CC BY
85
УДК 615.454:618.1
Т. В. Романко (к.х.н., с.н.с.)1, Г. В. Аюпова (к.фарм. н, доц.)2, А. А. Федотова (асс.)2, Ю. И. Муринов (д.х.н., проф., зав. лаб.)1, В. Г. Романко (к.пед. н., доц.)3
Оптимизация реологических свойств адсорбционного вагинального геля на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы
1 Институт органической химии Уфимского научного центра РАН , лаборатория координационной химии 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71, ИОХ УНЦ РАН, тел./факс (347) 2356066, [email protected] 2Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармации 450068, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел./факс (347)2720685, а[email protected] 3Башкирский государственный педагогический университет, кафедра культутрологии 450000, г. Уфа, ул. Октябрьской революции, 3а, [email protected]
T. V. Romanko1, G. V. Ayupova2, A. A. Fedotova2, Yu. I. Murinov1, V. G. Romanko3
Optimized rheological properties of adsorptive vaginal gel on the basis of sodium-carboxymethylcellulose
1 Institute of Organic Chemistry of Ufa Branch of RAS 71, Octobrya Str, Ufa, Russia; ph./fax (347)2356066, [email protected] 2Bashkir State Medical University 3, Lenin Str, 450068, Ufa, Russia; ph./fax (347)2720685, [email protected] 3Bashkir State Pedagogical University 3a, Oktyabrskoi Revolutsii Str, 450000, Ufa, Russia; [email protected]
Исследованы реологические особенности адсорбционных вагинальных гелей на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы. Показано, что все исследованные составы являются структурированными жидкостями с пределом текучести т = 5—7 Па. При течении изученных композиций отмечены гистерезисные явления. Методом динамической реологии оптимизирован состав, определен «реологический оптимум экструзии» вагинальных гелей.
Ключевые слова: адсорбционные вагинальные гели; аномалии вязкого течения; гистере-зисные явления; динамическая вязкость; мягкие лекарственные формы; оптимизация состава; предел текучести; «реологический оптимум экструзии».
В последние годы намечается устойчивая тенденция к применению мягких лекарственных форм (МЛФ) с высоким содержанием водной фазы. Увеличение спроса на липидные гели объясняется рядом преимуществ перед традиционными средствами на жировой основе, такими как длительный увлажняющий эффект, повышение проникающей способности биологически активных веществ через поверхностные слои кожи или слизистых поверхностей при сохранении их липидного баланса.
Дата поступления 18.06.09
Rheological properties of adsorptive vaginal gels on the basis of sodium-carboxymethylcellulose have been tested. All investigated compositions are structured liquids which the required fluidity limit (t = 5—7 Pa). At current studied composition noted hysteresis phenomenas. The composition has been optimized by method of dynamical rheology. Rheological optimum of extrusion of the vaginal gels has been defined.
Key words: adsorptive vaginal gel; anomalies of the viscous current; composition optimization; dynamic viscosity; hysteresis phenomena; limit to fluidity; rheological optimum of extrusion; soft medicinal forms.
Известно, что гидрофобные основы для МЛФ не способны адсорбировать слизистые выделения, а полиэтиленоксидные основы оказывают гиперосмолярный эффект, проявляющийся местно-раздражающим действием и болевым синдромом 1 2.
Отличительной особенностью разработанных МЛФ является адсорбционный характер их действия на пораженный участок.
При бактериальном вагинозе (БВ) поражения имеют локальный характер. Следовательно, оптимальным является проведение местных лечебных мероприятий, в частности, сорбционной терапии.
Так как реологические параметры непосредственно влияют на терапевтическую активность лекарственных препаратов (высвобождение и всасываемость, длительность воздействия и др.), их оптимизация и стандартизация является одной из главных технологических задач. Для обеспечения хорошего лечебного эффекта необходим подбор таких реологических характеристик лекарственных композиций, которые способны обеспечить легкое введение геля и продолжительность его контакта со слизистой.
