Определение стадии репродуктивного старения у женщин с центральным гипогонадизмом Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОБЗОР

УДК 612.67

DOI: 10.26347/1607-2499201801-02032-038

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ РЕПРОДУКТИВНОГО СТАРЕНИЯ У ЖЕНЩИН С ЦЕНТРАЛЬНЫМ ГИПОГОНАДИЗМОМ

Согласно современной классификации стадий старения репродуктивной системы у женщин STRAW+10, главным клиническим показателем постменопаузы является аменорея, среди гормональных маркеров - крайне низкий уровень АМГ и ингибина В, уровень ФСГ более 25 Е/л, отсутствие антральных фолликулов, возможны вазомоторные и урогенитальные симптомы. Эти критерии применимы к женщинам при условии нормального функционирования гипота-ламо-гипофизарно-овариальной системы, но они не работают при центральном гипогонадизме (приобретенной или врожденной гонадотропной недостаточности). Результаты проведенных нами ранее исследований показали, что у пациенток с центральным гипогонадизмом молодого/ зрелого календарного возраста (18-40 лет) отмечается высокая частота урогенитальных и психоэмоциональных жалоб, инволюция органов репродуктивной системы, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, повышение индекса массы тела (ИМТ), снижение минеральной плотности кости, снижение качества жизни - все признаки, не характерные для здоровых женщин аналогичного календарного возраста, но сходные с клинико-биохимическими характеристиками здоровых женщин в постменопаузе среднего/пожилого возраста (50-66 лет). Если у пациентки диагностирован центральный гипогонадизм на фоне органического поражения гипота-ламо-гипофизарной области и необратимо утеряна менструальная функция, что клинически проявляется вторичной аменореей в течение 12 мес, мы предлагаем считать последнюю менструацию центральной менопаузой. При этом состояние репродуктивной системы по клинико-биохимическим характеристикам можно определить как постменопаузное вне зависимости от календарного возраста пациентки, состояния овариального резерва, уровня ФСГ и АМГ. У пациенток с первичной аменореей, т.е. наличием заболевания до пубертата (вследствие органических изменений гипоталамо-гипофизарной области или при генетических отклонениях) отмечается полное выпадение репродуктивного периода.

Для оценки стадии старения репродуктивной системы у женщин с центральным гипогонадиз-мом мы предлагаем использовать клинические и анамнестические критерии.

Ключевые слова: стадии репродуктивного старения у женщин, гипогонадизм Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

EVALUATION OF STAGE OF REPRODUCTIVE AGEING IN WOMEN WITH THE CENTRAL HYPOGONADISM

Л.Б. Лазебник1,

1 2

И.А. Иловайская '

1 ФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет

им. А.И. Евдокимова Минздрава России

2 ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт (МОНИКИ)

им. М.Ф. Владимирского, Россия

According to modern classification of ageing stages of reproductive system in women STRAW+10, the main clinical indicator of a postmenopause is persistent amenorrhea; hormonal markers include extremely low AMG and inhibin B levels, FSH level >25 U/l, absence of the antral follicles, possible vasomotorial and urogenital symptoms. These criteria can be applied to women with normal function of hypothalamo-hypophysial-ovarian system but cannot be used in women with central hypogonadism (i.e. acquired or congenital gonadotropic insufficiency). Results of our previous studies have shown the high frequency of urogenital and psychoemotional complaints, involution of uterus and ovaries, hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia, increase in BMI, decrease in bone mineral density, decline in quality of life in female patients with the central hypogonadism at young/mature calendar age (18-40 years). All these signs were not characteristic ofhealthy women of similar calendar age, but were comparable with clinical-biochemical characteristics of healthy postmenopausal women at middle/advanced age (50-66 years). If central hypogonadism was diagnosed after initiation of puberty and menstrual function is lost irreversibly that is clinically expressed by secondary amenorrhea within 12 months, then the last periods can be considered as «central menopause» and the condition of reproductive system can be

