CC BY
18
10. Mudd S. H., Skovby F., Levy H. L., et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency // AmJ Hum Genet. - 1995. - Vol. 37 (1). - P. 1-31.
11. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension / J. B. Laursen, S. Rajagopalan, Z. Galis et al. // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 588-593.
12. Selhub J., Jacques P. F., Wilson P. W, et al. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population // Jama. - 2003. - Vol. 270 (22). - P. 2693-2698.
13. Selhub J., Jacques P. F., Rosenberg I. H., et al. Serum total homocysteine concentrations in the third National Health
and Nutrition Examination Survey (1991-1994): population reference ranges and contribution of vitamin status to high serum concentrations // Ann Intern Med. - 1999. - Vol. 131.-P. 331-339.
14. Yap S., Boers G. H., Wilcken В., et al. Vascular outcome in patients with homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency treated chronically: a multicenter observational study // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2001. -Vol. 21 (12). - P. 2080-2085.
Поступила 09.04.2009
Е. Н. КОРОНАДЗЕ, В. А. НОВИКОВА, О. К. ФЕДОРОВИЧ
ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ НЕФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ В ОРГАНАХ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКЦИИ ПРИ МОДИФИКАЦИИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА
Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета, Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. 8-918-35-06-237
Проведена доклиническая диагностика нефизиологических пролиферативных процессов в органах женской репродуктивной системы у женщин репродуктивного возраста после безуспешного консервативного лечения эндокринного бесплодия. Обследовано 400 женщин: 300 женщин с первичным бесплодием и отсутствием эффекта от лечения в течение 6 месяцев, 100 женщин, которым проводилась фармакологическая стимуляция овуляции кломифена цитратом; 100 женщин, которым проводилась стимуляция овуляции гонадотропинами в программе ЭКО; 100 женщин, которым проводилась компенсация недостаточности лютеиновой фазы гестагенами. Контрольную группу составили 100 женщин репродуктивного периода с реализованной репродуктивной функцией без нефизиологических пролиферативных процессов в органах женской репродуктивной системы. Исследование проводилось через 1, 3, 6 и 12 месяцев после самостоятельного менструального цикла у женщин с безуспешным лечением эндокринного бесплодия.
Ключевые слова: бесплодие, стимуляция овуляции, модификация менструального цикла, пролиферативные процессы в органах женской репродукции.
E. N. KORONADSE, V. A. NOVIKOVA, O. K. FEDOROVICH
THE OPTIMIZATION OF DIAGNOSIS OF NONPHYSIOLOGICAL PROLIFERATIVE PROCESS IN WOMAN REPRODUCTIVE ORGANS AFTER MENSTRUAL MODIFICATION
Department of obstetric and gynecology of Kuban state medical university, 4, Sedina str., Krasnodar, Russia, 350063
In present research were carried out the preclinical diagnosis of nonphysiological proliferate process in woman reproductive organs after unsuccessful conservative treatment endocrine. 400 women were investigated: 300 women with primary infertility and the absence of effect from treatment over 6 months: 100 women whom was conducted - 100 women whom was conducted ovulation by Klomifen Citrat; 100 women whom was conducted by IVF; 100 women whom was conducted the compensations of the insufficiency of II phase of menstrual cycle by hestagens. Controlling group composed 100 females of reproductive period with actualized fertility without nonphysiological proliferate process in woman reproductive organs. Research was conducted through 1, 3, 6 and 12 months after independent menstrual cycle at women with unsuccessful treatment of endocrine infertility.
Key words: infertility, conducted ovulation, modification of menstrual cycle, proliferative process in women reproductive organs.
Бесплодие является важной медико-социальной ется возможным установить этиопатогенетические
проблемой в связи с тем, что в последние десятилетия механизмы, препятствующие фертильности. Эндо-
частота бесплодных супружеских пар в России состав- кринная форма бесплодия составляет 15-30% в об-
ляет 15-17% - около 4-4,5 млн. Благодаря использо- щей доле других причин [3, 16]. Эндокринное беспло-
ванию современных гормональных, ультразвуковых дие в своей основе скрывает общий патогенетический
и эндоскопических методов диагностики представля- механизм - ановуляцию. Согласно исследованиям
множества гинекологов-эндокринологов [5, 6, 7, 12, 13, 14] нарушение овуляторной функции яичника кроется в рассогласованной регуляции репродуктивной функции системой «гипоталамус - гипофиз - яичники», при этом разноуровневые повреждения нарушают функцию эндокринных желез в целом. Вот почему нормализация менструально-овариальной функции является залогом восстановления эндокринных взаимодействий на орга-низменном уровне в целом.
