и калибровка математической модели, построение симуляций, интерпретация результатов, написание текста; Клюкина В.И. - концепция и дизайн исследования, интерпретация результатов, консультативная помощь, редактирование текста, утверждение окончательной версии статьи. Финансирование. Исследование выполнено за счёт государственного бюджета.
Благодарности. Авторы выражают благодарность старшему научному сотруднику ООО «M&S Decisions» В.В. Соколову за консультативную помощь в ходе калибровки и валидации математической модели. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 07.08.2021 Принята в печать 07.10.2021 Опубликована 31.10.2021
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ORIGINAL ARTICLE
DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-75
Optimization of rabies (Rhabdoviridae: Lyssavirus) dog vaccination schedule using a mathematical model
Varvava A. Lobanova12, Valentina I. Klyukina1
1FSBI «All-Russian Research and Technological Institute of Biological Industry», 141142, Moscow Region, Shchelkovsky district, Biokombinat vill., Russia;
2FSBEI HE «Russian State Agrarian University - Moscow Timiryazev Agricultural Academy», 127434, Moscow, Russia
Introduction. Most cases of human rabies are caused by dog (Canis lupus familiaris) bites. Therefore, the implementation of vaccination programs of these animals is one of the urgent tasks.
The work aims to identify the factors influencing the production of antirabies virus-neutralizing antibodies (VNAs) in vaccinated dogs, and to formulate recommendations for adjusting the vaccination schedule using mathematical modeling (MM).
Material and methods. We used a fixed-effects modeling procedure to estimate the two-compartment model parameters using log-transformed data (obtained by RFFIT, rapid fluorescent focus inhibition test; and FAVN, fluorescent antibody virus-neutralization test) on the VNAs levels in the serum of vaccinated dogs. Results. More vigorous immune response after a two-dose primary vaccination is formed in juvenile dogs at the age of 3 months to 1 year compared to the adult dogs. Following the primary vaccination and revaccination 1 year after, VNAs were produced more intensively in adult stray dogs than in domestic dogs.
Discussion. The short-term immune response observed in dogs aged up to 3 months is due to the presence of colostral antibodies and the active growth of the organism at this age. The results of our study confirm that most of the dogs have a level of antirabies VNAs of >0.5 IU/ml up to two or more years following immunization. However, only regular annual revaccination ensures the protective VNAs level in animals that responded poorly to vaccination due to various factors.
Conclusion. The following antirabies vaccination schedule is recommended: primary vaccination of the dog at the age of 3 months up to 1 year with 1-2 month intervals, then revaccination annually. This work also demonstrates the possibility of a wider application of MM methods for solving problems of vaccine prevention.
Keywords: rabies, prevention and control, virus-neutralizing antibodies, vaccination, mathematical modeling, nonlinear modeling
For citation: Lobanova V.A., Klyukina V.I. Optimization of rabies (Rhabdoviridae: Lyssavirus) dog vaccination schedule using a mathematical model. Problems of Virology (Voprosy Virusologii). 2021; 66(5): 354-367. DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-75
For correspondence: Varvara A. Lobanova, Postgraduate Student of the Immunology Department, FSBI
«All-Russian Research and Technological Institute of Biological Industry», 141142, Moscow Region,
Shchelkovsky district, Biokombinat vill., Russia; Assistant Professor of Biotechnology, FSBEI HE «Russian State
Agrarian University - Moscow Timiryazev Agricultural Academy», 127434, Moscow, Russia. E-mail: varvara.
Information about the authors:
Lobanova V.A., https://orcid.org/0000-0001-9757-784X
Klyukina V.I., https://orcid.org/0000-0002-4295-1424
Contribution: Lobanova V.A. - research concept and design, data collection and exploration, mathematical model development and calibration, preparing of the mathematical model simulations, interpretation of research results, writing of the text; Klyukina V.I. - research concept and design, interpretation of research results, consultations, editing of the text, approval of the final version of the article. Funding. The research was funded by the State budget.
Acknowledgement. The authors express their gratitude to Viktor V. Sokolov, Senior Researcher, «M&S Decisions» LLC, for his advice in the course of data exploration and mathematical model calibration. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received 07 August 2021 Accepted 07 October 2021 Published 31 October 2021
Введение
Бешенство (rabies) - острая особо опасная нейротропная инфекция животных и человека, от которой ежегодно во всём мире умирает около 59 тыс. человек. Половина населения планеты
проживает в эндемичных по этому заболеванию районах, и более 80% смертей происходят в сельской местности, где широко распространено бешенство домашних и диких плотоядных (Carnivora), а доступ к медицинскому обслуживанию ограничен или
ORIGINAL RESEARCH
отсутствует. Подавляющее большинство случаев бешенства людей вызвано укусами домашних и диких собак (Canis lupus familiaris), поэтому в настоящее время для борьбы с данной инфекцией в ряде стран организованы кампании массовой вакцинации представителей этого вида [1]. Актуальной задачей является контроль напряжённости поствакцинального иммунитета, необходимый при планировании программ антирабической вакцинации. Для оценки уровня вируснейтрализующих антител (ВНА) в сыворотке крови животных Международным эпизоотическим бюро (МЭБ; World Organisation for Animal Health, OIE) рекомендованы методы RFFIT (rapid fluorescent focus inhibition test, тест быстрого инги-бирования фокусов флюоресценции) и FAVN (fluorescent antibody virus neutralization test, тест нейтрализации вируса флюоресцентными антителами) [2].
Применение методов математического моделирования (ММ) позволяет конкретизировать и количественно охарактеризовать теоретические и практические аспекты различных биологических процессов [3]. ММ представляет собой неотъемлемую составляющую при разработке лекарственных средств [4, 5], изучении иммунологических процессов [6], а также планировании и оценке эффективности программ массовой вакцинации животных [7, 8].
Целью нашей работы было выявить факторы, влияющие на синтез ВНА к вирусу бешенства у вакцинированных собак, а также сформировать рекомендации по корректировке схемы вакцинации животных в зависимости от их физиологического статуса с использованием методов ММ.
Материал и методы
Данные о содержании вируснейтрализующих антител к вирусу бешенства в сыворотке крови собак. В ходе разработки математической модели использованы агрегированные литературные данные о концентрациях антирабических ВНА в сыворотке крови вакцинированных собак, полученные методами RFFIT и FAVN в 3 исследованиях на временном интервале до 3 лет после первой вакцинации (всего 14 опытных групп, 180 измерений) (рис. 1, доп. табл. 1*1) [9-11].
Предварительно была проведена работа по тщательному выявлению различий между идентичными группами из разных исследований, обоснованию указанных различий и исключению из датасета аутлайеров (подробности этой части работы в настоящей статье не приводятся). Данные по взрослым домашним собакам с регулярной ежегодной ревакцинацией из исследования R. Pimburage и со-авт., 2017 [10] исключены из датасета в связи с существенным несоответствием другим имеющимся результатам. Информация по домашним щенкам в возрасте до 3 мес из исследования R. Wallace и со-авт., 2017 [11] не включена в калибровочный дата-сет в связи с «шумностью» данных. Также были ис-
*1дополнительные материалы, стр. 7.
ключены отдельные значения из групп «домашние щенки 3-4 мес» (3 измерения) и «домашние щенки от 4 мес до 1 года» (1 измерение) исследования R. Wallace и соавт., 2017 [11].
Разработка и калибровка модели. Нами разработана, откалибрована и провалидирована двух-компартментная модель, учитывающая различную интенсивность антителогенеза после первичной вакцинации и ревакцинации животных (рис. 2) [12]. Результаты исследования F. Cliquet и соавт. подтверждают наличие линейной зависимости между результатами RFFIT и FAVN, что позволило соотнести данные, полученные разными методами, непосредственно внутри математической модели [13]. В предлагаемой модели динамика уровня ВНА, вне зависимости от методологии измерения и сроков вакцинации, определяется одними и теми же фити-руемыми параметрами: константой абсорбции ka, отражающей динамику синтеза и накопления ВНА в сыворотке крови собак; константой элиминации kel, описывающей динамику деградации ВНА, а также константами перетока ВНА из центрального ком-партмента в периферический (k12) и обратно (k21).