L.B. Lazebnik , I.A. Ilovayskaya1'2

1 Moscow State University of Medecine and Dentistry named after A.I. Evdokimov, Russia

2

Moscov Regional Research and Clinical Institute (MONIKI) named after M.F. Vladimir, Russia

determined by clinical and biochemical characteristics as post-menopausal regardless of calendar age of the patient, ovarian reserve, FSG and AMG levels. In patients with primary amenorrhea, i.e. onset of a disease before puberty (due to organic or genetic causes of gonadotropic deficiency) full loss of the reproductive period («reproductive escape») can be noted. We suggest using clinical and anamnestic criteria for assessment of stage of reproductive system aging in women with the central hypogonadism.

Key words: stages of reproductive system in women, hypogonadism Authors declare lack of the possible conflicts of interests.

По определению Международного общества по менопаузе (International Menopausal Society), «менопаузой» называют последнюю менструацию в жизни женщины, обусловленную функцией собственной репродуктивной системы [1]. В соответствии с физиологическими процессами старения естественная менопауза является следствием истощения овариального фолликулярного запаса. В 2001 г. состоялся специализированный форум, посвященный стадиям репродуктивного старения женского организма -STages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) [2]. В ходе этого форума были определены критерии, по которым можно определить этапы состояния репродуктивной системы женщины, предшествующие менопаузе или следующие после нее, а также были указаны дальнейшие направления научных исследований. В 2011 г. (через 10 лет) под грифом STRAW+10 форум состоялся повторно, чтобы с учетом проведенных за прошедшее десятилетие научных разработок уточнить критерии стадий репродуктивного старения [3-5]. Были обобщены данные популяционных исследований, касающиеся изменений уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ан-тимюллерова гормона яичников (АМГ), ингиби-на В, обоснована необходимость подсчета числа антральных фолликулов, уточнены критерии определения позднего репродуктивного периода, ранней и поздней стадий менопаузного перехода и постменопаузы [4,5]. Итогом данного форума стало более точное и универсальное определение стадий старения репродуктивной системы, основанное на недорогих неинвазивных воспроизводимых тестах.

Главным клиническим показателем старения репродуктивной системы является нарушение регулярности менструального цикла, среди гормональных маркеров - снижение уровня АМГ и ингибина В, прогрессирующее повышение уровня ФСГ. Кроме того, учитываются эхографичес-

кие показатели (снижается число антральных фолликулов) и наличие вазомоторных и урогени-тальных симптомов (схема) [6,7]. Данная номенклатура может применяться к женщине независимо от возраста, клинической симптоматики и этнической группы при условии нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы.

Согласно многим эпидемиологическим исследованиям, среднепопуляционный возраст наступления менопаузы у здоровых женщин составляет 50-52 года [8-10]. По данным многих исследований, в постменопаузе, по сравнению с пременопаузой, повышается частота таких признаков и симптомов, которые традиционно считаются признаками старения: избыточной массы тела и ожирения, гиперхолестеринемии и гипер-триглицеридемии, артериальной гипертензии, остеопении и остеопороза, а также сниженного качества жизни [8-13]. Это связано с потерей протекторных свойств эстрогенов, и гипэстрогения в постменопаузе считается одним из первых и важных факторов начала старения женского организма [14]. Принимая во внимание этот факт и сопоставляя классификацию возрастных периодов ВОЗ со стадиями старения репродуктивной системы по STRAW+10, можно сказать, что репродуктивному расцвету и позднему репродуктивному периоду соответствует молодой/зрелый календарный возраст (25-44 года), переход к менопаузе и ранняя постменопауза соответствуют среднему календарному возрасту (45-60 лет), и поздняя постменопауза соответствует пожилому календарному возрасту (старше 60 лет, таблица). Это согласуется и с основными временными периодами постнатального онтогенеза человеческого организма, которыми принято считать периоды роста, развития и старения [15]. Период роста, когда происходит становление и формирование характерных для организма морфологических и функциональных систем, характеризу-

ется развитием вторичных половых признаков и наступлением менархе. В период зрелости, которому свойственно активное и стабильное функционирование сформированных в процессе роста систем, наблюдается стабильная менструальная и детородная функции (соответствует репродуктивному периоду по STRAW+10). Период старения, при котором происходят постепенное ослабление всех физиологических функций, инволюция морфофункциональных систем и снижение жизнеспособности организма, характеризуется угасанием и прекращением репродуктивной функции (соответствует периодам перехода к менопаузе и постменопаузе по STRAW+10).