Немаловажной проблемой современной гинекологии является неукротимый рост нефизиологических пролиферативных процессов в женской репродуктивной системе: гиперпластических процессов эндометрия, миомы матки, эндометриоза, фиброзно-кистозной мастопатии [2, 3, 8]. К факторам высокого риска по возникновению и прогрессированию нефизиологических процессов женской репродуктивной системы относят удлинение репродуктивного периода (раннее менархе и поздняя менопауза), хроническую гиперэстрогению на фоне относительной или абсолютной прогестероновой недостаточности, гиперпластические процессы эндометрия и миометрия, нарушение менструальной и половой функции в анамнезе, сочетание гиперпластических процессов с ожирением и/или сахарным диабетом, олигоовуляторные или ановуляторные менструальные циклы, формирование метаболического синдрома. Бесплодие эндокринного генеза единодушно признается онкологами как один из главенствующих факторов риска по развитию онкогинекологической патологии. Считается, что при сочетании гипергонадотропной стимуляции, факторов риска и отягощенной наследственности происходит активация бластмогенных очагов, что объясняет развитие гормонпродуцирующих и герминогенных опухолей [2, 9, 10]. Гиперпластические процессы в органе женской репродукции являются результатом нарушения эндокринной регуляции на системном уровне, поэтому зачастую отмечается сочетание доброкачественных гиперплазий в молочных железах и женских половых органах [4, 6, 9, 15].
Известно, что бесплодие является самостоятельным фактором по повышению риска развития рака яичников; однако препараты, стимулирующие овуляцию в течение более 12 циклов, увеличивают этот риск в 2-3 раза [1].
Действительно, принцип лечения эндокринного женского бесплодия заключается в обеспечении полноценной овуляции. Для этого разработаны и внедрены многообразные методики по восстановлению овуляции и фертильности. При этом указывается на необходимость четкой оценки уровня повреждения и функциональные резервы репродуктивной системы женщины [7].
Использование прямых и непрямых стимуляторов овуляции способствует наступлению беременности у женщин с эндокринной формой бесплодия. Эффективность индукции овуляции различными авторами оценивается от 50 до 90% на женщину, которой проводилась данная терапия.
Материалы и методы
Целью настоящего исследования явилась оптимизация диагностики нефизиологических пролифера-тивных процессов в органах женской репродуктивной системы при модификации менструального цикла у женщин с эндокринным бесплодием.
Для достижения поставленной цели выделялись группы риска, проводилось определение клинико-
лабораторных маркеров и оптимального клинико-уль-тразвукового комплекса доклинической диагностики нефизиологических пролиферативных процессов в яичниках, молочных железах у женщин после безуспешного консервативного лечения эндокринного бесплодия. Обследовано 400 женщин репродуктивного периода, средний возраст которых составил 26,2±3,3 года. Основную когорту составили 300 женщин репродуктивного периода с первичным бесплодием эндокринного генеза и отсутствием эффекта от лечения в течение 6 месяцев, которым проводился в течение 2 лет кли-нико-ультразвуковой динамический диагностический комплекс своевременной доклинической диагностики нефизиологических пролиферативных процессов в яичниках, молочных железах. На момент исследования у обследуемых женщин патология, способная обусловить другой генез бесплодия (эндокринная, аутоиммунная и проч.), мужской фактор бесплодия был исключен (общеклиническое обследование, лапароскопия, гистероскопия, подтверждение проходимости труб); критерием включения пациенток в исследование было наличие только эндокринного фактора в генезе бесплодия. Контрольную группу составили 100 женщин репродуктивного периода, средний возраст 26,6±3,7 года с реализованной репродуктивной функцией без нефизиологических пролиферативных процессов в яичниках, молочных железах. Исследование проводилось через 1, 3, 6 и 12 месяцев после самостоятельного менструального цикла у женщин с безуспешным лечением эндокринного бесплодия. Основная когорта женщин распределена, в свою очередь, на три группы: I группа - 100 женщин, которым проводилась фармакологическая стимуляция овуляции кломифена цитратом; II группа - 100 женщин, которым проводилась стимуляция овуляции гонадотропинами в программе ЭКО (чХГ, рФСГ, рМГ, комбинация ФСГ и чХГ); III группа - 100 женщин, которым проводилась компенсация недостаточности лютеиновой фазы гестагенами; группу сравнения составили 100 женщин с реализованной репродуктивной функцией.
Методы исследования: анамнез гинекологический, контрацептивный, репродуктивный, экстрагениталь-ный и наследственный; гормональное обследование при регулярном ритме менструации в плазме крови (в фолликулярную фазу определяли уровень секреции ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона, дегид-роэпиандростерона сульфата, эстрадиола, в секреторную фазу - прогестерона); ультразвуковой мониторинг; пункция опухолевидных образований под УЗ-контро-лем; лапароскопия с целью морфологической верификации яичниковых образований.
Результаты и обсуждение
Исследование менструального анамнеза выявило, что у женщин с эндокринным бесплодием (основных групп) менархе позже 12-13 лет выявлено в 119 случаях (40%) - в группе сравнения у 8 (8%), гипоменстру-альный синдром у 73 женщин (24,3%) - в группе сравнения у 4 (4%), альгодисменорея у 114 (38%) женщин основных групп - 11 (11%) в группе сравнения, ПМС -у 266 (87,67%) против 16 (16%) в группе сравнения, у женщин только основных групп выявлена аменорея (вторичная) у 23 (7,67%), гиперменструальный синдром - у 150 (50%).