Определяемые методами RFFIT и FAVN уровни ВНА к вирусу бешенства представлены в виде суммы концентраций ВНА (формула 1), синтезированных в результате первичной вакцинации животных, а также ревакцинации через 1-2 мес и 1 год после первого введения вакцины:
VNAlog = ln(Ac1 + Ac2 + Ac3) (1),
где УЫА1ое (УМЛ_КГГ1Т1ое и тА_ЕЛт,) - уровни ВНА, определяемые методами КРБ1Т и БАУК соответственно;
Ас Ас2 и Ас3 - концентрации в сыворотке крови ВНА, синтезируемых в результате первичной вакцинации, ревакцинации спустя 1-2 мес и 1 год соответственно.
Калибровку модели проводили на лог-трансфор-мированных данных. Лог-трансформация позволяет уменьшить степень вариабельности показателей и приводит их к большему соответствию нормальному распределению. Помимо этого, с её помощью можно лучше учесть нижний диапазон концентраций, что особенно актуально в связи с установленным на данный момент протективным уровнем ВНА 0,5 МЕ/ мл. Данные об их концентрациях вводились в модель в абсолютных значениях (МЕ/мл). В качестве оптимальной для лог-трансформированных данных о содержании ВНА в сыворотке крови собак (полученных методами RFFIT и БАУК) определена аддитивная остаточная ошибка (формулы 2 и 3 соответственно):
У1 = VNA_RFFIT + а1 * е (2),
у2 = УКА_БАУК1ов6 + а2 * е (3),
где у1 и у2 - натуральные логарифмы наблюдаемых значений ВНА, полученных методами RFFIT и БАУК соответственно; УИА ЯГГ1Т, и УЫА ГАУИ,-
о-
а/а
с_30-|
-I е го
Ш ^
S 2 10-<
X-â m аз
le
3* 0) р
I 8 50® <
40 30 20 10 0
Однократная первичная вакцинация Single primary vaccination Двукратная первичная вакцинация (через 1 мес) Double primary vaccination (1-month interval) Двукратная первичная вакцинация (через 2 мес) Double primary vaccination (2-months interval)
■
.
*
Ревакцинация через 1 год Revaccination after 1 year Регулярная ежегодная ревакцинация Repeated annual revaccination Нерегулярная вакцинация (через 2 года и более) Unregular vaccination (after 2 years or more)
1 A 1
■ Г\ 1
1
:U ж.
j
Ч
|>
б/Ь
i °
Ш '■§ 2.0
1 =
^§1-5
е-§
I О
3>< 1.0
п
* 0.5
01 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Время после первой вакцинации, мес Time after first vaccination, months
Однократная первичная вакцинация Single primary vaccination
1
1 1 * 1 T Д
1 1 1 1 111"
1 1 1
1 1 1 1 1, Ö \
1 1 1 i 4 \ Л \ / ■ \ ■ If ■
1 1 1 k- _ ~ « 1 r N \/Щ
1 1 hm 1 )л Ш- Ш ч ■ ■
■
2 3 4 5 6 7
Время после первой вакцинации, мес Time after first vaccination, months
01 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Группа Arm
Взрослые домашние собаки Adult domestic dogs Взрослые уличные собаки Adult stray dogs
Домашние щенки от 4 мес до 1 года Domestic juveniles (4 months -1 year) Домашние щенки от 3 мес. до 1 года Domestic juveniles (3 months -1 year) Домашние щенки 3-4 мес Domestic juveniles (3-4 months) Домашние щенки до 3 мес Domestic puppies up to 3 months
Исследование Study
Pimburage et alt/ 2017
Wallace et al., 2017
Zanoni et al., 2010
Рис. 1. Данные о содержании антирабических вируснейтрализующих антител (ВНА) в сыворотке крови собак, использованные для калибровки математической модели: а - полученные методом RFFIT, б - полученные методом FAVN. Примечание. Вертикальные пунктирные линии обозначают время вакцинации.
Fig. 1. Data on the antirabies virus-neutralizing antibodies (VNAs) levels in dogs' serum used for mathematical model calibration:
a), obtained by the RFFIT method; b), obtained by the FAVN method.
Note. Vertical dashed lines represent vaccination times.
предсказываемые моделью значения; а} и а2 - остаточные ошибки для каждого из способов измерения; е = 2,71828 (основание натурального логарифма).
Различие в полученных методами RFFIT и FAVN концентрациях ВНА описывается параметром условной «биодоступности» распределённым логнор-мально, что позволяет представить вакцинацию в виде условной дозы размерностью 1. Модель позволяет учитывать разницу в динамике синтеза ВНА при первичной и повторной вакцинации путём введения отдельно фитируемых параметров ^7, P2, Соотношение между ними для RFFIT и FAVN определяется фитируемым параметром сое/ значения Р1рлт, Р2рлт,
Р3рлт получены при делении на значение сое/ параметров р1RPPIT,
Р2№Р1Г P3RPPIT соответственн°. Время начала синтеза ВНА после первичного контакта
с антигеном выражали параметром t который, как и параметр ка, фитировали только на данных, полученных методом FAVN.
При моделировании динамики уровня ВНА важно учитывать начальные значения данного показателя до первичной вакцинации. В связи с отсутствием ин-
формации о содержании ВНА в сыворотке крови собак до вакцинации для каждой группы эти значения фитировались отдельно для методов RFFIT (параметр BLr) и FAVN (BLf).
Фитируемые параметры для разработанной системы обыкновенных дифференциальных уравнений были откалиброваны на основе полученных методами RFFIT и FAVN данных о содержании ВНА в сыворотке крови вакцинированных животных с использованием нелинейного метода моделирования с фиксированными эффектами (табл. 1). Качество модели оценивалось по следующим критериям: изменение значения целевой функции (логарифм функции правдоподобия; информационный критерий Акаике -Akaike's information criterion, AIC), контроль диагностических графиков (доп. рис. 1*2, 2*3), минимизация относительной стандартной ошибки (relative standard error, RSE), стабильность определения параметров при старте модели с различных начальных значений.
*2дополнительные материалы, стр. 4.
*3дополнительные материалы, стр. 5.
ORIGINAL RESEARCH
Ковариационный анализ позволил определить вли- ляется ли собака домашней или уличной). Для улич-яние различных характеристик популяции животных ных собак параметр к]2 определяется через параметр на динамику образования ВНА. Так, на константу перетока ВНА из центрального компартмента в перифе-
ß—k 12 УуиЧНЫе совки) (фОрМула 4):
рический (k) влияют условия содержания собак (яв-
k (для уличных собак) = k12 х e^ (уличные собаки) (4).
Рис. 2. Структурная математическая модель синтеза вируснейтрализующих антител к вирусу бешенства после вакцинации собак. Fig. 2. Structural mathematical model of the synthesis of antirabies virus-neutralizing antibodies after vaccination of dogs.