Исследования в различных этнических группах показали повышение общей смертности у женщин с естественной менопаузой, наступившей в возрасте до 45-47 лет [16,17], что подтверждает факт преждевременного старения у женщин с прекращением репродуктивной функции в молодом возрасте. Аналогичные результаты были при исследовании продолжительности жизни женщин после овариэктомии: двустороннее удаление яичников в возрасте до 45 лет без по следующей гормональной терапии ассоциировано с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности [18]. Таким образом, стойкая утрата менструальной функции в календарном возрасте до 45 лет свидетельствует о преждевременном начале как репродуктивного, так и общего старения.

Определение стадии старения репродуктивной системы у женщин с центральным гипо-гонадизмом затруднено, и исследования в этой области были названы одним из приоритетных направлений исследований [6,7]. Как уже говорилось выше, согласно современной классификации STRAW+10, основными критериями определения стадий старения женской репродуктивной системы являются признаки истощения фолликулярного аппарата яичников: аменорея на фоне повышения уровня ФСГ более 25 мЕ/л, снижение числа антральных фолликулов, выраженное снижение АМГ.

Центральный гипогонадизм у женщин (гипо-гонадотропный гипогонадизм, гипогонадотроп-ная аменорея) - это клинический синдром, характеризующийся прекращением репродуктивной функции за счет снижения секреции периферических половых стероидов на фоне нарушения

базальной и/или импульсной секреции гонадо-тропинов. При этом заболевании повреждается гипоталамо-гипофизарное звено репродуктивной системы, и яичник может оставаться интактным, с сохранным фолликулярным запасом. Причинами центрального гипогонадизма могут быть органические повреждения гипоталамо-гипофи-зарной области (чаще всего - опухоли гипофиза или лечение по поводу них, краниофарингиомы, синдром «пустого» турецкого седла и др.), или генетические отклонения в генах, ответственных за формирование адекватной секреции гона-дотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов. Если выключение гонадотропной регуляции наблюдается у девушек без органических/генетических повреждений гипоталамо-гипофизарной регуляции, на фоне снижения массы тела, значительной физической нагрузки или стресса, такой вариант заболевания называют «функциональным» (так называемая функциональная гипота-ламическая аменорея) [19]. При центральном женском гипогонадизме отмечается персисти-рующая аменорея, однако низкий уровень ФСГ является клинико-лабораторным признаком центрального гипогонадизма и не может быть использован для определения стадии старения репродуктивной системы. Поэтому необходим другой подход к определению стадий старения репродуктивной системы и старения женского организма в целом.

Ранее мы публиковали результаты проведенного детального обследования пациенток с центральным гипогонадизмом [20-23]. Несмотря на молодой/зрелый календарный возраст пациенток (18-40 лет), у них отмечаются высокая частота урогенитальных и психоэмоциональных жалоб, инволюция органов репродуктивной системы, гиперхолестеринемия и гипертриглицери-демия, повышение ИМТ, снижение минеральной плотности кости, снижение качества жизни - все эти признаки не характерны для здоровых женщин аналогичного календарного возраста, но сходны с клинико-биохимическими характеристиками здоровых женщин в постменопаузе среднего/пожилого возраста (50-66 лет) [20-23]. Главное отличие состоит в отсутствии вазомоторных жалоб, которые являются одним из первых и узнаваемых признаков классического менопаузно-го синдрома. Так же как и для женщин с преждевременным выключением овариальной функции,

для женщин с выключением гонадотропной функции характерно значительное ускорение темпов старения [22, 23].