При изучении особенностей перенесенных ранее гинекологических заболеваний выяснилось, что
воспалительные заболевания матки и придатков имели место в анамнезе у всех женщин основных групп и группы сравнения, СПКЯ - у 117 (39%) женщин основных групп и у 3 (3%) в группе сравнения, эндометриоз -у 54 (18%) в основных группах и ни у одной женщины в группе сравнения, фиброзно-кистозная мастопатия - у 112 (37,3%) против 25 (25%) в группе сравнения, доброкачественные опухоли яичников - у 28 (9,3%) против 4 (4%) в группе сравнения, опухолевидные образования яичников - у 79 (26,3%) против 6 (6%), гиперпластические процессы эндометрия - у 78 (26%) против 7 (7%) в группе сравнения. На момент исследования данная патология была исключена (общеклиническое обследование, лапароскопия, гистероскопия, подтверждение проходимости труб), критерием включения пациенток в исследование было наличие только эндокринного фактора в генезе бесплодия.
При изучении контрацептивного анамнеза выяснилось, что основным методом контрацепции у всех женщин были барьерный метод, прерванный половой акт, ритмический метод. Комбинированные оральные контрацептивы никогда не применялись женщинами I, II групп, в III группе использовались 17%, в группе сравнения - 10%. Спермициды применялись крайне редко: 9% женщин в I группе и 5% во II группе.
Анализ экстрагенитального анамнеза показал, что тяжелое течение детских инфекций, перенесенные детские инфекции в пубертатном периоде и позднее менархе выявлены в основных группах у 39 (16,3%) женщин - в группе сравнения у 3 (3%), частые ОРВИ, хронический тонзиллит - у 176 (58,67%) женщин против 24 (24%) женщин группы сравнения, заболевания ЖКТ -у 114 (38%) и у 11 (11%) женщин в группе сравнения, заболевания мочевыводящих путей - у 125 (41,66%) и у 18 (18%) в группе сравнения.
Длительность бесплодия у женщин основных групп составляла у 86 (28,67%) - 1-2 года, у 106 (35,33%) -3-5 лет, у 192 (64%) - 6-8 лет, у 21 (7%) - более 9 лет. За этот период стимуляция овуляции была произведена 131 (43,67%) женщине, ЭКО - 61 (20,33%) женщине, гестагенотерапия с целью формирования полноценной лютеиновой фазы - 184 (61,33%) женщинам. Длительность стимуляции овуляции составила 3,75 месяца, средняя доза кломифена цитрата в сутки составила 113,07 мг. Количество циклов ЭКО составило 2,1; продолжительность гестагенотерапии - 7,74 месяца. У 100% женщин отмечена невозможность зачатия, вероятно, обусловленная резистентностью к кломи-фена цитрату - у 38%, невозможностью развития овуляции - у 62% женщин.
При изучении динамических изменений в состоянии эндокринной регуляции менструального цикла выявлены некоторые особенности.
Так, уровень фолликулостимулирующего гормона в течение всего периода наблюдения соответствовал норме, однако у женщин I и II групп начиная с 1-го месяца наблюдения отмечена тенденция к увеличению с сохранением характерных для фаз цикла уровней. Максимальный уровень ФСГ отмечен у женщин основных групп через 1 месяц после лечения.
У женщин основных групп не выявлено статистически значимого отличия в значениях ЛГ (р < 0,05), тем не менее выявлено отсутствие полноценного овуляторно-го пика. В подтверждение литературным данным при наличии СПКЯ выявлен стабильно высокий уровень Л Г (10,4±2,4 МЕ/мл) при достаточно низком уровне
ФСГ (4,6±1,8 МЕ/мл). Соответственно, индекс соотношения ЛГ/ФСГ при СПКЯ у женщин после индукции овуляции, пусть даже безуспешной, оставался более 2 (2,26). Наибольший уровень ЛГ выявлен у женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом через 6 месяцев наблюдения, у женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО - через 3 месяца наблюдения, у женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами - через 3 месяца наблюдения.
При динамическом наблюдении за уровнем женских половых гормонов у женщин всех групп показатели соответствовали норме. Показатели эстрадиола достоверно ни внутри группы, ни между группами не отличались (р>0,05), при этом у женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом (0,235 нмоль/л) и у женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО (0,255 нмоль/л) уровень эстрогенов в фолликулиновую фазу был наименьшим, что подтверждает эндокринный генез бесплодия у женщин этих групп и правомочность индукции овуляции с целью восстановления фертильности.