Таблица 1. Параметры разработанной математической модели Table 1. Parameters of the developed mathematical model
Параметр, единицы измерения Среднее значение (М) Mean value (М) Величина RSE (%) р-критерий Дополнительные характеристики
Parameter, units RSE value (%) p-value и комментарии Additional features and comments
BLr, МЕ/мл BLr, IU/ml 0,1 27,9 - -
BLf, МЕ/мл BLf, IU/ml 0,0227 30,8 - -
F1 RFFIT 281 29,2 - -
F2 RFFIT 229 36,6 - -
F3 RFFIT 453 31,3 - -
coef 9,82 17,4 - -
ka, сут-1 ka, days-1 0,0237 26,4 - Откалиброваны на данных,
'lag, С/Т 'lag, dayS полученных методом FAVN
3,98 0,69 - Fitted using FAVN data
kel, сут-1 0,00095 Зафиксирован
kel, days-1 Fixed
k12, сут-1 k12, days-1 0,203 24,9 - -
в—^ !2(ужчные собаки) -0,605 39,2 0,011 См. формулу 4
в——kI2(s'ray dogs) See equation 4
k2I, дни-1 k2I, days-1 0,00166 16,9 - -
в—k21(щенки 3 мес - J год) 0,935 21,8 <0,001 См. формулу 5
в—k2I(juveniles aged 3 months -1 year) See equation 5
в—k^JtyeHKU до 3 мес) -1,64 28,9 <0,001 См. формулу 6
' — 2I(puppies up 'o 3 months) See equation 6
aI, МЕ/мл 0,0559 7,54 См. формулу 2
a, IU/ml See equation 2
a2, МЕ/мл 0,475 7,37 См. формулу 3
a2, IU/ml See equation 3
Примечание. RSE - относительная стандартная ошибка; «-» - отсутствие данных.
Note. RSE, relative standard error; «-» indicates the absence of data.
358
Рис. 3. Валидация математической модели на данных J. Minke и соавт. [14] (метод определения вируснейтрализующих антител
(ВНА) FAVN).
Примечание. Точками обозначены данные J. Minke и соавт. [14] (со стандартной ошибкой среднего - standard error of the mean, SEM), линиями -модельные предсказания (с 95% доверительным интервалом, ДИ). Горизонтальная пунктирная линия обозначает протективный уровень антител 0,5
МЕ/мл.
Fig. 3. Validation of the mathematical model using the data from J. Minke et al. [14] (FAVN as a method for virus-neutralizing antibodies
(VNAs) detection).
Note. The dots represent the data from J. Minke et al. [14] (with the standard error of the mean, SEM), and the lines represent the model predictions (with 95% confidence interval, CI). The horizontal dashed line indicates a protective antibody level of 0.5 IU/ml.
Кроме того, нами выявлено влияние возраста на константу перетока ВНА из периферического компартмен-та в центральный. Для домашних щенков в возрасте до 3 мес и от 3 мес до 1 года параметр к21 определяется через гаршетры в_к21(щенки до з мес) и в_к21(щенки з мес _ 1 год) сшг-ветственно (формулы 5 и 6 соответственно):
к21 (для щенков до 3 мес) = к21 х ев_к21 (щенки до 3 мес) (5); к21 (для щенков 3 мес - 1 год) = к21 х ер-к21 (щенки 3 мес - 1 год) (6).
Программное обеспечение. Разработку и анализ математической модели проводили с использованием программы МопоНх версии 2019R2 ^хой, Франция). Подготовку, эксплораторный анализ датасета, а также валидацию модели и построение модельных симуляций выполняли с применением программного обеспечения R версии 3.5.1. На симуляционных графиках и в таблицах с фармакокинетическими параметрами ВНА представлены средние значения (М) с 95% доверительными интервалами (ДИ), количество симулируемых популяций п = 1000. Различия определяли как статистически достоверные при уровне значимости (р-критерий) р < 0,05.
Результаты
Валидация модели. Разработанная математическая модель достоверно описывает агрегированные литературные данные содержания антирабических ВНА у вакцинированных собак, полученные методами RF-
FIT и FAVN (доп. рис. 1*2 и 2*3). При этом наблюдается перепредсказание моделью концентраций ВНА для показателей, полученных методом RFFlT и превышающих 20 МЕ/мл (доп. рис. 1, а*2 и 1, б*2).
Также была проведена внешняя валидация модели на литературных данных, не вошедших в калибровочный датасет [14]. Модель хорошо описывает изменение концентрации ВНА в первый месяц после вакцинации, однако недопредсказывает снижение их уровня через 1 мес после инъекции (рис. 3). Данные в исследовании J. Minke и соавт. были получены на небольшом количестве 3-4-месячных щенков породы бигль, и различия в ответе на вакцинацию между биглями и другими породами собак ранее уже описывались в исследованиях [15]. В связи с отсутствием для собак этой породы данных, полученных методом RFFIT, не представляется возможным установить влияние породной принадлежности на динамику уровня ВНА.
Откалиброванные при помощи модели начальные значения антирабических ВНА в сыворотке крови собак до вакцинации составили 0,1 МЕ/мл для метода RFFIT и 0,0227 МЕ/мл - для метода FAVN, что полностью согласуется с полученными ранее различными авторами сведениями об уровне ВНА до вакцинации ниже порогового протективного значения 0,5 МЕ/мл (табл. 1) [10, 14].
Различия в содержании вируснейтрализующих антител у домашних собак разных возрастов. Оценено влияние на уровень ВНА к вирусу бешенства та-
*2дополнительные материалы, стр. 4; ^дополнительные материалы, стр. 5.
ORIGINAL RESEARCH
ких параметров, как возраст животных и условия их содержания (является ли собака домашней или уличной). Разработанная модель учитывает также различный эффект первичной вакцинации и последующих ревакцинаций на синтез ВНА.
При однократной вакцинации площади под фарма-кокинетической кривой «концентрация-время» (area under the curve, AUC) для ВНА, выявляемых в течение 1 года после вакцинации (AUC365) у взрослых домашних собак и домашних щенков в возрасте 3 мес -1 год, оказываются сопоставимыми (табл. 2). Не выявлено также существенных различий в максимальных концентрациях ВНА (Cmax) в сыворотке крови животных данных возрастных групп (табл. 2), однако при симуляции временных профилей содержания ВНА зарегистрированы более высокие значения у щенков спустя 2 мес и более после введения вакцины, что может свидетельствовать о лучшей иммунологической защите на протяжении всего года после проведения вакцинации (рис. 4). При сравнении литературных данных о концентрациях ВНА у собак разных возрастов отмечены более высокие уровни ВНА у домашних щенков от 3 мес до 1 года по сравнению с показателями взрослых домашних собак после двукратной вакцинации с 2-месячным интервалом (рис. 1, а). Различия установлены не только для общего профиля концентрации ВНА в течение 1-годичного поствакцинального периода (рис. 5), но и для AUC365 (табл. 2). Подобный феномен может быть обусловлен как разницей в массе животных и, следовательно, в объёме распределения вакцинного препарата и синтезированных впоследствии ВНА, так и неодинаковой сте-
пенью интенсивности иммунного ответа у особей разных возрастов. Отсутствие точной информации о массе и породной принадлежности собак не позволяет включить в модель ковариаты, учитывающие данный аспект развития животных.
Не установлено достоверных различий в содержании ВНА у щенков в возрасте до 3 мес, рождённых от вакцинированных и ранее не вакцинированных собак (рис. 1, а), поэтому в калибровочном датасете эти 2 группы объединены в категорию «домашние щенки до 3 мес». Несформированность иммунной системы у щенков в этом возрасте обусловливает низкую устойчивость во времени гуморального иммунитета к возбудителю бешенства как при однократной, так и при двукратной первичной вакцинации с 1- или 2-месячным интервалом (рис. 4, 5).