Анализ результатов проведенного исследования позволяет предположить, что выключение менструальной функции на фоне необратимого снижения секреции гонадотропинов можно считать «центральной менопаузой» [24]. Существует термин «хирургическая менопауза» - в тех случаях, когда менструальная функция необратимо утеряна из-за оперативного удаления матки по тем или иным причинам. В случае гистерэктомии без овариэктомии у этих женщин может наблюдаться сохранная овариальная функция, т.е. старение яичника является необязательным условием менопаузы, главным критерием является необратимая потеря менструальной функции. Можно сказать, что если на фоне нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции формируется необратимая потеря самостоятельной менструальной функции, то есть основание определить прекращение менструаций как преждевременную центральную менопаузу, а дальнейшее состояние - как постменопаузное с ускорением темпов старения.

Важно определить, что подразумевается под необратимым нарушением гипоталамо-гипо-физарной регуляции. Если после нейрохирургического удаления опухоли гипофиза или кра-ниофарингиомы у пациентки в течение 12 мес отмечаются низкая секреция гонадотропинов и отсутствие самостоятельной менструальной функции при условии компенсации остальных гормональных нарушений, это можно считать необратимой гонадотропной недостаточностью. При этом наблюдается сокращение длительности репродуктивного периода в зависимости от времени формирования гипогонадизма. Рост и половое созревание организма в большинстве случаев не нарушены, однако период репродуктивного расцвета оказывается гораздо короче. В этих случаях для определения времени прекращения менструальной функции уместен термин «центральная менопауза», а если факт прекращения менструаций отмечен у женщины в календарном возрасте до 45 лет - «преждевременная центральная менопауза». Тогда можно будет применить и соответствующий подход к лечению - назначение с учетом противопоказаний гормональной терапии половыми стероидами в

циклическом режиме до среднего возраста естественной менопаузы (до 50-52 лет).

При «функциональном» варианте гипогона-дизма (у пациенток с постпубертатным гипого-надизмом и интактным состоянием гипоталамо-гипофизарной области) менструальная функция может восстановиться в течение определенного временного периода после ликвидации факторов риска, поэтому для этих женщин термин «центральная менопауза» неуместен, и стадию старения определять не корректно.

Говорить о менопаузе можно только после менархе. Иными словами, определять прекращение менструальной функции можно после первой спонтанной менструации. Однако у некоторых пациенток -с генетическими или с допубертат-ными органическими отклонениями в гипотала-мо-гипофизарной области не происходит спонтанного развития вторичных половых признаков и не отмечается менархе. В этих случаях происходит полное выпадение репродуктивного периода: сначала отмечается задержка полового развития, у пациенток персистирует первичная аменорея, не наблюдается начала репродуктивного периода, затем состояние репродуктивной системы из допубертатного как бы трансформируется сразу в постменопаузное. Это обусловливает некоторые более грубые проявления гипогона-дизма, такие как более выраженная гипоплазия матки и яичников, дефицит костной плотности. Независимо от причины центрального гипогона-дизма - с органическим поражением гипотала-мо-гипофизарной области или без него - у этих пациенток спонтанной инициации менструальной и детородной функций не происходит.

Стадии старения репродуктивной системы в зависимости от патогенеза центрального гипого-надизма и времени появления его признаков суммированы на схеме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, при центральном женском гипогонадизме отмечается нарушение физиологической последовательности стадий старения репродуктивной системы в зависимости от времени его дебюта (до или после пубертата) и этиологии заболевания. Для оценки стадии старения репродуктивной системы при центральном

гипогонадизме необходимо использовать клинические и анамнестические критерии.

