CC BY
272
УДК 616.98: 578.828]-06: 616-002.828
ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНВАЗИВНЫЕ МИКОЗЫ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ
И. П. Чарушина
Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е. А. Вагнера, г. Пермь, Российская Федерация
OPPORTUNISTIC INVASIVE MYCOSES IN HIV-INFECTED PATIENTS
I. P. Charushina
Perm State Medical University named after E. A. Wagner, Perm, Russian Federation
Цель. Изучение особенностей клинического течения инвазивных микозов у ВИЧ-инфицированных пациентов для улучшения ранней диагностики и своевременной, адекватной антимикотической терапии. Материалы и методы. В Пермской краевой клинической инфекционной больнице в 2007—2014 гг. наблюдалось 62 пациента: 34 - с криптококкозом, 28 - с инвазивным кандидозом. Диагноз инвазивного микоза был установлен прижизненно у 55 и посмертно у 7 больных на основании комплекса клинико-лабораторных, инструментальных и микологических методов, включавших выделение и идентификацию культуры грибов.
Результаты. Инвазивные грибковые инфекции у ВИЧ-инфицированных больных характеризуются тяжелым течением с поражением центральной нервной системы, развитием полиорганной недостаточности и высокой летальностью (при криптококкозе - 50 %, кандидозе - 36 %). Клинические проявления криптококкового менингоэнцефалита и инвазивного кандидоза неспецифичны и сходны с таковыми при заболеваниях другой этиологии. Факторами риска являются выраженный иммунодефицит (CD4 меньше 200 кл/мкл), отсутствие антиретровирусной терапии и наличие очагов поверхностного кандидоза. Выводы. Для назначения своевременной и адекватной антимикотической терапии диагностика инвазивных грибковых инфекций у ВИЧ-инфицированных больных должна быть комплексной с включением клинико-инструментального обследования и обязательного микологического исследования крови, ликвора и другого биологического материала.
Ключевые слова. ВИЧ-инфекция, оппортунисты, инвазивные микозы, криптококкоз, кандидоз.
Aim. To study the peculiarities of the clinical course of invasive mycosis in HIV-infected patients so as to improve early diagnosis and timely adequate antimycotic therapy.
Materials and methods. Over the period of 2007-2014. 62 patients including 34 patients with cryptococcosis, 28 - with invasive candidosis were observed at Perm Regional Clinical Infectious Hospital. Life-time diagnosis of invasive mycosis was fixed in 55 patients, postmortem - in 7 patients on the basis of complex clinicolaboratory, instrumental and mycologic methods including isolation and identification of fungous cultures. Results. Invasive fungous infections in HIV-infected patients are characterized by severe course with affection of central nervous system, development of multisystem insufficiency and high lethality (cryptococcosis - 50 %, candidosis - 36 %). Clinical manifestations of cryptococcal meningoencephalitis and invasive candidosis are nonspecific and similar to identical diseases of other etiology. The risk factors are the following: immunodeficiency (CD4 lower than 200 kl/mkl), lack of antiretroviral therapy and presence of superficial candidosis foci.
© Чарушина И. П., 2015 e-mail: [email protected] тел. 8 (342) 236 45 66
[Чарушина И. П. - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней].
Conclusions. Thus, so as to administer a timely and adequate antimycotic therapy, diagnosis of invasive fungous infections in HIV-infected patients should be complex including clinicoinstrumental studies and obligatory mycologic analysis of blood, liquor and other biological materials. Key words. HIV-infection, opportunists, invasive mycoses, cryptococcosis, candidosis.
Введение
Оппортунистические инвазивные микозы представляют значительную проблему здравоохранения в связи с ежегодным их ростом. Широкое распространение новых медицинских технологий, трансплантация органов и тканей, применение цитостатиче-ских, химиотерапевтических препаратов, антибиотиков широкого спектра и продолжающаяся эпидемия ВИЧ-инфекции способствуют формированию популяции людей с повышенной восприимчивостью к грибковым заболеваниям. Они являются важной причиной заболеваемости и смертности иммунокомпрометированных пациентов, характеризуются тяжелым течением и высокой летальностью [11].
