CC BY
2
Дискуссии и отклики читателей
УДК С13.632 + 614.72)-074:615.9.015.3
Б. М. Штабский, Ю. С. Каган, Б. А. Кацнельсон
ОПРЕДЕЛЕНИЕ БЕЗВРЕДНЫХ УРОВНЕЙ ВОЗДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ КАК ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА ГИГИЕНЫ
Львовский медицинский институт; ВНИИ гигиены и токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс, Киев; Свердловский НИИ гигиены труда и профзаболеваний
В основе современных методических подходов к экспериментальному обоснованию ПДК лежит концепция пороговости вредного действия химических соединений. При этом первостепенное значение приобретают представления критерия вредности, согласно которым изучение действия ядов на различных уровнях организации живой системы имеет своей конечной целью разграничение вредных и безвредных доз (концентраций) веществ с точки зрения организма как целого (И. В. Саноцкий). Другими словами, выявление гигиенической значимости сдвигов, обусловленных действием малых доз ядов, предполагает дифференциацию адаптационно-приспособительных реакций, характерных для естественной динамики взаимодействия организма и среды, и сдвигов, свидетельствующих о нарушении физиологической нормы и переходе в патологию. По существу речь идет о диагностике состояний организма, которые могут быть охарактеризованы как норма, патология и переходные состояния от нормы к патологии. Следовательно, основная задача состоит в логико-диагностической оценке выявляемых сдвигов. Исходя из этого, в настоящем сообщении развивается точка зрения, согласно которой критерии вредности, принятые в гигиене, должны быть приведены в соответствие с общими принципами до-нозологической диагностики, и обсуждаются некоторые методические аспекты такой диагностики в токсикологическом эксперименте.
Идеи и методы донозологической диагностики разработаны и апробированы в области космической медицины и распространены на массовые обследования людей, находящихся в обычных производственных и бытовых условиях (В. В. Парин и соавт.; Р. М. Баевский). Под донозологической диагностикой понимают распознавание состояний на грани нормы и патологии, различающихся по степени адаптации организма к условиям окружающей среды и дифференцируемых на основе 3 параметров: уровня функционирования физиологических систем, степени напряжения регуляторных механизмов и функционального резерва. Различают 4 типа таких состояний, представляющих собой ряд последо-
вательных стадий адаптационного процесса при нарастающей интенсивности внешних воздействий и одновременно являющихся вариантами до-нозологического диагноза: пограничные состояния, состояния напряжения, перенапряжения и предболезни с подразделением последних на 2 стадии — истощения (без нозологической специфики) и собственно преморбидных состояний (субклинические формы определенных заболеваний). Тем самым в принципе дана возможность в процессе экспериментального анализа действия ядов проследить не только зависимость доза — эффект по отдельным показателям, но и более общую зависимость доза — состояние организма (доза — статус) по совокупности изменений у каждой особи (индивидуума), причем именно в области доз, представляющих, наибольший интерес при гигиеническом нормировании веществ. Следует также отметить, что пограничному состоянию соответствует смещение в ту или иную сторону большинства регистрируемых показателей при достаточном функциональном резерве, выявляемом с помощью нагрузочных проб. Это принципиально диагностируемое состояние развивается в ответ на воздействия небольшой интенсивности, удерживается достаточно долго и трактуется как климатогеографическая или профессиональная норма.
Если исходить из указанной классификации состояний на грани нормы и патологии, порогом вредного действия следовало бы считать состояние напряжения. Однако применительно к действию токсичных веществ правильнее, вероятно, в качестве порога принять первую стадию отклонения от физиологической нормы, т. е. пограничное состояние. Тогда ПДК в воздухе рабочей зоны и других объектах окружающей среды (атмосферном воздухе, воде, пище) соответствовали бы состоянию нормы с различными коэффициентами запаса, обеспечивающими безопасность в первом случае профессиональных групп населения, а во втором — более уязвимых контингентов (детей, стариков, больных и др.). Возможны и другие решения, однако в любом случае существ венной особенностью подразумеваемого диагностического подхода к экспериментальному обо-
Исходя из сказанного, для определения доно-зологического диагноза в токсикологическом экс перименте и последующей вероятностной оценки пороговых и подпороговых доз представляется необходимым следующее: известными методами (А. Хальд; Я. И. Хаджай; В. Ю. Урбах; А. А. Голубев и соавт.; Б. М. Штабский и соавт.; Whitehead, и др.) выявить и формализовать незаслуженно забытые классические дозовые зависимости по каждому показателю в отдельности в широком диапазоне доз при учете реакций в градированной форме; методами корреляционного и регрессионного анализа исследовать взаимосвязь между показателями на различных уровнях эффективных доз; провести индивидуальную логико-диагностическую оценку состояний; на основе зависимости доза — статус дать вероятностную оценку пороговых и подпороговых доз (концентраций) исследуемого вещества.