Различия в содержании вируснейтрализующих антител у домашних и уличных собак. Нас интересовало также, влияют ли условия, в которых проживает животное, на интенсивность иммунного ответа: домашние собаки живут в более благоприятных условиях, чем уличные, которые, однако, лучше приспособлены к различным изменениям окружающей среды и при этом чаще контактируют с антигенами вируса бешенства. Установлено, что при первичной вакцинации (рис. 4; табл. 2), а также при ревакцинации через 1 год и более после первого введения вакцинного препарата у взрослых уличных собак ВНА синтезируются более интенсивно, чем у домашних (рис. 1, а; рис. 6; табл. 3). Это проявляется как в различных максимальных значениях концентраций ВНА (С ), так и в неодинаковой площади под
Рис. 4. Содержание вируснейтрализующих антител (ВНА) в сыворотке крови собак после однократной первичной вакцинации (метод определения антител RFFIT), результаты модельных симуляций. Примечание. Горизонтальная пунктирная линия обозначает протективный уровень антител 0,5 МЕ/мл; ДИ - доверительный интервал.
Fig. 4. Virus-neutralizing antibodies (VNAs) levels in dogs' serum after a single primary vaccination (RFFIT as a method for antibodies
detection): the results of model simulations.
Note. The horizontal dashed line indicates a protective antibody level of 0.5 IU/ml; CI is the confidence interval.
фармакокинетической кривой для ВНА за второй и третий годы после вакцинации (табл. 3). При этом время достижения максимальных концентраций ВНА (Ттах) в сыворотке крови взрослых уличных собак увеличено на 5-6 сут по сравнению с домашними (табл. 2).
Оптимизация схемы вакцинации домашних собак. На основании модельных симуляций уровней ВНА в сыворотке крови домашних собак, вакцинированных против бешенства по различным схемам, установлено, что длительный гуморальный иммунный ответ формируется при ежегодной ревакцинации независимо от того, была ли первая вакцинация одно- или двукратной. В связи с несформированностью иммунной системы у щенков в возрасте до 3 мес и высокой вероятностью наличия у них колостральных антител мы не рекомендуем проводить первую вакцинацию в данном возрас-
те. Несмотря на то что протективный уровень ВНА на протяжении первого года после вакцинации достигается уже при первичном введении вакцинного препарата как взрослым особям, так и щенкам в возрасте 3 мес -1 год, это не исключает возможности слабого гуморального ответа на первую вакцинацию у отдельных животных. В этой связи можно рекомендовать двукратную вакцинацию собак в возрасте от 3 мес с введением второй дозы спустя 1-2 мес после первой. При этом проведение первичной вакцинации в возрасте от 3 мес до 1 года позволяет обеспечить более высокие концентрации ВНА в первый год после вакцинации и, следовательно, снизить риск заражения животного при контакте с возбудителем бешенства в данный период. Таким образом, мы рекомендуем следующую общую схему вакцинации: первую и вторую вакцинацию проводить в возрасте от 3 мес до 1 года с 1-2-месячным
Таблица 2. Фармакокинетические параметры вируснейтрализующих антител в первый год после вакцинации собак, результаты модельных симуляций (метод определения антител RFFIT)
Table 2. Pharmacokinetic parameters of virus-neutralizing antibodies in the first year after dog vaccination: the results of model simulations (RFFIT as a method for antibodies detection)
Схема вакцинации Vaccination schedule
Площадь под фармакокинетической кривой AUC365*, МЕ/мл Area under the curve
Максимальная концентрация (С )*, МЕ/мл Maximum concentration (С )*, IU/ml
Время достижения максимальной концентрации (T ), сут Time to reach maximum concentration (T ), days
v max7'
Однократная
первичная
вакцинация
Single
primary
vaccination
Двукратная первичная вакцинация (через 1 мес) Double primary vaccination (1-month interval between doses)
Двукратная первичная вакцинация (через 2 мес) Double primary vaccination (2-months interval between doses)
Взрослые уличные
Adult stray dogs Взрослые домашние Adult domestic dogs Домашние щенки от 3 мес до 1 года Domestic juveniles 3 months - 1 year Домашние щенки до 3 мес Domestic puppies
up to 3 months Взрослые уличные
Adult stray dogs Взрослые домашние Adult domestic dogs Домашние щенки от 3 мес до 1 года Domestic juveniles 3 months - 1 year Домашние щенки до 3 мес Domestic puppies
up to 3 months Взрослые уличные
Adult stray dogs Взрослые домашние Adult domestic dogs Домашние щенки от 3 мес до 1 года Domestic juveniles 3 months - 1 year Домашние щенки до 3 мес Domestic puppies up to 3 months
3819 (2356; 5749) 2119 (1678; 2691) 3154 (2313; 4224)
1569(1211; 2019)
6785 (4084; 10 221) 3729 (3033; 4609) 5520 (4200; 7207)
2782(2153;3611)
6686 (4018; 10 085) 3675 (2989; 4527) 5386 (4105; 7019)
2770 (2141; 3599)
38,84 (25,32; 58,73) 24,63 (18,21; 33,02) 24,97 (18,52; 33,67)
24,46 (18,12; 32,82)
60,76 (36,92; 93,83) 36,25 (27,36; 48,53) 37,92 (28,60; 50,54)
35,39 (26,60; 47,80)
48,24 (28,20; 76,14) 28,83 (21,09; 39,96) 31,51 (23,16; 43,50)
27,43 (19,39; 38,78)
23
17
18
16
44 40 40
40
76
71
72
71
Примечание. * - данные представлены в виде среднего значения (М) с 95% доверительным интервалом. Note. *, data are presented as mean (M) with 95% confidence interval.
AUC *, IU/ml
ORIGINAL RESEARCH
Рис. 5. Содержание вируснейтрализующих антител (ВНА) в сыворотке крови собак после двукратной первичной вакцинации c интервалом 1 и 2 мес (метод определения антител RFFIT), результаты модельных симуляций. Примечание. Горизонтальная пунктирная линия обозначает протективный уровень антител 0,5 МЕ/мл. Fig. 5. Virus-neutralizing antibodies (VNAs) levels in dogs' serum after double primary vaccination with an interval of 1 and 2 months (RFFIT as a method for antibodies detection): the results of model simulations. Note. The horizontal dashed line indicates a protective antibody level of 0.5 IU/ml.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры вируснейтрализующих антител у домашних и уличных собак, результаты модельных симуляций (метод определения антител RFFIT)
Table 3. Pharmacokinetic parameters of virus-neutralizing antibodies in domestic and stray dogs: the results of model simulations (RFFIT as a method for antibodies detection)
Группа собак Arm Схема вакцинации Vaccination schedule Площадь под фармакокинетической кривой AUC*, МЕ/мл Area under the curve AUC*, IU/ml Максимальная концентрация (Cmax)*, МЕ/мл Maximum concentration (Cmax)*, IU/ml
1 год 1st year 2 год 2nd year 3 год 3rd year 1 год 1 st year 2 год 2nd year 3 год 3 rd year
Взрослые уличные Adult stray dogs
Взрослые
домашние
Adult
domestic
dogs
Ревакцинация через 1 год 3819
Revaccination after 1 year (2356; 5749) Регулярная ежегодная ревакцинация Repeated annual revaccination Нерегулярная вакцинация (через 2 года и более) Unregular vaccination (after 2 years or more) Ревакцинация через 1 год 2119
Revaccination after 1 year (1678; 2691) Регулярная ежегодная ревакцинация Repeated annual revaccination Нерегулярная вакцинация (через 2 года и более) Unregular vaccination (after 2 years or more)
7586 (4641; 11 297)
1520 (972; 2310)
4182 (3347; 5242)
3875 38,84
(2466; 5707) (25,32; 9941 58,73)
(6032; 14 820) 7576 (4636; 11 281)
2153 24,63
(1754; 2623) (18,21;
5480 33,02)
(4343; 6845)
66,02 (39,85; 99,92)
41,39 (29,13; 55,81)
855 4180
(659; 1101) (3343; 5239)
72,49 (43,76; 109,24) 65,98 (39,83; 99,87)
44,95 (31,97; 60,31)
41,38 (29,12; 55,80)
Примечание. * - данные представлены в виде среднего значения (М) с 95% доверительным интервалом; «-» - расчеты не проводились. Note. *, data are presented as mean (M) with 95% confidence interval; «-» indicates the absence of data.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рис. 6. Содержание вируснейтрализующих антител (ВНА) в сыворотке крови собак при ревакцинации через 1 год или позже от первого введения вакцины (метод определения антител RFFIT), результаты модельных симуляций.