При ВИЧ-инфекции наиболее часто встречающимися формами инвазивных микозов являются криптококковая инфекция и кандидоз.
Начиная с 80-х гг. XX в. наблюдается значительный рост случаев криптококкоза у ВИЧ-инфицированных людей. На их долю приходится от 3 до 8 % пациентов в странах Европы и США [4]. В настоящее время крип-тококкоз входит в число 3 наиболее опасных для жизни оппортунистических инфекций у больных СПИДом. Без лечения от крипто-коккового менингоэнцефалита умирает 100 % пациентов [3, 8, 9].
Наряду с этим в последние годы во всем мире отмечается увеличение заболеваемости инвазивным кандидозом. Его показатель в экономически развитых странах достигает 230 случаев на 1 млн населения ежегодно [6]. У пациентов, имеющих факторы риска, ин-вазивный кандидоз может возникать как
внутрибольничная инфекция. В отделениях реанимации и интенсивной терапии Европы Candida spp. являются 3-ми по частоте возбудителями внутрибольничного сепсиса. Летальность среди отдельных групп больных достигает 73 %. Своевременное и адекватное применение антимикотиков в значительной степени определяет исход инвазивных грибковых инфекций. Однако до сих пор терапия остается таковой лишь у 15-40 % больных, что связано с недостатком клинических данных о проявлениях инвазивных грибковых инфекций у ВИЧ-инфицированных, их неспецифичностью, а также трудностями лабораторной диагностики [5, 7].
Цель нашей работы - изучение особенностей клинического течения инвазив-ных микозов у ВИЧ-инфицированных пациентов для улучшения ранней диагностики и своевременной адекватной антимикотиче-ской терапии.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
В краевой клинической инфекционной больнице г. Перми с 2007 по 2014 г. наблюдалось 62 пациента с инвазивными грибковыми инфекциями (34 - с криптококкозом и 28 - с инвазивным кандидозом). Среди наблюдаемых 45 мужчин и 17 женщин в возрасте от 22 до 54 лет. Заболевание у всех больных развилось на фоне 4 Б-В стадии ВИЧ-инфекции, в 59 случаях - у лиц, не применявших антиретровирусную терапию (согласно клинической классификации В. И. Покровского, 2001 г.). Из эпидемиологического анамнеза выяснено, что 52 пациента являлись наркопотребителями, заражение которых произошло парентеральным
путем, а 10 больных инфицировались при гетеросексуальных и гомосексуальных контактах. Продолжительность ВИЧ-инфекции без лечения составила от 1 до 15 лет. Диагноз инвазивного микоза был установлен прижизненно у 55 и посмертно у 7 больных на основании комплекса клинико-лаборатор-ных, инструментальных и микологических методов, включавших выделение и идентификацию культуры грибов. Сопутствующими заболеваниями были: хронический гепатиты В и С, сахарный диабет 1-го типа, туберкулез ЦНС, легких и внутригрудных лимфатических узлов, пневмоцистная пневмония, церебральный токсоплазмоз.
Результаты и их обсуждение
При поступлении в стационар все 34 пациента с криптококковой инфекцией жаловались на сильную головную боль в лобных и височных областях, раздражительность, тошноту, рвоту, головокружение, неустойчивую походку, 3 человека отмечали нарушение зрения (двоение в глазах). На догоспитальном этапе и во время лечения в стационаре (от 18 до 62 дней) сохранялась лихорадка до 38-40 °С с неправильным типом температурной кривой. Большинство больных (19 человек) поступили в стационар в тяжелом состоянии, обусловленном выраженной интоксикацией и общемозговой симптоматикой. Питание пациентов было пониженным, кожные покровы бледные, с выраженным шелушением. Периферические лимфатические узлы увеличены до 1 см, плотные, безболезненные. Отмечались тахикардия (ЧСС - 88-104 в мин), гипотония (от 100/60 до 80/50 мм рт. ст.), одышка (ЧД - 22-38 в мин). У 22 человек (65 %) выявлены менингеальные симптомы, у 11 (32 %) очаговая симптоматика - гемип-легия, нистагм, стробизм, анизокория и одностороннее поражение 7-й пары черепных нервов. В гемограмме обнаружена гипо-хромная анемия с показателями эритроци-
тов от 2,3 до 3,3*1012/л, лейкопения от 1,5 до 3,9*109/л, сдвиг лейкоформулы влево (относительный нейтрофилез), лимфопения от 3 до 7 % и высокая СОЭ (39 -66 мм/ч).