В подтверждение предыдущим показателям относительного дефицита уровня эстрогенов в первую фазу менструального цикла, неполноценной овуля-торной функции уровень прогестерона во второй фазе менструального цикла спустя 1 месяц наблюдения был минимальным по отношению к норме с сохранением данной тенденции в течение всего периода наблюдения (р<0,01) именно у женщин, которым проводилась индукция овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО. Через 3 месяца уровень прогестерона у этих женщин составлял 18,1 ±3,6 нмоль/л и 22,3±5,63 нмоль/л в сравнении с 37,4±4,2 нмоль/л у женщин группы контроля; через 6 месяцев в I и II группах составлял 15,3±2,2 нмоль/л и 22,0±3,17 нмоль/л в сравнении с 33,1 ±8,5 нмоль/л в группе контроля. У женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами через 1 и 3 месяца наблюдения уровень прогестерона достоверно не отличался от аналогичного уровня в группе контроля (р пв), однако спустя 6 месяцев наблюдения составлял 25,3±3,8 нмоль/л в сравнении с 37,4±4,2 нмоль/л в группе контроля (р<0,05), а через 12 месяцев -20,71±5,27 нмоль/л в сравнении с 33,1±8,5 нмоль/л в группе контроля (р<0,01). Очевидно, что «следовые» значения уровня прогестерона сохранялись у женщин III группы в течение первого месяца наблюдения, а затем выявлена тенденция к возврату эндокринной регуляции менструальной функции на исходный уровень с недостаточностью лютеиновой фазы.
Динамическое изучение уровня пролактина у женщин всех групп отклонений от нормативных значений статистически значимой разницы не предоставило (р>0,5).
Аналогичные данные получены при исследовании уровня андрогенов (тестостерона, ДЭАС) суммарно по группам - не выявлено достоверной разницы ни внутри групп, ни между ними (р>0,5). Объясним более высокий уровень андрогенов у женщин со стимуляцией овуляции (2,1±0,57 нг/мл в I группе через 6 месяцев; 2,6±0,4 нг/мл в I группе и 2,81 ±0,43 нг/мл во II группе через 12 месяцев) за счет СПКЯ - у 55% женщин в I группе и 48% во II группе. У женщин III группы СПКЯ выявлен в 14%, в IV группе - в 3%, поэтому средний внутригрупповой уровень тестостерона и ДЭАС не увеличен в значительных количествах.
В ходе проведенного исследования выявлены особенности ультразвукового исследования органов
малого таза у женщин при модификации менструального цикла.
Динамика изменений в яичниках
При УЗИ органов малого таза у 86% женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом и у 75% женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО выявлены УЗ-признаки мультифолликулярных изменений яичников. Нефизиологические процессы в миометрии, эндометрии, яичниках имели место в анамнезе у женщин основных групп со следующей частотой: у женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом миома матки выявлена у 12%, гиперплазия эндометрия -у 8%, аденомиоз - у 8%, киста эндометриоидная - у 2%, киста желтого тела - у 38%. У женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО миома матки выявлена у 10%, гиперплазия эндометрия - у 11%, аденомиоз - у 16%, киста эндометриоидная - у 5%, киста желтого тела -у 21%. У женщин с компенсацией недостаточности лю-теиновой фазы гестагенами миома матки выявлена у 5%, гиперплазия эндометрия - у 4%, киста желтого тела - у 19%. У женщин группы контроля выявлены только киста желтого тела - у 1%. Следовательно, у женщин с эндокринным бесплодием нефизиологические пролиферативные процессы в органах женской репродуктивной системы выявлены практически в два раза чаще, чем у женщин группы сравнения. Необходимо также подчеркнуть, что у женщин, которым проводилась стимуляция овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО, выявлена достоверная разница в выявляемости нефизиологических процессов в яичниках в сравнении с женщинами с гестагенотерапи-ей. У женщин при стимуляции овуляции любого генеза образования яичников были более разнообразными и многочисленными.
В результате проведенного исследования у женщин с модификацией менструального цикла был определен временной промежуток по возможности доклинического выявления нефизиологических пролиферативных процессов в органах женской репродуктивной системы.
Динамика изменений УЗ-параметров яичников
Так, у женщин основных групп через 1 месяц объем яичников был значительно больше, чем у женщин в контрольной группе: 11,2 см3 при стимуляции овуляции кломифена цитратом (р<0,05), 10,6 см3 при стимуляции овуляции в программе ЭКО (р<0,05). У женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестаге-нами объем яичников был больше, чем в контрольной группе (5,8±0,31 см3 в сравнении с 4,5±0,14 см3 в группе контроля, р<0,05).
Через 3 месяца наблюдения также отмечено значительное превышение объема яичников при стимуляции овуляции кломифена цитратом (9,8±0,26 см3, р<0,05) и при стимуляции овуляции в программе ЭКО (8,3±0,34 см3, р<0,05). У женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами достоверной разницы в объеме яичника не выявлено - 5,6±0,24 см3, в IV группе -4,4±0,11 см3 (р>0,05).
Через 6 месяцев также объем яичников в I, II группах был значительно большим - 7,5±0,31 см3 (р<0,05) и 7,5±0,21 см3 (р<0,05). В III группе достоверной разницы в объеме яичника также не выявлено: 5,0±0,12 см3 против 4,1±0,11 см3 в группе контроля, р>0,05.
Через 12 месяцев статистически достоверных различий в объеме яичников у женщин всех групп не выявлено.