Если у пациентки на фоне органического поражения гипоталамо-гипофизарной области после инициации пубертата отмечается низкий уровень гонадотропинов (при условии компенсации других гормональных нарушений), что клинически проявляется вторичной аменореей в течение 12 мес, то последнюю менструацию можно считать центральной менопаузой, а состояние репродуктивной системы по клинико-биохими-ческой характеристике можно определить как

постменопаузное независимо от календарного возраста пациентки, состояния овариального резерва, уровня ФСГ и АМГ. В этих случаях с женщинами молодого возраста целесообразно решать вопрос о назначении менопаузной гормональной терапии в циклическом режиме до среднего возраста естественной менопаузы (50 лет) с учетом противопоказаний. У пациенток с постпубертатным центральным гипогонадизмом, интактным состоянием гипоталамо-гипофизарной области, но имеющим сниженную массу тела, стрессы или избыточные физические нагрузки (т.е. фак-

Таблица 1

Стадии старения репродуктивной системы, согласно классификации STRAW + 10 (адаптировано из 162, 163) с указанием возрастных периодов ВОЗ

12 ± 3 лет I Менархе I

50 ± 5 лет I ПМ (0) I

Стадии -5 -4 -3b -3a -2 -1 +1a +1b +1c +2

Календ. возраст 15-24 25—44 молодой 45-60 средний >60 пожилой

Репродуктивный период Переход в менопаузу Постменопауза

ранний расцвет ранний поздний ранний ранний поздний

Продолжительность различная различная 1-3 г 2 г (1 + 1) 3-6 лет

МЦ (основной критерий) Различный или регулярный Регулярный Незнач. изменения Колебания продолжительности последовательных МЦ Задержки >60 дн. Отсутствуют

ФСГ N N или t N или Т >25 Е/л

АМГ 1 U

ЧАФ <5 <5 <2 <2 0 0

Симптомы ВЗМС± ВЗМС+ Урогенит. атрофия

Гипогонадизм Органическое поражение гипоталамо-гипофизарной системы Интактное состояние гипоталамо-гипофизарной системы

Допубертатный Гипопитуитаризм, изолированный гипогонадизм Необратимая утрата репродуктивной функции Полное выпадение репродуктивного периода Изолированный гипогонадизм Необратимая утрата репродуктивной функции Полное выпадение репродуктивного периода

Постпубертатный Гипопитуитаризм, изолированный гипогонадизм Необратимая утрата репродуктивной функции «Центральная менопауза» Постменопауза Изолированный гипогонадизм В ряде случаев - обратимая потеря репродуктивной функции Неопределенная стадия старения репродуктивной системы

Примечание: ФСГ - фолликулостимулирующий гормон. АМГ - антимюллеров гормон яичников. МЦ - менструальный цикл. ВЗМС -вазомоторные симптомы.

Таблица 2

Стадии старения репродуктивной системы у пациенток с центральным гипогонадизмом

торы риска функциональных нарушений менструального цикла), менструальная функция может восстановиться в течение определенного временного периода после ликвидации факторов риска, поэтому для этих женщин термин «центральная менопауза» неуместен, и стадию старения репродуктивной системы определить невозможно.

У пациенток с подтвержденным диагнозом допубертатного центрального гипогонадизма клинически отсутствует полноценное развитие вторичных половых признаков, отмечается первичная аменорея на фоне низкой концентрации гонадотропинов и полное выпадение репродуктивного периода как при органических изменениях гипоталамо-гипофизарной области, так и при генетических отклонениях, не сопровождающихся анатомическим повреждением гипоталамуса и/или гипофиза. В этих случаях необходимо решать вопрос о гормональной терапии для инициации пубертата и дальнейшего поддержания менструальной функции (табл. 1, 2).

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Baber R.J., Panay N., Fenton A.; IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19(2): 109-150. https://doi:10.3109/13697137.2015.1129166

2. Soules M.R., Sherman S., Parrott E. et al. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). Climacteric. 2001; 4: 267-272.