Примечание. Горизонтальная пунктирная линия обозначает протективный уровень антител 0,5 МЕ/мл.
Fig. 6. Virus-neutralizing antibodies (VNAs) level in dogs' serum following the revaccination one year or more after the first vaccine administration (RFFIT as a method for antibodies detection): the results of model simulations. Note. The horizontal dashed line indicates a protective antibody level of 0.5 IU/ml.
интервалом, в дальнейшем осуществлять ежегодные ревакцинации (рис. 7).
Обсуждение
Для оценки уровней ВНА в сыворотке крови животных МЭБ рекомендованы 2 метода - RFFIT и БАУЫ [2]. Проведённые к настоящему времени исследования свидетельствуют о высоком уровне корреляции между результатами, полученными по данным методикам [13, 16]. Для удобства интерпретации принят единый для обоих методов протективный порог концентрации ВНА, равный 0,5 МЕ/мл [2], что даёт исследователям основание для интерпретации результатов КГЛТ и БАУЫ как эквивалентных. Однако результаты нашего эксплораторного анализа полученных в этих тестах данных о концентрациях ВНА в сыворотке крови собак свидетельствуют о невозможности принятия их результатов в качестве эквивалентных. На это же указывают различные максимальные уровни ВНА для животных одного возраста (доп. рис. 3*4), разное время уменьшения содержания ВНА ниже протективного порога, а также различные значения указанного параметра до вакцинации. Это
приводит к расхождениям результатов при исследовании образцов сывороток с концентрациями ВНА, близкими к 0,5 МЕ/мл [16, 17].
D. Briggs и соавт. полагают, что различия в получаемых результатах обусловлены не применением разных методик, а мутациями в контрольном вирусе бешенства, используемом в различных лабораториях для проведения тестов, и рекомендуют для сравнения результатов RFFIT и FAVN использовать полученные из одной референтной лаборатории охарактеризованные штаммы вируса бешенства [17]. Мы полностью согласны с нашими коллегами и считаем полученный в ходе исследования коэффициент соотношения результатов RFFIT и FAVN (coef = 9,82; RSE = 17,4%) уместным исключительно в применении к нашей задаче. Мы не рассматриваем указанное значение в качестве истинного соотношения результатов RFFIT и FAVN и не рекомендуем использование данного параметра в других исследованиях и анализах. Следует отметить, что откали-
*4дополнительные материалы, стр. 6.
ORIGINAL RESEARCH
Рис. 7. Содержание вируснейтрализующих антител (ВНА) в сыворотке крови собак при различных схемах вакцинации (метод определения антител RFFIT), результаты модельных симуляций.
Примечание. Горизонтальная пунктирная линия обозначает протективный уровень антител 0,5 МЕ/мл.
Fig. 7. Virus-neutralizing antibodies (VNAs) levels in dogs' serum following different vaccination schedules (RFFIT as а method for antibodies detection): the results of model simulations.
Note. The horizontal dashed line indicates a protective antibody level of 0.5 IU/ml.
брованные с помощью модели начальные значения концентраций антирабических ВНА в сыворотке крови собак до вакцинации составили 0,1 МЕ/мл для метода RFFIT и 0,0227 МЕ/мл - для FAVN, что полностью согласуется с полученными ранее различными авторами сведениями об уровне ВНА до вакцинации ниже порогового протективного значения 0,5 МЕ/мл (табл. 1) [2, 10, 14].
Установление наличия менее длительного гуморального иммунного ответа у собак, вакцинированных в возрасте до 3 мес (рис. 4, 5), также соответствует данным других исследователей [15, 18, 19]. Данное явление объясняется как присутствием коло-стральных антител, препятствующих развитию полноценного гуморального иммунного ответа на введение вакцины, так и активным развитием иммунной системы и организма в целом в этом возрасте [11, 20]. Однако результаты наших исследований не согласуются с представленными Т. ^кцеИ и соавт., согласно которым у собак до 1 года больше вероятность выявления ВНА в концентрациях <0,5 МЕ/мл [21]. Это может быть связано с отсутствием в данном исследовании разделения собак на возрастные подгруппы до 3 мес и от 3 мес до 1 года. Также Т. ^кцеИ и со-авт. отметили, что у собак в возрасте до 1 года риск недостижения указанного уровня антител был выше,
если время между вакцинацией и взятием образцов составляло более 3 месяцев, чем при более коротком промежутке времени. Y. Shimazaki и соавт. также отмечали у собак младше 1 года низкие концентрации ВНА, недостаточные для сохранения их протективного уровня в течение 1 года [22]. Подобные расхождения могут быть объяснены наличием в группах большого числа животных, вакцинированных однократно в возрасте до 3 мес.
К сожалению, отсутствие индивидуальных данных и подробной информации о породе, массе и возрасте животных, а также применяемых вакцинных препаратах не позволило нам выявить влияние указанных факторов на динамику содержания ВНА к вирусу бешенства в сыворотке крови собак, как это делали другие авторы [15, 18, 21, 23]. При этом так же, как L. Kennedy с соавт., мы отметили различия в иммунном ответе на вакцинацию против бешенства у щенков породы бигль [15]. По мнению некоторых исследователей, это может быть связано не с породными, а с возрастными особенностями животных [18, 21].
Особую сложность представляет соблюдение сроков ревакцинации уличных собак в связи с затруднённостью контроля за их перемещением и затратами на отлов животных. Наше исследование показывает, что ревакцинация уличных собак с интервалом
в 1, 2 и даже 3 года обеспечивает наличие у них ВНА в концентрациях >0,5 МЕ/мл на протяжении всего межвакцинального периода (рис. 6), что согласуется с данными других работ. Как и M. Moore и соавт. [24], мы полагаем, что более длительный по времени гуморальный иммунный ответ будет формироваться у уличных собак при двукратной первичной вакцинации.
Выявленные нами различия в содержании ВНА в сыворотке крови собак после одно- и двукратной первичной вакцинации (рис. 7) служат наглядным примером подтверждения и количественной конкретизации при помощи ММ гипотез, сформулированных ранее на основании результатов экспериментальных исследований. На необходимость двукратной первичной вакцинации и неэффективность однократной вакцинации у собак в возрасте до 1 года указывали многие исследователи [18, 23, 25-27]. Однако для количественной оценки влияния возраста животного и схемы вакцинации на динамику уровней ВНА к вирусу бешенства чаще использовали попарное сравнение групп на основании различных статистических критериев, а также регрессионный анализ [18, 27]. Лишь некоторые авторы применяли для этих целей методы ММ. Так, K. Suzuki и соавт. использовали нелинейную модель смешанных эффектов для оценки гуморального иммунного ответа при антирабической вакцинации собак в Боливии [7].