В данной работе проведено исследование реологических свойств адсорбционного вагинального геля, разработанного на основе природного полисахарида — натрий-карбоксиме-тилцеллюлозы (№КМц). Выбранная основа не раздражает слизистую поверхность, совмес-
3
тима со многими лекарственными веществами . Действующее вещество — сорбент «Энтерос-гель» (ЭГ). При создании адсорбционного геля решалась проблема рационального выбора сочетания концентраций действующего вещества и структурирующих компонентов.
Реологический метод позволяет определить диапазон пластичности МЛФ, оптимизировать сочетание концентраций компонентов лекарственных композиций для требуемых температурных режимов хранения и применения.
Для корректного определения реологических параметров вязкостные характеристики МЛФ изучались не только при больших нагрузках (требования технологического «реологического оптимума экструзии»), но и при очень незначительных скоростях деформации, соответствующих характеристикам мануального применения геля.
Объектами исследований служили:
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза, (ОСТ 6-05-386-73)
- [С6Н7О2 х (ОН)х(ОСН2СОО)7]п (п = 100-200) — натриевая соль эфира целлюлозы и гликолевой кислоты. Гигроскопичный белый порошок без запаха и вкуса, растворим в воде, не растворим в органических растворителях, минеральных маслах, гидролизуется в растворах кислот и щелочей.
— Энтеросгель (ФС 42-3603-98). Представляет собой гидрогель метилкремневой кислоты. Масса белого цвета, состоящая из желеобразных комочков разного размера, без запаха и вкуса. Практически не растворим в воде, 95% спирте.
Средство для лечения бактериального ва-гиноза готовили путем смешения следующим образом:
Первый этап заключается в приготовлении геля-основы.
а) Гель-основа. В выпарительную чашку наливают очищенную воду и подогревают на водяной бане. Отвешивают необходимое количество гелеобразователя №КМц и добавляют в нагревшуюся воду. Не снимая чашки с водяной бани, перемешивают до полного растворения №КМц и образования однородного прозрачного геля.
б) Адсорбционный гель. На втором этапе к готовому гелю-основе добавляют адсорбент энтеросгель в необходимом количестве (10, 15 и 20 % мас. от общей массы).
Оптимизацию свойств композиций осуществляли методом динамической реологии на модифицированном реовискозиметре ИЬео-
2.1 (Германия) с измерительным модулем «цилиндр-цилиндр» (отношение между радиусами 1.02) в режиме контролируемой скорости сдвига. Скорость сдвига изменяли в пределах 0.1—800 с-1. Температура реологических исследований варьировалась в диапазоне 15— 50 оС. Ошибка метода составила 3%.
Проведенные измерения показали, что гидрофильный гель-основа с содержанием ге-леобразователя в количестве более 2% мас. является неньютоновской жидкостью, вязкость которой существенно возрастает при увеличении концентрации №КМц. Так, увеличение концентрации гелеобразователя от 2.5% мас.. до 4% мас.. при скорости деформации D=0.5 с-1 и температуре экспозиции 20 оС приводит к возрастанию значений динамической вязкости г] от 2.5 Па-с до 24.5 Па-с соответственно.
Составы, содержащие менее 2% мас. геле-образователя, имеют значения предела текучести, близкие к нулю. Для обеспечения хорошей фиксирующей способности вагинальный гель должен иметь определенную величину предела текучести и определенные параметры «реологического оптимума экструзии» 4 5. Экспериментально было показано, что оптимальное содержание №КМц в гель-основе составляет 3—3.5 % мас., а повышение содержания более, чем до 4% не целесообразно ввиду существенного возрастания вязкости (рис. 1).
Учитывая особенности применения композиции как вагинального геля, в состав которого входит адсорбент энтеросгель, повышающий вязкость композиции, для дальнейшего исследования был выбран состав с содержанием №КМц 3%.
Введение в такую гель-основу адсорбента ЭГ в количестве 10—20 %масс приводит к увеличению вязкости и предела текучести систем
240
180
120
60 ■
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
Рис. 1. Реологический оптимум экструзии для гель-основы с различным содержанием NaKMц.
АБСОЕБОН — граница технологического оптимума экструзии.