Следует заключение, что у женщин со стимуляцией овуляции как кломифена цитратом, так и в программе
ЭКО выявляется значительное увеличение объема яичника в течение не менее 6 месяцев после завершения стимуляции овуляции с максимальными значениями через 1 месяц наблюдения.
При исследовании площади яичников выявлена аналогичная динамика у женщин при стимуляции овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО.
У женщин I группы через 1 месяц и через 3 месяца наблюдения площадь яичников была значительно больше, чем у женщин в группе контроля (р<0,05). Однако через 6 месяцев и далее у женщин со стимуляцией овуляции любого генеза статистически достоверных межгрупповых отличий в площади яичников не выявлено. У женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами в течение всего периода наблюдения статистически достоверной разницы в площади яичника с женщинами группы контроля не выявлено (р<0,05).
Заслуживает внимания состояние фолликулярного аппарата яичников у женщин, которым проводилась стимуляция овуляции различного генеза: выявлено многократное увеличение числа фолликулов через
I месяц (р<0,01), через 3 месяца (р<0,01 для I группы и р<0,05 для II группы), через 6 и 12 месяцев (р<0,05). У женщин с компенсацией недостаточности лютеино-вой фазы гестагенами и группы контроля достоверной разницы в числе фолликулов не выявлено. Таким образом, выявлено «следовое» воздействие стимуляции овуляции различного генеза на фолликулогенез, менс-труально-овариальную функцию яичников у женщин I,
II групп в течение 12 месяцев после завершения стимуляции овуляции.
На основании допплерометрии исследованы маркеры интраовариального кровотока на 23-26-й день цикла. Несмотря на то что для фолликулярных кист характерны МАС 12,4 (4,2-18,1) и ИР 0,5 (0,49-0,58), для фолликулярных кист МАС 24,2 (11,3-42,4) и ИР 0,43 (0,32-0,46), для эндометриоидных кист МАС 11,4 (8,9-22,4) и ИР 0,54 (0,49-0,59), средние значения параметров допплерометрии у всех женщин соответствовали нормативным значениям. Однако у женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом показатели МАС снижались начиная с 3-го месяца, с максимумом через 6 месяцев (10,7±0,25, р<0,05) и через 12 месяцев (9,7±0,32, р<0,05). У женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО МАС статистически достоверно отличалась от женщин группы контроля только через 3 месяца (10,6±0,26, р<0,05). У женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами МАС в течение всего периода наблюдения статистически достоверно не отличалась от группы контроля (р>0,05). Значит, у женщин со стимуляцией овуляции кломи-фен цитратом через 6 и 12 месяцев и у женщин с ЭКО через 3 месяца выявлена тенденция к уменьшению МАС, что означает увеличение числа ановуляторных менструальных циклов. Подобная картина выявляется и при анализе результатов исследования ИР и ПИ: в большинстве наблюдениях статистически значимой межгрупповой разницы на выявлено (р>0,05), но отмечена тенденция к увеличению ановуляторных менструальных циклов при стимуляции овуляции кломифена цитратом через 12 месяцев (ИР=0,54±0,01, р<0,05). Таким образом, результатом динамического исследования уровня гонадотропных гормонов, допплерометрии яичников явилось подтверждение возврата функционирования репродуктивной регуляции на исходные позиции, обуславливающие эндокринный генез бесплодия.
В перспективе прогнозирования нефизиологических пролиферативных процессов в яичниках заслуживал внимания временной промежуток, при котором появляются УЗ-признаки образования яичников. Интересно, что после безуспешного восстановления менстру-ально-овариальной функции признаки опухолевидных образований яичников присутствовали не ранее чем через 1 месяц. Так, в течение 3 месяцев наблюдения образования выявлены у 31% женщин I группы, 19% женщин II группы, ни у одной женщины III, IV групп; 6 месяцев - у 38% женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом, у 24% женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО, у 6% женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами, ни у одной женщины группы контроля. Данный результат говорит об увеличении числа женщин с образованиями яичников на 5% при стимуляции овуляции кло-мифена цитратом, на 5% при стимуляции овуляции в программе ЭКО и появлении признаков у 6% женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами впервые в процессе наблюдения.
Образования яичников выявлены по завершении 12 месяцев наблюдения у 50% женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом, что указывает на увеличение числа женщин в этой группе на 12% с момента наблюдения, у 31% женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО (увеличилось на 12%), у 8% женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами (увеличилось на 2%). За время исследования ни у одной женщины контрольной группы образования яичников не выявлены.
Анализ полученных гистологических и цитологических результатов показал, что основная масса выявленных образований яичников соответствовала опухолевидным образованиям яичников, нежели истинным опухолям яичников: фолликулярная киста выявлена в равной степени у 5% женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом и при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами; у 4% женщин группы контроля; киста желтого тела - у 5% женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом, у 2% женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО, у 3% женщин при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами. Параовариальная киста обнаружена у 1% женщин I группы; при стимуляции овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО серозоцеле выявлено у 5% женщин, эндометриоидная киста выявлена у 4% женщин; серозная цистаденома -у 5% женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом и у 2% женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО.