Вопрос о целесообразности ежегодных ревакцинаций животных (в т.ч. против бешенства) обсуждается на протяжении достаточно длительного времени [28, 29]. Результаты нашей работы (рис. 6), равно как и полученные другими авторами данные, позволяют предполагать у большинства собак наличие в сыворотке крови ВНА к вирусу бешенства в концентрациях >0,5 МЕ/мл в течение 2 и более лет после вакцинации [30-32]. Отказ от ежегодных ревакцинаций зачастую аргументируют желанием снизить вероятность проявления побочных эффектов при введении вакцин [33, 34]. Тем не менее мы рекомендуем проводить ежегодную ревакцинацию собак против бешенства в соответствии с российским законодатель-ством1 и международными рекомендациями [35], что связано с неблагоприятной эпизоотической ситуацией по этому заболеванию на территории Российской Федерации [36]. Регулярная ежегодная ревакцинация
'Приказ Минсельхоза России от 25.11.2020 N 705 «Об утверждении Ветеринарных правил осуществления профилактических, диагностических, ограничительных и иных мероприятий, установления и отмены карантина и иных ограничений, направленных на предотвращение распространения и ликвидацию очагов бешенства». Available at: https://rulaws.ru/acts/Prikaz-Minselhoza-Rossii-ot-25.11.2020-N-705/ (accessed 5 August, 2021).
'Order of Ministry of Agriculture of Russia dated November 25, 2020, No. 705 «On approval of the Veterinary rules for the implementation of preventive, diagnostic, restrictive and other measures, the establishment and cancellation of quarantine and other restrictions aimed at preventing the spread and elimination of rabies foci» (in Russian). Available at: https://rulaws.ru/acts/Prikaz-Minselhoza-Rossii-ot-25.11.2020-N-705/ (accessed 5 August, 2021).
способствует формированию и поддержанию протек-тивных уровней ВНА у особей, недостаточно отвечающих на вакцинацию в силу различных факторов (хронических заболеваний, возраста, породы и др.), что позволяет защитить от бешенства как само животное, так и его хозяев.
Заключение
На основании полученных результатов мы рекомендуем следующую схему вакцинации домашних собак против бешенства: первую и вторую вакцинацию выполнять в возрасте от 3 мес до 1 года с интервалом 1-2 мес, в дальнейшем проводить ежегодные ревакцинации. Дальнейшие исследования позволят в том числе выработать индивидуальный подход к вопросу вакцинации и учитывать породную принадлежность, массу, возраст, календарь предыдущих прививок и общее состояние здоровья животного для обеспечения большей эффективности вакцинации и продолжительности иммунной защиты против различных инфекций. Кроме того, данная работа демонстрирует возможность более широкого применения методов ММ для решения задач вакцинопрофилактики, в т.ч. при разработке и оценке эффективности новых вакцинных препаратов, и, как можно предположить, послужит дополнительным стимулом к развитию данного направления исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. United Against Rabies Collaboration. First annual progress report: Global Strategic Plan to End Human Deaths from Dog-mediated Rabies by 2030. Geneva; 2019. Available at: https://www.oie.int/ app/uploads/2021/03/zeroby30annualreportfinal.pdf (accessed September 25, 2021).
2. OIE Manual of Diagnostic Tests and Vaccines for Terrestrial Animals. 2018. Chapter 3.1.17. Rabies (infection with Rabies virus and other Lyssaviruses). Available at: https://www.oie.int/fileadmin/ Home/eng/Health_standards/tahc/current/chapitre_rabies.pdf (accessed September 25, 2021).
3. Helmlinger G., Sokolov V., Peskov K., Hallow K.M., Kosinsky Y., Voronova V., et al. Quantitative systems pharmacology: an exemplar model-building workflow with applications in cardiovascular, metabolic, and oncology drug development. CPT Pharmacomet-rics Syst. Pharmacol. 2019; 8(6): 380-95. https://doi.org/10.1002/ psp4.12426
4. Glassman P.M., Balthasar J.P. Physiologically-based pharmacoki-netic modeling to predict the clinical pharmacokinetics of monoclonal antibodies. J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. 2016; 43(4): 427-46. https://doi.org/10.1007/s10928-016-9482-0
5. Cilliers C., Guo H., Liao J., Christodolu N., Thurber G.M. Multi-scale modeling of antibody-drug conjugates: connecting tissue and cellular distribution to whole animal pharmacokinetics and potential implications for efficacy. AAPS J. 2016; 18(5): 1117-30. https:// doi.org/10.1208/s12248-016-9940-z
6. Кузнецов С.Р. Математическая модель иммунного ответа. Вестник Санкт-Петербургского университета. Прикладная математика. Информатика. Процессы управления. 2015; (4): 72-87.
7. Suzuki K., González E.T., Ascarrunz G., Loza A., Pérez M., Ruiz G., et al. Antibody response to an anti-rabies vaccine in a dog population under field conditions in Bolivia. Zoonoses Pub. Health. 2008; 55(8-10): 414-20. https://doi.org/10.1111/j.1863-2378.2008.01126.x
8. McClure K.M., Gilbert A.T., Chipman R.B., Rees E.E., Pepin K.M. Variation in host home range size decreases rabies vaccination effectiveness by increasing the spatial spread of rabies virus. J. Anim. Ecol. 2020; 89(6): 1375-86. https://doi.org/10.1111/1365-2656.13176
ORIGINAL RESEARCH
9. Zanoni R.G., Bugnon P., Deranleau E., Nguyen T.M., Brügger D. Walking the dog and moving the cat: rabies serology in the context of international pet travel schemes. Schweiz. Arch. Tierheilkd. 2010; 152(12): 561-8. https://doi.org/10.1024/0036-7281/a000125
10. Pimburage R.M.S., Gunatilake M., Wimalaratne O., Balasuriya A., Perera K.A.D.N. Sero-prevalence of virus neutralizing antibodies for rabies in different groups of dogs following vaccination. BMC Vet. Res. 2017; 13(1): 133. https://doi.org/10.1186/s12917-017-1038-z
11. Wallace R.M., Pees A., Blanton J.B., Moore S.M. Risk factors for inadequate antibody response to primary rabies vaccination in dogs under one year of age. PLoS Negl. Trop. Dis. 2017; 11(7): e0005761. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0005761
12. Tozer T.N., Rowland M. Introduction to Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: the Quantitative Basis of Drug Therapy. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.
13. Cliquet F., Aubert M., Sagne L. Development of a fluorescent antibody virus neutralisation test (FAVN test) for the quantitation of rabies-neutralising antibody. J. Immunol. Methods. 1998; 212(1): 79-87. https://doi.org/10.1016/s0022-1759(97)00212-3
14. Minke J.M., Bouvet J., Cliquet F., Wasniewski M., Guiot A.L., Le-maitre L., et al. Comparison of antibody responses after vaccination with two inactivated rabies vaccines. Vet. Microbiol. 2009; 133(3): 283-6. https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2008.06.024
15. Kennedy L.J., Lunt M., Barnes A., McElhinney L., Fooks A.R., Baxter D.N., et al. Factors influencing the antibody response of dogs vaccinated against rabies. Vaccine. 2007; 25(51): 8500-7. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2007.10.015
16. Meza D.K., Broos A., Becker D.J., Behdenna A., Willett B.J., Viana M., et al. Predicting the presence and titre of rabies virus-neutralizing antibodies from low-volume serum samples in low-containment facilities. Transbound Emerg. Dis. 2021; 68(3): 1564-76. https:// doi.org/10.1111/tbed.13826
17. Briggs D.J., Smith J.S., Mueller F.L., Schwenke J., Davis R.D., Gordon C.R., et al. A comparison of two serological methods for detecting the immune response after rabies vaccination in dogs and cats being exported to rabies-free areas. Biologicals. 1998; 26(4): 347-55. https://doi.org/10.1006/biol.1998.0162
18. Berndtsson L.T., Nyman A.K., Rivera E., Klingeborn B. Factors associated with the success of rabies vaccination of dogs in Sweden. Acta Vet. Scand. 2011; 53(1): 22. https://doi.org/10.1186/1751-0147-53-22
19. Mansfield K.L., Burr P.D., Snodgrass D.R., Sayers R., Fooks A.R. Factors affecting the serological response of dogs and cats to rabies vaccination. Vet. Rec. 2004; 154(14): 423-6. https://doi. org/10.1136/vr.154.14.423
20. Nishiura H., Mizumoto K. Epidemiological determinants of successful vaccine development. Int. J. Med. Sci. 2013; 10(4): 382-4. https://doi.org/10.7150/ijms.5689
21. Nokireki T., Jakava-Viljanen M., Virtala A.M., Sihvonen L. Efficacy of rabies vaccines in dogs and cats and protection in a mouse model against European bat lyssavirus type 2. Acta Vet. Scand. 2017; 59(1): 64. https://doi.org/10.1186/s13028-017-0332-x
22. Shimazaki Y., Inoue S., Takahashi C., Gamoh K., Etoh M., Kamiyama T., et al. Immune response to Japanese rabies vaccine in domestic dogs. J. Vet. Med. B. Infect. Dis. Vet. Public Health. 2003; 50(2): 95-8. https://doi.org/10.1046/j.1439-0450.2003.00627.x
23. Непоклонова И.В., Лосич М.А., Зайкова О.Н., Верховский О.А., Алипер Т.И. Сравнительный анализ факторов формирования антирабического иммунитета у мелких домашних животных. Ветеринария. 2017; (4): 26-34.