Количество СБ4-лимфоцитов в крови варьировалось от 1 до 290 клеток/мкл (в среднем 63). Вирусная нагрузка составляла 294-1 893 000 копий РНК ВИЧ в 1 мл крови.
С диагностической целью 32 пациентам была проведена спинальная пункция. Выявлено резкое повышение давления спинномозговой жидкости (190-450 мм вод. ст.), ликвор прозрачный, цитоз преимущественно лим-фоцитарный от 16 до 1664 клеток/мкл, содержание белка повышено (400-1500 мг/л), а глюкозы снижено (0,1-2,5 ммоль/л).
Магнитно-резонансная томография головного мозга выполнена 12 больным, выявлены гидроцефалия, арахноидальные изменения ликворокистозного пространства, признаки очагового энцефалита.
Ддя подтверждения диагноза инвазивного криптококкоза материалом исследования являлась спинномозговая жидкость и кровь пациентов. C. neoformans при микроскопии лик-вора и (или) крови обнаружено у 17 больных, бактериологически - у 32. В 5 случаях диагноз подтвержден также обнаружением антигена криптококка в спинномозговой жидкости методом латекс-агглютинации, у 2 умерших больных криптококки были обнаружены в трупном материале.
Из наблюдаемых нами 34 пациентов этиотропное лечение было назначено 27. Ам-фотерицин В в сочетании с флюконазолом в соответствии с национальными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у взрослых 2014 г. получали 19 человек (56 %). Остальным 8 больным назначалась монотерапия амфотери-цином В или флюконазолом. Адекватная коррекция внутричерепной гипертензии с помощью инвазивных методик (спиналь-ная пункция) проводилась 18 больным (53 %). Антиретровирусная терапия назна-
чена 19 пациентам, причем 7 из них - на фоне криптококкоза.
Несмотря на проводимую терапию, у 17 человек заболевание продолжало прогрессировать, развилась церебральная кома и наступил летальный исход. Два пациента скончались в первые сутки после поступления в стационар.
При обследовании 28 пациентов с инва-зивным кандидозом выявлено, что все больные жаловались на слабость, миалгии, повышение температуры, кашель, одышку. Боли в грудной клетке отмечали 13 человек, головную боль - 7, диспепсические явления -2. Лихорадка до 38-40 °С с неправильным типом температурной кривой наблюдалась у 24 пациентов. В 4 случаях зарегистрирована нормотермия и пониженная температура тела. Эти больные поступили в крайне тяжелом состоянии, заболевание закончилось летальным исходом в первые сутки пребывания в стационаре. Тяжелое состояние зафиксировано у 19 больных, средней тяжести -у 9. Тяжесть была обусловлена выраженной интоксикацией, дыхательной недостаточностью и гемодинамическими нарушениями.
Питание большинства пациентов было пониженным, обследованные были истощены (25 человек), кожные покровы бледные, у 3 человек отмечалась желтуха. Геморрагическая сыпь в области дистальных отделов конечностей наблюдалась у трех больных. Периферические лимфатические узлы у всех обследованных увеличены от 0,5 до 1 см, плотные, безболезненные, кожа над ними не изменена. При осмотре ротоглотки слизистая оболочка у 23 человек была умеренно гиперемирована, отечна, покрыта серовато-желтым творожистым налетом с преимущественной локализацией на языке, внутренней поверхности щек, мягкого неба. У 25 пациентов на коже стоп выражен гиперкератоз, трещины в межпальцевых промежутках, ногти утолщены, с неровными ногтевыми пластинками.