Учитывая данные анамнеза, было проведено сравнение частоты выявления образований яичников в анамнезе и за период наблюдения. Результаты следующие: у женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом образования яичников в анамнезе выявлялись у 18%, за время наблюдения - у 25%; у женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО образования яичников в анамнезе выявлялись у 11%, за время наблюдения - у 17%; у женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами - в анамнезе - у 9%, за период наблюдения - у 8%. У женщин контрольной группы в анамнезе у 4% женщин выявлялись образования яичников, за время наблюдения - ни у одной женщины. Следует заключить, что у обследованных женщин за время наблюдения в основном выявлялись
опухолевидные образования: у 16% женщин I группы, у 11% II группы и у 8% женщин III группы, при том что в анамнезе у обследованных женщин преобладали опухоли яичников: у 10% женщин I группы, у 8% женщин II группы, у 5% женщин III группы. Увеличение выявля-емости опухолевидных образований у женщин в ходе настоящего исследования обусловлено отсутствием рутинного наблюдения за женщиной репродуктивного периода с интервалом в один, три, шесть и двенадцать месяцев в связи с: во-первых, отсутствием общепринятых показаний и симптомов, заставляющих женщину обратиться за медицинской помощью; во-вторых, недостаточной заинтересованностью большинства женщин в состоянии своего репродуктивного здоровья. Значит, временной интервал, в течение которого были выявлены образования яичников, соответствовал длительности обследования по поводу бесплодия (2-9 лет). При анализе анамнестических данных выяснилось, что отсутствие осложнений (перекрут ножки опухоли с нарушением местной гемодинамики и вторичными изменениями, перфорации капсулы, гнойно-септические осложнения, тромбоз) и наличие «негинекологических» жалоб: дискомфорт в эпигастрии, изменение аппетита, нарушение агрегатного состояния крови - являлись поводом для обращения женщины к терапевту, хирургу, гастроэнтерологу, но не к гинекологу. У женщин с бесплодием эндокринного генеза (МИ групп) менструаль-но-овариальные нарушения расценивались как проявление эндокринопатии, приводящей к бесплодию, а не как симптомы образования яичников. Выяснилось, что ни одна из обследованных женщин при наличии образования яичника (кистомы, опухолевидные образования) не предъявляла патогномоничных жалоб, что согласуется с множеством исследований как в отечественной, так и в зарубежной литературе.
Представляла интерес динамика изменений в состоянии эндометрия, так как большинство исследователей указывают на патогенетически обоснованное применение стимуляции овуляции кломифена цитратом при лечении гиперпластических процессов эндометрия. Действительно УЗ-контроль состояния эндометрия через 1, 3, 6, 12 месяцев после самостоятельного менструального цикла у женщин при стимуляции овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО и после гестагенотерапии не выявил ни межгруппового, ни внутригруппового статистически достоверного различия толщины эндометрия.
В ходе проводимого исследования у 24% женщин со стимуляцией овуляции кломифена цитратом и у 19% женщин со стимуляцией овуляции в программе ЭКО возникла необходимость в выполнении гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием матки по следующим показаниям: маточное кровотечение - у 12% женщин I группы, 8% женщин II группы, УЗ-маркеры патологии эндометрия - у 4% женщин I группы, полип эндометрия - у 8% женщин I группы, и у 11% женщин II группы гиперплазия эндометрия. На основании гистологического исследования эндометрия и гистероскопии у 12% женщин I группы и у 11% женщин II группы выявлены гиперпластические процессы эндометрия. Наличие гиперплазии эндометрия у женщин со стимуляцией овуляции различного генеза объясняется тем, что обследуемые женщины не только имели эндокринное бесплодие, но и не ответили на стимуляцию овуляции должным образом: беременность не наступила.
Бесплодие эндокринного генеза отражает грубые нарушения в эндокринной регуляции репродуктивной функции женщины, безуспешность фармакологической стимуляции овуляции объясняется либо резистентностью к кломифена цитрату, либо серьезными нарушениями в системе гипоталамо-гипофизарно-яичниково-маточного взаимоотношения. Таким образом, при стимуляции овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО не исключается развитие гиперплазии эндометрия в течение года после её завершения.