24. Moore M.C., Davis R.D., Kang Q., Vahl C.I., Wallace R.M., Han-lon C.A., et al. Comparison of anamnestic responses to rabies vaccination in dogs and cats with current and out-of-date vaccination status. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2015; 246(2): 205-11. https://doi. org/10.2460/javma.246.2.205
25. Hirayama N., Raharjo Jusa E., Aeny Rochman Noor M., Sakaki K., Ogata M. Immune state of dogs injected with rabies vaccines in the west Java, Indonesia. Nihon Juigaku Zasshi. 1990; 52(5): 1099101. https://doi.org/10.1292/jvms1939.52.1099
26. Jakel V., König M., Cussler K., Hanschmann K., Thiel H.J. Factors influencing the antibody response to vaccination against rabies. Dev. Biol. (Basel). 2008; 131: 431-7.
27. Olugasa B.O., Aiyedun J.O., Emikpe B.O. Prevalence of antibody against rabies among confined, free-roaming and stray dogs in a transit city of Nigeria. Vet. Ital. 2011; 47(4): 453-60.
28. Burr P. Serological testing - an alternative to boosters? Vet. Microbiol. 2006; 117(1): 39-42. https://doi.org/10.1016/j.vet-mic.2006.04.008
29. Орлова С.Т., Сидорчук А.А. Новый взгляд на поствакцинальный иммунитет у собак и кошек. Часть 2. Анализ данных, полученных в экспериментах по определению длительности иммунитета у собак. Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные. 2016; (1): 18-22.
30. Lakshmanan N., Gore T.C., Duncan K.L., Coyne M.J., Lum M.A., Sterner F.J. Three-year rabies duration of immunity in dogs following vaccination with a core combination vaccine against canine distemper virus, canine adenovirus type-1, canine parvovirus, and rabies virus. Vet. Ther. 2006; 7(3): 223-31.
31. Ottiger H.P., Neimeier-Förster M., Stärk K.D., Duchow K., Bruckner L. Serological responses of adult dogs to revaccination against distemper, parvovirus and rabies. Vet. Rec. 2006; 159(1): 7-12. https://doi.org/10.1136/vr.159.1.7
32. Mauti S., Traoré A., Hattendorf J., Schelling E., Wasniewski M., Schereffer J.L., et al. Factors associated with dog rabies immunisation status in Bamako, Mali. Acta Trop. 2017; 165: 194-202. https:// doi.org/10.1016/j.actatropica.2015.10.016
33. Moore G.E., HogenEsch H. Adverse vaccinal events in dogs and cats. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2010; 40(3): 393-407. https://doi.org/10.1016/j.cvsm.2010.02.002
34. Valli J.L. Suspected adverse reactions to vaccination in Canadian dogs and cats. Can. Vet. J. 2015; 56(10): 1090-2.
35. Guidelines for the vaccination of dogs and cats. WSAVA; 2016. Available at: https://wsava.org/wp-content/uploads/2020/01/WSAVA-Vac-cination-Guidelines-2015.pdf (accessed September 25, 2021).
36. Караулов А.К., Варкентин А.В., Петрова О.Н., Семёнова Н.А., Баташова Д.С., Коренной Ф.И. Отчет информационно-аналитического центра Управления ветнадзора РСХН (ФГБУ «ВНИ-ИЗЖ») по эпизоотической ситуации в Российской Федерации на 2020 год. Available at: https://fsvps.gov.ru/fsvps-docs/ru/iac/ rf/2020/iac2020_all.pdf (accessed September 25, 2021).
REFERENCES
1. United Against Rabies Collaboration. First annual progress report: Global Strategic Plan to End Human Deaths from Dog-mediated Rabies by 2030. Geneva; 2019. Available at: https://www.oie.int/ app/uploads/2021/03/zeroby30annualreportfinal.pdf (accessed September 25, 2021).
2. OIE Manual of Diagnostic Tests and Vaccines for Terrestrial Animals. 2018. Chapter 3.1.17. Rabies (infection with Rabies virus and other Lyssaviruses). Available at: https://www.oie.int/fileadmin/ Home/eng/Health_standards/tahc/current/chapitre_rabies.pdf (accessed September 25, 2021).
3. Helmlinger G., Sokolov V., Peskov K., Hallow K.M., Kosinsky Y., Voronova V., et al. Quantitative systems pharmacology: an exemplar model-building workflow with applications in cardiovascular, metabolic, and oncology drug development. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 2019; 8(6): 380-95. https://doi.org/10.1002/psp4.12426
4. Glassman P.M., Balthasar J.P. Physiologically-based pharmacoki-netic modeling to predict the clinical pharmacokinetics of monoclonal antibodies. J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. 2016; 43(4): 427-46. https://doi.org/10.1007/s10928-016-9482-0
5. Cilliers C., Guo H., Liao J., Christodolu N., Thurber G.M. Multi-scale modeling of antibody-drug conjugates: connecting tissue and cellular distribution to whole animal pharmacokinetics and potential implications for efficacy. AAPS J. 2016; 18(5): 1117-30. https:// doi.org/10.1208/s12248-016-9940-z
6. Kuznetsov S.R. Mathematical model of the immune response [Matematicheskaya model' immunnogo otveta]. Vestnik Sankt-Pe-terburgskogo universiteta. Prikladnaya matematika. Informatika. Protsessy upravleniya. 2015; (4): 72-87. (in Russian)
7. Suzuki K., González E.T., Ascarrunz G., Loza A., Pérez M., Ruiz G., et al. Antibody response to an anti-rabies vaccine in a dog population under field conditions in Bolivia. Zoonoses Pub. Health. 2008; 55(8-10): 414-20. https://doi.org/10.1111/j.1863-2378.2008.01126.x
8. McClure K.M., Gilbert A.T., Chipman R.B., Rees E.E., Pepin K.M. Variation in host home range size decreases rabies vaccination effectiveness by increasing the spatial spread of rabies virus. J. Anim. Ecol. 2020; 89(6): 1375-86. https://doi.org/10.1111/1365-2656.13176
9. Zanoni R.G., Bugnon P., Deranleau E., Nguyen T.M., Brugger D. Walking the dog and moving the cat: rabies serology in the context of international pet travel schemes. Schweiz. Arch. Tierheilkd. 2010; 152(12): 561-8. https://doi.org/10.1024/0036-7281/a000125
10. Pimburage R.M.S., Gunatilake M., Wimalaratne O., Balasuriya A., Perera K.A.D.N. Sero-prevalence of virus neutralizing antibodies for rabies in different groups of dogs following vaccination. BMC Vet. Res. 2017; 13(1): 133. https://doi.org/10.1186/s12917-017-1038-z
11. Wallace R.M., Pees A., Blanton J.B., Moore S.M. Risk factors for inadequate antibody response to primary rabies vaccination in dogs under one year of age. PLoS Negl. Trop. Dis. 2017; 11(7): e0005761. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0005761
12. Tozer T.N., Rowland M. Introduction to Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: the Quantitative Basis of Drug Therapy. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.