Приходится, однако, констатировать, что современная токсикометрия нацелена преимущественно на выявление зависимостей доза — эффект и доза — время эффекта при учете реакций в альтернативной форме. Обнаруживаемые в эксперименте градированные эффекты действия различных доз веществ остаются, как правило, несвязанными какой-либо общей количественной зависимостью, а их кинетика практически не исследуется, несмотря на то что полная эффективность той или иной дозы при однократном воздействии и совокупное действие повторно вводимых доз не могут быть надлежащим образом оценены иначе как на основе кинетического анализа (Н. А. Толоконцев и В. А. Филов; В. Н. Соловьев и соавт.). В этом отношении ближайшей задачей является более широкое внедрение в токсикометрию уже существующих методов выявления и формализации классических дозовых зависимостей (включая вероятностную оценку доз) при учете эффектов в градированной форме. В то же время методика донозологической диагностики, вероятно, не может быть механически перенесена в токсикологию из прикладной физиологии. В общем случае для придания необходимой диагностической ценности обнаруживаемым сдвигам избранные показатели должны допускать планомерный дифференцированный анализ параметров состояния организма. При этом важное значение приобретает исследование корреляции состояний с первичными биохимическими механизмами действия веществ, выявление роли медиаторно-ферментных и гормонально-ферментных отношений и других особенностей интеграции первичных и производных эффектов с учетом процессов детоксикации и др. Классическим примером возможности использования информации о механизме действия веществ для оценки состояний организма по изменению градированных по-
казателей могут служить фосфорорганические соединения. Установление связи между антихо-линэстеразной активностью и функциональными и морфологическими сдвигами позволяет считать угнетение активности холинэстеразы крови на 25 % и более признаком изменения состояния организма (Ю. С. Каган).
Сознавая очевидные трудности (как принципиального, так и методического характера) предлагаемого диагностического подхода и необходимость всестороннего обсуждения совокупности поднятых вопросов, тем не менее подчеркнем, что на современном этапе развития гигиенической токсикологии установление безвредных уровней воздействия химических веществ можно и, по нашему мнению, нужно рассматривать как диагностическую задачу, подразделяя соответствующие исследования на два этапа: первый — анализ классических дозовых зависимостей по отдельным эффектам с вероятностной оценкой эффективных (изоэффективных) и неэффективных доз; второй — анализ связей между эффектами и решение вопроса о пороге вредного действия веществ путем диагностики состояний организма, вызываемых испытываемыми дозами препаратов, на основе дозовых зависимостей нового типа.
Литература. Баевский Р. М. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. М., 1979. Василенко В. Е. — Гиг. и сан., 1978, № 4, с. 8—12. Давыдова В. И., Неизвестнова К. М„ Сигова Н. В. и др.— В кн.: Актуальные вопросы экологической токсикологии. Иваново, 1978, с. 77—79. Каган 10. С. — Гиг. и сан., 1978, № 12, с. 74—78. Количественная токсикология. / Голубев А. А., Люблина К. И., Толоконцев Н. А. и др. Л., 1973. Космическая кардиология. / Парин В. В., Баевский Р. М.,
Волков'Ю. Н. и др. Л., 1967. Михеев М. И., Люблина Е. И., Минкина Н. А. и др. — В кн.: Некоторые вопросы экспериментальной промышленной токсикологии. М., 1977, с. 24—27. Основы общей промышленной токсикологии. Под ред.
Н. А. Толоконцева, В. А. Филова. Л., 1973. Саноцкий И. В. — В кн.: Проблема пороговости в токсикологии. М., 1979, с. 4—7. Саноцкий И. В., Авилова Г. Г. — Гиг. труда, 1978, № 10, с. 15—19.
Соловьев В. Н„ Фирсов А. А., Филов В. А. Фармакокине-тика. М„ 1980.
Урбах В. Ю. — В кн.: Государственная фармакопея Союза Советских Социалистических Республик. 10-е изд. М., 1968, с. 963—978. Урбах В. Ю. Статистический анализ в биологических и
медицинских исследованиях. М.. 1975. Хаджай Я. И. — Фармакол. и токсикол., 1965, № 1, с. 118— 122.
Штабский Б. М., Красовский Г. И., Кудрина В. И. и др.—
Гнг. и сан., 1979, № 9, с. 41—45. Хальд А. Математическая статистика с техническими приложениями. М., 1956. Piolrowski J. К.. O'Brien В. J. — In: Monitoring and Assessment Research Centre, C-helsen College. University of London, Technical Reports. London, 1980, v. 17. Whitehead J. — Ibid., 1980, v. 18.