При обследовании сердечно-сосудистой системы у всех больных отмечались глухость сердечных тонов, тахикардия (ЧСС 88-104 в мин), нестабильность АД (от 50/30 до 140/80 мм рт. ст.). У 13 человек выслушивался систолический шум на верхушке сердца.
Со стороны легких у 25 пациентов отмечались сухие и влажные хрипы, ослабление дыхания в очаге поражения. Одышка наблюдалась у 22 человек (ЧД 22-42 в мин). Трое больных требовали респираторной поддержки (продленной искусственной вентиляции легких). У всех пациентов выявлено значительное увеличение размеров печени, у 19 больных - спленомегалия. У одной трети пациентов наблюдались менингеальные симптомы, у 2 - очаговые (недостаточность 7-й пары черепных нервов).
Количество СБ4-лимфоцитов в крови варьировалось от 3 до 660 клеток/мкл (в среднем 168 кл/мкл). Вирусная нагрузка составляла 16 165-291 037 копий РНК ВИЧ в 1 мл крови.
В гемограмме у подавляющего большинства больных обнаружены гипохромная анемия, сдвиг лейкоформулы влево, лимфо-пения и высокая СОЭ. Лейкоцитоз наблюдался у 15 пациентов (9,0-34,6-109/л), лейкопения - у 6 (1,3-3,9*109/л). В общем анализе мочи у всех наблюдаемых имела место про-теинурия (до 0,794 г/л), у одной трети - лей-коцитурия и эритроцитурия. При исследовании биохимического анализа крови у 13 пациентов отмечались повышение уровней билирубина (22-139 мкмоль/л), мочевины (8,5-34,6 ммоль/л) и креатинина (до 0,66), у 11 - синдром цитолиза (показатели тран-саминаз от 49 до 135 ед.), у 6 - гипергликемия (6,3-20,9 ммоль/л).
С диагностической целью 12 пациентам проведена спинальная пункция, менингит установлен в 6 случаях. Выявлено повышение давления спинномозговой жидкости, ликвор прозрачный, плеоцитоз от 12 до 278 клеток/мкл (в среднем 120), смешанный.
При рентгенографии органов дыхания у 20 больных диагностированы пневмония (двусторонняя - в 12 случаях), абсцесс легкого, пневмоторакс, гидроторакс и осумко-ванный плеврит.
Наблюдались изменения на ЭКГ у 9 пациентов в виде снижения вольтажа зубцов и нарушения внутрижелудочковой проводимости.
При микологическом исследовании мокроты и мазков из зева у 23 больных выделены грибы рода Candida spp, в 9 случаях C. albicans обнаруживались в посевах мочи.
Для подтверждения диагноза инвазив-ного кандидоза материалом исследования являлась кровь, спинномозговая жидкость, а также образцы трупного материала умерших пациентов. При микологическом исследовании выявление грибов рода Candida spp. из крови имело место у 23 человек, из трупного материала - в 5 случаях (4 - из легких, 1 - из селезенки и головного мозга умерших больных). После идентификации микроми-цетов получены следующие результаты: C albicans - у 18, C albicans + C glabrata -у 4, C. lusitania, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. guillermondii - по одному случаю обнаружения. В 2 случаях идентификация грибов не была проведена. В 13 случаях имело место сочетание грибов рода Candida и различных бактерий (Esherichia coli, Staphylococcus spp, Klebsiella pneumonia, Str. pyogenes).