(рис. 2а, 2б). То есть композиции с добавлением ЭГ носят еще более ярко выраженный неньютоновский характер течения.
Для вагинальных лекарственных форм наличие определенного значения предела текучести — необходимый структурно-механический параметр.
Поскольку вагинальные гели применяются, как правило, при температурах 37—40 оС, то используемые составы должны обладать такими структурно-механическими свойствами, которые обеспечивали бы необходимую вязкость и фиксирующую способность для успешного взаимодействия лекарственного препарата со слизистой. Композиция должна обеспечивать необходимое всасывание и пролонгированность действия при температурах использования.
Оптимальными по реологическим характеристикам композициями являются составы №КМц 3% + ЭГ 15% и №КМц 3% + ЭГ 20%, находящиеся в реологическом оптимуме экструзии.
Структурные особенности гелеобразовате-ля и адсорбента в изученных составах проявляются в виде гистерезисных явлений, для обнаружения которых использовалась специальная приставка, позволяющая проводить изме-
рения динамической вязкости при скоростях деформации близких к нулю. Исследования особенностей течения вагинальных гелей, содержащих адсорбент ЭГ в режиме увеличение—уменьшение скорости деформации показали наличие на кривых течения петли гистерезиса. Причем при увеличении концентрации ЭГ в системах увеличивается и площадь гисте-резисной петли (рис. 3а, 3б). Изменение вязкости адсорбционных вагинальных гелей во времени и гистерезисные аномалии являются следствием медленного установления равновесия, а также и того, что для возникновения и исчезновения структуры требуется некоторое время (время релаксации) 4' 5.
Результаты проведенных исследований показали:
— все исследуемые составы являются структурированными жидкостями с ярко выраженным неньютоновским характером течения;
— введение адсорбента энтеросгеля в гель-основу (3% №КМц) приводит к увеличению значений вязкости п и предела текучести , улучшая пластичность композиций, а также сорбционные характеристики составов;
— композиции имеют относительно невысокие значения предела текучести (т = 5—7 Па),
0
Рис. 2. Зависимость напряжения сдвига от скорости сдвига при различных температурах для образцов:
а) МаКМц 3%; б) МаКМц 3% + ЭГ 20%.
обеспечивая легкое нанесение препарата на слизистую и длительную сорбцию при интра-вагинальном применении;
— технологический «реологический оптимум экструзии» геля достигается при следую-
щем соотношении — ЫаКМц 3 % + энтерос-гель 15% и ЫаКМц 3 % + энтеросгель 20%;
— аномалии вязкого течения изученных составов проявляются в гистерезисных явлениях.
25
20
15 ■
10 ■
□, Пас
Ö=
D, с1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
—I
45
Рис. 3. Зависимость изменения вязкости з (Па с) от скорости сдвига D (с-1) в режиме увеличение (1) -уменьшение (2) нагрузки для образцов а) NaKMц3% + ЭГ 10%; б) NaKMц3% + ЭГ 20%.
Литература
Ерофеева Л. Н., Захарова М. А., Афонина Н. Д., Печенин О. Д., Михайлюкова В. А., Ялина Е. А. Разработка эффективных суппозиториев для лечения неспецифических кольпитов // Фармация из века в век. Тр. научн. практич. конф.— Санкт-Петербург, 2008.— С. 40.
Машковский М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М. Д. Машковский.— 15-е изд. перераб., испр. и доп.— М.:Новая Волна, 2006.-1206 с.
3. Криштанова Н. А., Сафонова М. Ю., Болотова В. Ц., Павлова Е. Д., Сакинян Е. И. // Вестник ВГУ.- 2005.- №1.- С. 212.
4. Аюпова Г. В., Романко Т. В., Федотова А. А., Романко В. Г. // Баш. хим. ж.- 2008.-Т. 15, №3.- С. 35.
5. Романко Т. В., Аюпова Г. В., Федотова А. А., Муринов Ю. И., Романко В. Г. // Баш. хим. ж.- 2008.- Т. 15, №4.- С. 85.
5
0
1