Поступила 15.02.82
снованию ПДК является ориентация на обобщенную в виде донозологнческого диагноза индивидуальную оценку состояния организма (а не отдельных показателей) при испытании доз субтокснческого диапазона подобно тому, как обычная диагностика базируется на комплексной оценке клинических и лабораторных призна-, ков заболевания.
В свете изложенного диагностический процесс слагается как минимум из двух последовательных процедур: во-первых, измерения отдельных биохимических, физиологических и других градированных показателей и сопоставление найденных значений с принятыми частными нормами этих показателей и, во-вторых, выявления связи между регистрируемыми показателями и установления принадлежности всей их совокупности, взятой в данной конкретной связи, к тому или иному качественно определенному состоянию организма. Первая из этих процедур широко используется для пробит-аналитической оценки минимального эффекта доз по каждому показателю в отдельности (М. И. Михеев и соавт.; В. Е. Василенко; В. И. Давыдова и соавт.; Ю. С. Каган; И. В. Саноцкий и Г. Г. Авилова; Piotrowski и O'Brien). Мы же имеем в виду пороговые дозы, , способные перевести целостный организм из состояния нормы в одно из диагностически различимых состояний ненормы.
Действие ядов приводит к изменениям количественного и качественного характера. Количественные реакции представляют собой изменения отдельных показателей состояния организма, качественные — изменения состояния организма в целом. Количественные сдвиги непрерывны, развиваются постепенно, имеют размерность, могут быть измерены у каждой особи в отдельности, фактически устанавливаются путем такого изменения и сохраняют свой количественный характер независимо от того, развиваются ли они в рамках одного и того же состояния или пересекают границы различных состояний. В этом смысле количественные реакции являются беспороговыми. Качественные изменения дискретны, возникают теоретически мгновенно, лишены размерности, не могут быть измерены у отдельной особи и в общем случае устанавливаются путем диагностики и дифференциальной диагностики состояния нормы, на грани нормы и патологии и патологических состояний. Такие реак-, ции являются типичными пороговыми эффектами. Существенно, однако, что количественные и качественные изменения диалектически связаны между собой законом перехода первых во вторые, токсикологическим эквивалентом которого является принцип пороговости. Количественные изменения по своей природе градированы, качественные альтернативны, поскольку в каждый момент времени то или иное качественно определенное состояние организма либо сущест-
вует, либо не существует, и то из них, которое налицо, является альтернативой по отношению ко всем остальным Тем не менее последовательный ряд различных донозологических состояний (от пограничного до собственно преморбид-ного) и примыкающих к ним состояний явно патологического характера (например, легкое, средней тяжести и тяжелое отравление), выступает как последовательный ряд порядковых признаков действия яда. В какое именно из этих состояний перейдет конкретный организм в тех или иных условиях химической агрессии, зависит, естественно, от дозы. Поэтому любые эффективные дозы могут быть оценены двояко: как по величине количественных, так и по величине порядковых признаков действия веществ.
Индивидуальную величину количественной или качественной реакции необходимо сопоставить не только со статистическими характеристиками нормы, но и с соответствующей шкалой эффективных доз, отражающей типичные для популяции уровня эффектов. Такими шкалами представляется в случае градированных реакций классическая зависимость доза — эффект по каждому показателю в отдельности, в случае последовательного ряда альтернативных реакций зависимость доза — статус, основанная на логи-ко-диагностической интеграции показателей, в том числе формализованной (вычисление корреляционной связи между эффектами, расчет регрессии одних эффектов на другие, применение формулы Байеса и др.). Исходя из принципа пороговости, справедливого не только для особи, но и для популяций, обе шкалы органически связаны между собой в точках перехода количественных изменений в качественные.
Сказанное в полной мерс относится и к переходу интактного организма в ближайшее к норме пограничное состояние. Такой переход возможен отнюдь не при любом как угодно малом, но уже поддающемся регистрации изменении градированных показателей, характеризующих исходное состояние, а лишь при условии, что степень сдвига достигает определенного критического уровня, несовместимого с состоянием организ-менной нормы. Иными словами, для установления соответствующего диагноза простой констатации факта отклонения тех или иных показателей от их частных норм недостаточно, но в то же время именно постановка диагноза должна предшествовать квалификации данной дозы как пороговой.
1 На этом основаны хорошо известные методы опреде ления среднеэффективных доз типа (в том числе ука
занные выше методы вероятной оценки минимально эффек тивных доз). Поскольку в таких опытах мерилом действие яда является всегда один и тот же эффект, который либс наступает, либо не наступает, в них по существу выявляют пределы колебаний индивидуальной чувствительности животных к яду, а не зависимость величины эффекта от дозы.