Антимикотическая терапия согласно международным клиническим рекомендациям [1] была назначена 24 пациентам (амфо-терицин В получали 3, каспофунгин - 3, флюконазол - 18 человек), при этом своевременной и адекватной она была лишь у 11 больных. Исходы заболевания были различны. В 18 случаях (64 %) удалось добиться положительной динамики. Несмотря на проводимое лечение, 10 пациентов (36 %) умерли от септического шока, полиорганной недостаточности и проявлений ДВС-синдрома.
Анализ результатов исследования позволил выявить клинические особенности тече-
ния инвазивных грибковых инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов.
При криптококкозе ранними симптомами являлись лихорадка, упорная головная боль, головокружение, тошнота и рвота. Следует заметить, что у большинства наблюдаемых нами больных (65 %) имели место ме-нингеальные симптомы, хотя, по литературным данным, они обнаруживаются лишь у 30 % пациентов, страдающих криптококко-зом [2, 7]. Очаговая неврологическая симптоматика отмечалась у трети обследованных (преимущественно в виде нарушений со стороны 7-й пары черепных нервов). Поражений со стороны других органов выявлено не было. Одновременно с криптококкозом ЦНС в 12 случаях имело место сочетание с менингоэнцефалитами другой этиологии (туберкулезной, герпетической, токсоплаз-мозной). Как отечественные, так и зарубежные авторы отмечают, что диссеминирован-ный криптококкоз возникает лишь у 10-20 % больных [1, 7]. Ни у одного из наблюдаемых нами пациентов прижизненно не было обнаружено клинических симптомов поражений кожи и висцеральных органов, характерных для генерализованного патологического процесса. Однако при проведении микологического обследования выявлено наличие C. neoformans не только в ликворе, но и в крови у 32 из 34 обследуемых (94 %). Анализ аутопсийного материала показал, что, несмотря на отсутствие клинических данных, выраженные патоморфологические изменения, характерные для криптококкоза, были обнаружены не только в головном мозге, но и в печени, легких, лимфатических узлах, почках, селезенке, поджелудочной железе и кишечнике у всех умерших пациентов [10].
Таким образом, особенностью течения диссеминированного криптококкоза у ВИЧ-инфицированных пациентов является развитие клинической картины поражения ЦНС при отсутствии признаков нарушения со стороны внутренних органов.
Инвазивный кандидоз у ВИЧ-инфицированных больных протекает в виде острого диссеминированного процесса с формированием полиорганной недостаточности. Основные клинические проявления сходны с таковыми при бактериальном сепсисе: высокая лихорадка, резистентная к антибактериальной терапии, - у 24 больных (85 %), поражение легких с развитием острой дыхательной недостаточности - у 22 (78 %), гепатоспленоме-галия - у 19 (68 %), печеночно-почечная недостаточность - у 13 (46 %), инфекционно-токсический шок - у 10 (36 %).
По литературным данным, частыми проявлениями инвазивного кандидоза являются поражения почек (5-20 %), органов зрения (3-10 %), центральной нервной системы (5-15 %) и эндокарда (10-15 %) [2, 7]. У наблюдаемых нами пациентов такой патологии не обнаружено. Следует отметить, что почти у половины обследованных причиной заболевания являлась ассоциация грибков и бактерий.
Таким образом, инвазивные грибковые инфекции у ВИЧ-инфицированных больных характеризуются тяжелым течением с поражением центральной нервной системы, развитием полиорганной недостаточности и высокой летальностью (при криптококкозе - 50 %, кандидозе - 36 %). Клинические проявления криптококкового менингоэнцефалита и инва-зивного кандидоза неспецифичны и сходны с признаками заболеваний другой этиологии. Усложняет задачу диагностики оппортунистических микозов и наличие ассоциированной с грибковой бактериальной и вирусной флоры (при криптококкозе она имела место у 35 % больных, а при кандидозе - у 46 %). Вследствие этого антимикотическая терапия была своевременной и адекватной не у всех пациентов (при криптококковой инфекции - в 35 % случаев, при инвазивном кандидозе - у 52 %).
Важнейшим фактором риска возникновения инвазивных грибковых инфекций явился резко выраженный иммунодефицит.