3. Hansen K.R., Craig L.B., Zavy M.T., Klein N.A., Soules M.R. Ovarian primordial and nongrowing follicle counts according to the Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) staging system. Menopause. 2012; 19(2): 164-171. https://doi:10.1097/gme.0b013e31823b0b2e

4. Broer S.L., Eijkemans M.J., Scheffer G.J., van Rooij I.A., de Vet A. et al. J. Anti-mullerian hormone predicts menopause: a long-term follow-up study in normoovulatory women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(8): 2532-2539. https://doi:10.1210/jc.2010-2776

5. Hale G.E., Zhao X., Hughes C.L., Burger H.G., Robertson D.M., Fraser I.S. Endocrine features of menstrual cycles in middle and late reproductive age and the menopau-sal transition classified according to the Staging of Reproductive Aging Workshop (STRAW) staging system. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92(8): 3060-3067. https:// doi:10.1210/jc.2007-0066

6. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E., Lobo R., Maki P., Rebar R.W., Sherman S., Sluss P.M., de Villiers T.J. STRAW+10 Collaborative Group. Executive Summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop+10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging.

Climacteric. 2012; 15(2): 105-14. https://doi:10.3109/ 13697137.2011.650656.

7. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E., Lobo R., Maki P., Rebar R.W., Sherman S., Sluss P.M., de Villiers T.J. STRAW+10 Collaborative Group. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop+10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(4): 1159-68. https:// doi:10.1210/jc.2011-3362

8. Khan U.I., Wang D., Karvonen-Gutierrez C.A., Khalil N., Ylitalo K.R., Santoro N. Progression from metabolically benign to at-risk obesity in perimenopausal women: a longitudinal analysis of study of women across the nation (SWAN). J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(7): 2516-2525. https://doi:10.1210/jc.2013-3259

9. Yousefzadeh G., Mahdavi-Jafari F., Shokoohi M., Na-jafipour H., Haghdoost A.A., Modares-Nejad V. Modulation of coronary artery disease risk factors by menopausal status: A population based study among Iranian women (KERCADRStudy). ARYA Atheroscler. 2013; 9(6): 332-336.

10. Xiaoyan Wu, Hui Cai, Asha Kallianpur, Yu-Tang Gao, Gong Yang, Wong-Ho Chow, Hong-Lan Li, Wei Zheng, Xiao-Ou Shu. Age at Menarche and Natural Menopause and Number of Reproductive Years in Association with Mortality: Results from a Median Follow-Up of 11.2 Years among 31,955 Naturally Menopausal Chinese Women. PLoS One. 2014; 9(8): e103673. https://doi:10.1371/jour-nal.pone.0103673

11. Yureneva S.V., Ilina L.M., Smetnik V.P. Aging of the reproductive system of women: from theory to clinical practice. Part I. Endocrine and clinical characteristics of stages of reproductive aging of women. Obstetrics and gynecolo-gy. 2014; 3: 21-27.

12. Rees M. EMAS position statements and clinical guides. Maturitas. 2014; 77(4): 303-304. https://doi:10.1016/j.ma-turitas.2014.01.010

13. Polotsky H.N., Polotsky A.J. Metabolic implications of menopause. Semin Reprod Med. 2010; 28(5): 426-34. https://doi:10.1055/s-0030-1262902

14. Dilman V.M. Large biological clock. M.: Znanie; 1986: 256.

15. Romanov Yu.A., Yarygin V.N., Shabalin V.N., Gusev E.I., Melentiev I.A., Melentiev A.S., Rylova A.K., Khachumo-va K.G. The temporary organization of body functions: development, age, aging and disease. In book: Guide on gerontology and geriatrics. Ed. V.N. Yarygin, A.S. Melentieva M.: Geotar-Media; 2010: 256-286; 15.