Аналогичный интерес представляло изучение динамики изменений в состоянии молочных желез. Так, у 39% женщин I группы, 45% женщин II группы, 28% женщин III группы и 25% женщин IV группы в анамнезе был установлен диагноз фиброзно-кистозной мастопатии. Тем не менее к началу исследования ни у одной из обследованных женщин не было узловой (кистозной) формы мастопатии. При ультразвуковом исследовании молочных желез нефизиологические пролиферативные процессы выявлены более чем у 50% женщин при стимуляции овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО и практически не выявлялась у женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами и группы сравнения: непролиферирующая форма ФКБ выявлена у 12% женщин I группы, у 8% женщин II группы и у 2% женщин III группы, ни у одной женщины в группе сравнения. Крупные кисты (>20 мм) с пролиферацией выявлены только у 1% женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО. Крупные кисты (>20 мм) без пролиферации выявлены у 8% женщин при стимуляции овуляции кломифена цитратом, у 2% женщин при стимуляции овуляции в программе ЭКО. Диффузная форма ФКБ с мелкими кистами (<20 мм) выявлена у женщин всех групп: у 55% женщин I группы, у 31% женщин II группы и у 6% женщин III группы, у 2% женщин в группе сравнения. Диффузная форма ФКБ выявлена у большинства женщин при стимуляции овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО: у 87% и 72% соответственно, у 16% женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами и у 8% в группе сравнения. Через 1 месяц наблюдения у 67% женщин I группы, 61% женщин II группы, 30% женщин III группы и 7% женщин IV группы выявлены УЗ-признаки фиброзно-кистозной мастопатии. Последующее наблюдение с УЗ-оценкой состояния молочных желез (через 3, 6, 12 месяцев) указало на тенденцию к учащению УЗ-выявляемости ФКБ; наиболее высокая частота выявления патологии молочных желез отмечена через 12 месяцев наблюдения. У женщин группы контроля ФКБ выявлена только у 8%, и у 2% выявлены мелкокистозные образования. После выявления УЗ-признаков фиброзно-кистозной мастопатии женщины направлялись на дообследование к маммологу, который помимо проведения консервативного лечения определял необходимость и объем оперативного лечения. В случае неэффективности консервативного лечения у женщин с непролифери-рующей узловой мастопатией и при крупных кистах с пролиферацией проводилось хирургическое лечение -тотальная биопсия материала.
Обращает на себя внимание сравнение частоты выявляемости ФКБ у женщин в анамнезе и в ходе наблюдения. У женщин при стимуляции овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО отмечена
практически двукратная разница в показателях частоты: у женщин I группы в анамнезе ФКБ выявлена у 39% и в ходе настоящего исследования у 87%, у женщин II группы в анамнезе - у 45%, в ходе исследования -у 72%. Отличительная динамика наблюдалась у женщин с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы гестагенами: если в анамнезе ФКБ выявлена у 28%, то в ходе исследования - только у 16%. У женщин IV группы в анамнезе ФКБ диагностирована у 25%, в ходе исследования - у 8%. Таким образом, выявлено, что у женщин с индукцией овуляции частота выявления УЗ-признаков ФКБ значительно выше, чем в группе сравнения. Таким образом, настоящее исследование подтвердило общепризнанное протективное воздействие гестагенов на ткань молочной железы, особенно у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы; а стимуляция овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО не исключает формирования фиб-розно-кистозной мастопатии у женщин с бесплодием эндокринного генеза.
Заслуживает внимания и тот факт, что наличие УЗ-маркеров фиброзно-кистозной мастопатии намного предшествует появлению специфичных для фиброзно-кис-тозной мастопатии жалоб (боли, нагрубание молочных желёз). Так, жалобы впервые появились у 15% женщин
I группы, 11% женщин II группы, 8% женщин III группы и 4% женщин группы сравнения только через месяц наблюдения с постепенным нарастанием как интенсивности, так и частоты к 12-му месяцу наблюдения. Отмечено, что через 1 месяц наблюдения патогномоничные жалобы отсутствовали при наличии УЗ-маркеров фиброзно-кистоз-ной мастопатии у 52% женщин I группы, 50% женщин
II группы, 22% женщин III группы, 3% женщин IV группы; через 3 месяца наблюдения - у 44% женщин I группы, 34% женщин II группы, 20% женщин III группы; через 6 месяцев наблюдения - у 24% женщин I группы, 50% женщин II группы, 14% женщин III группы; через 12 месяцев - у 10% женщин I группы, 9% женщин II группы, 6% женщин III группы. У женщин IV группы с 6-го месяца наблюдения данные УЗИ соответствовали жалобам, характерным для ФКБ, во всех случаях. Значит, при динамическом УЗ-исследовании молочных желез представилось возможным выявить на доклиническом этапе формирование нефизиологических пролифератив-ных процессов в молочных железах.
При диспансерном наблюдении женщин после стимуляции овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО без эффекта необходим динамический контроль над возможными нефизиологическими пролиферативными процессами в органах женской репродуктивной системы: яичниках, эндометрии, молочных железах. Женщинам, перенесшим стимуляцию овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО, необходимо обследование молочных желез, органов малого таза в динамике, начиная через 3-6 месяцев по его завершении. Хронологический возраст пациенток является серьезным, весомым прогностическим фактором, определяющим не только успех лечения бесплодия, в частности путем программы ЭКО, но и риск развития фиброзно-кис-тозной мастопатии. Проведение программы ЭКО у женщин среднего и, тем более, позднего репродуктивного периода являются провокационным фактором по развитию нефизиологических пролифератив-ных процессов в органах женской репродуктивной системы. При диспансерном наблюдении женщин
после стимуляции овуляции как кломифена цитратом, так и в программе ЭКО без эффекта необходим динамический контроль за возможными нефизиологическими пролиферативными процессами в органах женской репродуктивной системы, которые являются результатом ятрогенного гипергонадотропного состояния.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бахидзе Е. В. Фертильность, беременность и гинекологический рак. - СПб: издательство «ДИЛЯ», 2004. - 288 с.
2. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. - СПб: ООО «Издательство «Фолиант», 2002. - С. 476-489.
3. Василевская Л. Н., Грищенко В. И., Щербина Н. А, Юровская В. П. Гинекология. - Ростов-на-Дону: «Феникс», 2003. -С. 164-188, 189-297.
4. Дедов И. И., Андреева Е. Н. Гиперплазия эндометрия: патогенез, диагностика, клиника, лечение: Методическое пособие для врачей. - М., 2001. - 32 с.
5. Кулаков В. И., Корнеева И. Е. Диагностика и лечение женского бесплодия // Практическая гинекология / Под ред. В. И. Кулакова. - М., 2002. - 717 с.
6. Марченко Л. А. Желтое тело. Механизмы формирования и регресса // Гинекологическая эндокринология. - 2000. - Том 2. № 5. - С. 136-141.
7. Назаренко Т. А, Дуринян Э. Р., Чечурова Т. Н. Эндокринное бесплодие у женщин: диагностика и лечение. - М., 2004. - 72 с.
8. Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. -2-е издание. - 528 с.
9. Трапезников Н. Н., Поддубная И. В. Справочник по онкологии. - М.: КАППА, 1996. - С. 195-206.
10. Харитонова Т. В. Избранные лекции по онкологии / Под редакцией И. В. Поддубной. - М.: ООО «Клевер Принт», 2004. -82 с.
11. Yarali H., Fleige-Zahradka B. G, Yuen B. H, McComb P. F. The ascites in the ovarian hyperstimulation syndrome does not originate from the ovary // Fertility and Sterility. - Mar. 1993. - Vol. 59, Issue 3, -P. 657-661.
12. Christiansen O. B. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss // Current Opin. Obstetric and Gynecology. - 2006. - Vol. 18 (3). - P. 304-312.
13. Coelingh Bennink H. J. T., Fauser B. C. J. M, Out H. J. Recombinant follicle-stimulating hormone (FSH; Puregon) is more efficient than urinary FSH (Metrodin) in women with clomiphene citrate-resistant, normogonadotropic, chronic anovulation: a prospective, multicenter, assessor-blind, randomized, clinical trial // Fertility and Sterility. - 1998. - Vol. 69. - P. 19-25.
14. Shanbhag S., Bhattacharya S. Current management of ovarian hyperstimulation syndrome // Hospital Medicine. - Sep. 2002. - Vol. 63, Issue 9. - P. 528-532.
15. Cusidó M, Fábregas R, Pere B. S, Escayola C, Barri P. N. Ovulation induction treatment and risk of borderline ovarian tumors // Gynecological Endocrinology. - 2007 Jul. - Vol. 23 (7). - P. 373-376.
16. Nargund G., FauserB. C. J. M., Macklon N. S., Ombelet W, Nygren K. and Frydman R. Предложение ISMAAR по терминологии стимуляции функции яичников при ЭКО // Human Reproduction. - 2007. - Vol. 22, № 11. - P. 2801-2804.
Поступила 06.03.2009
Н. В. КОРОЧАНСКАЯ, А. О. ДЕМИНА, И. И. ЩЕРБИНА
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОСТЬ МОТОРНОЙ И ЭВАКУАТОРНОИ ФУНКЦИИ
ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОГО КОМПЛЕКСА У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии», Россия, 350047, г. Краснодар, ул. 1 Мая, 167, тел. 8-918-44-555-65
Изучена дифференцированность эвакуации нутриентов по гастродуоденальному комплексу у 30 здоровых добровольцев и 75 пациентов с впервые выявленной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Продемонстрировано, что достижение стойкой ремиссии язвенной болезни и уменьшение воспалительных изменений в слизистой оболочке гастродуоденаль-ного комплекса, индуцированные эрадикационной терапией с последующим приемом антисекреторных препаратов, способствовали у 58 (77,3%) больных приближению дифференцированности эвакуации к нормативным значениям.
Ключевые слова: дифференцированность эвакуации нутриентов, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.
N. V. KOROCHANSKAJA, A. O. DEMINA, 1.1. CHERBINA
THE DIFFERENT OF MOTOR AND EVACUATION FUNCTIONS OF THE GASTRODUODENAL COMPLEX AT PATIENTS WITH DUODENAL ULCERS
The Russian centre of functional surgical gastroenterology, Russia, 350047, Krasnodar, Street 1-st May, 167
It is studied evacuations of nutrients of the gastroduodenal complex at 30 healthy volunteers and 75 patients with for the first time revealed duodenal ulcers. At 58 (77,3%) patients achievement of proof remission of a duodenal ulcer and reduction of inflammatory changes in a mucous, induced by eradication with the subsequent reception of antisecretory preparations, is promoted evacuation to standard values.
5]
Key words: evacuation of nutrients of the gastroduodenal complex, the duodenal ulcer.