Известно, что функция противогрибковой защиты обеспечивается преимущественно фагоцитами и клеточным звеном иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдается снижение количества CD4 Т-лим-фоцитов и нарушение способности к фагоцитозу, значительно усиливающие риск заражения грибковыми инфекциями. Заболевания у наблюдаемых нами пациентов возникли в подавляющем большинстве случаев при снижении CD4-лимфоцитов (менее 200 клеток/мкл).
Кроме того, позднее выявление больных с ВИЧ-инфекцией и связанное с этим отсутствие антиретровирусной терапии у 95 % пациентов, частая колонизация грибами рода Candida spp. кожи и слизистых оболочек и наличие очагов поверхностного кандидоза (онихомикоз у 25 пациентов, фарингоми-коз - у 23, кандидоз мочевыводящих путей -у 9) также способствуют развитию оппортунистических инфекций.
Выводы
1. Оппортунистические инвазивные микозы (криптококкоз, кандидоз) у ВИЧ-инфицированных больных протекают с поражением центральной нервной системы, полиорганной недостаточностью и характеризуются тяжелым течением, высокой летальностью.
2. Клинические проявления криптокок-коза и инвазивного кандидоза неспецифичны и сходны с таковыми при заболеваниях другой этиологии, что приводит к трудностям в их диагностике.
3. Факторами риска возникновения ин-вазивных микозов у ВИЧ-инфицированных пациентов являются выраженный иммунодефицит (CD4 меньше 200 кл/мкл), отсутствие антиретровирусной терапии и наличие очагов поверхностного кандидоза.
4. Для назначения своевременной и адекватной антимикотической терапии диагностика инвазивных грибковых инфекций
у ВИЧ-инфицированных больных при наличии факторов риска должна быть комплексной с включением клинико-инструменталь-ного обследования и обязательного микологического исследования крови, ликвора и другого биологического материала.
Библиографический список
1. Бартлетт Дж, Галлант Дж, Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 20092010. М.: Р. Валент 2010; 490.
2. Белозеров Е. С., Буланьков Ю. И. ВИЧ-инфекция. Элиста: Джангар 2006; 224.
3. Васильева Н. В. Криптококки и крипто-коккоз на современном этапе. Проблемы медицинской микологии 2002; 4 (2): 45-46.
4. Елинов Н. П., Босак И. А Прошлое и настоящее Cryptococcus neoformans (Sanfe-lice) Vuillemin (1901) как объекта изучения потенциально грозного патогена для человека. Проблемы медицинской микологии 2006; 8 (2): 47-51.
5. Караев З. О. Нозокомиальные микозы: состояние и перспективы решения проблемы. Проблемы медицинской микологии 2007; 9 (3): 21-23.
6. Кауфман К. А. Атлас грибковых заболеваний. М.: ГЭОТАР 2010; 240.
7. Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. М. 2007; 336.
8. Лесовой В. С., Липницкий А. В. Микозы центральной нервной системы (обзор). Проблемы медицинской микологии 2008; 10 (1): 3-6.
9. Рахманова А Г, Лобзин Ю. В, Степанова Е. В. Удельный вес микозов в структуре вторичных заболеваний у больных с ВИЧ/СПИДом. Проблемы медицинской микологии 2004; 6 (1): 9-12.
10. Чарушина И. П., Зотова Н. В. Клинико-морфологическая характеристика крип-тококкоза при ВИЧ-инфекции. Журнал инфектологии 2012; 4 (4): 66-70.
11. Эсайоглу С, Рекс Дж. Х, Поу Б. де, Бен-нет Дж. Е, Билл Дж, Крокирт Ф. Определение оппортунистических инвазивных грибковых инфекций у иммунокомпро-метированных пациентов с опухолевым заболеванием и трансплантатами гемопо-этических стволовых клеток: международное соглашение. Проблемы медицинской микологии 2003; 5 (1): 10-14.
Материал поступил в редакцию 10.11.2014