16. Li S., Rosenberg L., Wise L.A., Boggs D.A., LaValley M., Palmer J.R. Age at natural menopause in relation to all-cause and cause-specific mortality in a follow-up study of US black women. Maturitas. 2013; 75(3): 246-252. https:// doi:10.1016/j.maturitas.2013.04.003

17. Svejme O., Ahlborg H.G., Nilsson J.A., Karlsson M.K. Early menopause and risk of osteoporosis, fracture and mortality: a 34-year prospective observational study in 390 women. BJOG. 2012; 119(7): 810-816. https://doi:10.1111/ j.1471-0528.2012.03324.x

18. Shuster L.T., Rhodes D.J., Gostout B.S., Grossardt B.R., Rocca W.A. Premature menopause or early menopause: long-term health consequences. Maturitas. 2010; 65(2): 161-166. https://doi:10.1016/j.maturitas.2009.08.003

19. Meczekalski B., Katulski K., Czyzyk A. et al. Functional hypothalamic amenorrhea and its influence on women's

health. J Endocrinol Invest. 2014; 37(11): 1049-1056. https://doi:10.1007/s40618-014-0169-3

20. Ilovayskaya I., Zektser V., Lazebnik L. Similarity of female central (hypogonadotropic) hypogonadism and post-menopause. Climateric. 2017 Aug; 20(4): 356-361. https:// doi:10.1080/13697137.2017.1315086

21. Ilovaiskaya I.A., Lazebnik L.B. Zektser V.Yu., Dreval A.V., Melnichenko G.A. The state of bone tissue and bone mineral density in patients with central hypogonadism as indicators of premature aging. Osteoporosis and osteopathy. 2015; 1: 10-13. (In Russ.).

22. Иловайская И.А., Лазебник Л.Б., Куликов А.В. Центральный женский гипогонадизм как модель преждевременного старения. Успехи геронтологии, 2015; 28(4): 669-673. Ilovajskaya I.A., Lazebnik L.B., Kulikov A.V. Central'nyj zhenskij gipogonadizm kak model' prezhdevre-mennogo stareniya. Uspekhi gerontologii. 2015; 28(4): 669-673 [Ilovayskaya I.A., Lazebnik L.B., Kulikov A.V. Central female hypogonadism as a model of premature aging. Adv Gerontol. 2015; 28(4): 669-673.] (In Russ.).

23. Иловайская И.А., Зекцер В.Ю., Лазебник Л.Б., Мельниченко Г.А. Феномен преждевременного старения у

женщин с центральным гипогонадизмом. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15(6): 82-87. https:// doi: 10.17116/rosakush201515682-87 Ilovajskaya I.A., Zekcer V.YU., Lazebnik L.B., Mel'nichenko G.A. Fenom-en prezhdevremennogo stareniya u zhenshchin s cen-tral'nym gipogonadizmom. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. [Ilovayskaya I.A., Zektser V.Y., Lazebnik L.B., Melnichenko G.A. Premature aging phenomenon in women with central hypogonadism. Rossiiskii Vestnik Akushera-Ginekologa. 2015; 15(6): 82-87] (In Russ.). https://doi: 10.17116/rosakush201515682-87 24. Ilovayskaya I.A., Zektser V.Y., Dreval A.V., Lazebnik L.B. STRAW+10 and hypogonadotropic hypogonadism: does «central menopause» exist? Proceedings of the 20th World Congress on Controversies in Obstetrics. Gynecology and Infertility. 2015; 1: 111-116. https://doi:10.12894/C0GI/ 201412/15

Поступила 02.12.2017 Принята к опубликованию 23.12.2017 Received 02.12.2017 Accepted 23.12.2017

Сведения об авторах

Лазебник Леонид Борисович - д.м.н., профессор кафедры амбулаторно-поликлинической терапии лечебного факультета, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Тел.: 8(495)609-67-00. www.msmsu.ru.

Иловайская Ирена Адольфовна - к.м.н., старший научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии, Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ), Москва, Россия. Тел.: 8(901)-545-38-09. E-mail: [email protected].

About the authors

Lazebnik Leonid. B. - Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of outpatient therapy, Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov. Tel.: 8(495) 609-67-00. www.msmsu.ru.

Ilovayskaya Irens A. - Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Department of Therapeutic Endocrinology, Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI) named after M.F. Vladimir, Moscow, Russia. Tel.: 8(901)-545-38-09. E-mail: [email protected].