13. Cliquet F., Aubert M., Sagne L. Development of a fluorescent antibody virus neutralisation test (FAVN test) for the quantitation of rabies-neutralising antibody. J. Immunol. Methods. 1998; 212(1): 79-87. https://doi.org/10.1016/s0022-1759(97)00212-3
14. Minke J.M., Bouvet J., Cliquet F., Wasniewski M., Guiot A.L., Le-maitre L., et al. Comparison of antibody responses after vaccination with two inactivated rabies vaccines. Vet. Microbiol. 2009; 133(3): 283-6. https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2008.06.024
15. Kennedy L.J., Lunt M., Barnes A., McElhinney L., Fooks A.R., Baxter D.N., et al. Factors influencing the antibody response of dogs vaccinated against rabies. Vaccine. 2007; 25(51): 8500-7. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2007.10.015
16. Meza D.K., Broos A., Becker D.J., Behdenna A., Willett B.J., Viana M., et al. Predicting the presence and titre of rabies virus-neutralizing antibodies from low-volume serum samples in low-containment facilities. Transbound. Emerg. Dis. 2021; 68(3): 1564-76. https:// doi.org/10.1111/tbed.13826
17. Briggs D.J., Smith J.S., Mueller F.L., Schwenke J., Davis R.D., Gordon C.R., et al. A comparison of two serological methods for detecting the immune response after rabies vaccination in dogs and cats being exported to rabies-free areas. Biologicals. 1998; 26(4): 347-55. https://doi.org/10.1006/biol.1998.0162
18. Berndtsson L.T., Nyman A.K., Rivera E., Klingeborn B. Factors associated with the success of rabies vaccination of dogs in Sweden. Acta Vet. Scand. 2011; 53(1): 22. https://doi.org/10.1186/1751-0147-53-22
19. Mansfield K.L., Burr P.D., Snodgrass D.R., Sayers R., Fooks A.R. Factors affecting the serological response of dogs and cats to rabies vaccination. Vet. Rec. 2004; 154(14): 423-6. https://doi. org/10.1136/vr.154.14.423
20. Nishiura H., Mizumoto K. Epidemiological determinants of successful vaccine development. Int. J. Med. Sci. 2013; 10(4): 382-4. https://doi.org/10.7150/ijms.5689
21. Nokireki T., Jakava-Viljanen M., Virtala A.M., Sihvonen L. Efficacy of rabies vaccines in dogs and cats and protection in a mouse model against European bat lyssavirus type 2. Acta. Vet. Scand. 2017; 59(1): 64. https://doi.org/10.1186/s13028-017-0332-x
22. Shimazaki Y., Inoue S., Takahashi C., Gamoh K., Etoh M., Kamiya-ma T., et al. Immune response to Japanese rabies vaccine in domestic dogs. J. Vet. Med. B. Infect. Dis. Vet. Public Health. 2003; 50(2): 95-8. https://doi.org/10.1046/j.1439-0450.2003.00627.x
23. Nepoklonova I.V., Losich M.A., Zaykova O.N., Verkhovskiy O.A., Aliper T.I. Comparative analysis of formation of anti-rabies immune response in pets [Sravnitel'nyy analiz faktorov formirovaniya
antirabicheskogo immuniteta u melkikh domashnikh zhivotnykh]. Veterinariya. 2017; (4): 26-34. (in Russian)
24. Moore M.C., Davis R.D., Kang Q., Vahl C.I., Wallace R.M., Han-lon C.A., et al. Comparison of anamnestic responses to rabies vaccination in dogs and cats with current and out-of-date vaccination status. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2015; 246(2): 205-11. https://doi. org/10.2460/javma.246.2.205
25. Hirayama N., Raharjo Jusa E., Aeny Rochman Noor M., Sakaki K., Ogata M. Immune state of dogs injected with rabies vaccines in the west Java, Indonesia. Nihon Juigaku Zasshi. 1990; 52(5): 1099101. https://doi.org/10.1292/jvms1939.52.1099
26. Jakel V., König M., Cussler K., Hanschmann K., Thiel H.J. Factors influencing the antibody response to vaccination against rabies. Dev. Biol. (Basel). 2008; 131: 431-7.
27. Olugasa B.O., Aiyedun J.O., Emikpe B.O. Prevalence of antibody against rabies among confined, free-roaming and stray dogs in a transit city of Nigeria. Vet. Ital. 2011; 47(4): 453-60.
28. Burr P. Serological testing - an alternative to boosters? Vet. Microbiol. 2006; 117(1): 39-42. https://doi.org/10.1016/j.vet-mic.2006.04.008
29. Orlova S.T., Sidorchuk A.A. A new point of view on vaccine-induced immunity in dogs and cats. Part 2. A review of experimental data on the duration of immunity of canine vaccines [Novyy vzglyad na postvaktsinal'nyy immunitet u sobak i koshek. Chast' 2. Analiz dannykh, poluchennykh v eksperimentakh po opredeleniyu dlitel'nosti immuniteta u sobak]. Rossiyskiy veterinarnyy zhurnal. Melkie domashnie i dikie zhivotnye. 2016; (1): 18-22. (in Russian)
30. Lakshmanan N., Gore T.C., Duncan K.L., Coyne M.J., Lum M.A., Sterner F.J. Three-year rabies duration of immunity in dogs following vaccination with a core combination vaccine against canine distemper virus, canine adenovirus type-1, canine parvovirus, and rabies virus. Vet. Ther. 2006; 7(3): 223-31.
31. Ottiger H.P., Neimeier-Förster M., Stärk K.D., Duchow K., Bruckner L. Serological responses of adult dogs to revaccination against distemper, parvovirus and rabies. Vet. Rec. 2006; 159(1): 7-12. https://doi.org/10.1136/vr.159.L7
32. Mauti S., Traore A., Hattendorf J., Schelling E., Wasniewski M., Schereffer J.L., et al. Factors associated with dog rabies immunisation status in Bamako, Mali. Acta Trop. 2017; 165: 194-202. https:// doi.org/10.1016/j.actatropica.2015.10.016
33. Moore G.E., HogenEsch H. Adverse vaccinal events in dogs and cats. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2010; 40(3): 393-407. https://doi.org/10.1016Zj.cvsm.2010.02.002
34. Valli J.L. Suspected adverse reactions to vaccination in Canadian dogs and cats. Can. Vet. J. 2015; 56(10): 1090-2.
35. Guidelines for the vaccination of dogs and cats. WSAVA; 2016. Available at: https://wsava.org/wp-content/uploads/2020/01/WSA-VA-Vaccination-Guidelines-2015.pdf (accessed September 25, 2021).
36. Karaulov A.K., Varkentin A.V., Petrova O.N., Semenova N.A., Batashova D.S., Korennoy F.I. Report of the information and analytical center of the Veterinary Supervision Department of the Federal Service for Veterinary and Phytosanitary Surveillance (Ros-selkhoznadzor) (FSBI «Federal Centre for Animal Health» (FGBI «ARRIAH») on the epizootic situation in the Russian Federation for 2020 [Otchet informatsionno-analiticheskogo tsentra Uprav-leniya vetnadzora RSKhN (FGBU «VNIIZZh») po epizooticheskoy situatsii v Rossiyskoy Federatsii na 2020 god]. Available at: https:// fsvps.gov.ru/fsvps-docs/ru/iac/rf/2020/iac2020_all.pdf (accessed September 25, 2021) (in Russian).
