ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КАК ФАКТОР РИСКА КРИПТОГЕННОГО ИНСУЛЬТА

Рамазанов Ганипа Рамазанович; Ковалева Элла Александровна; Шамалов Николай Анатольевич

Научная статья [(о_

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-4-778-786

Онкологические заболевания как фактор риска криптогенного инсульта

Г.Р. Рамазанов1, ЭА. Ковалева1 *, НА. Шамалов2

Учебный отдел

1 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» Российская Федерация, 129090, Москва, Большая Сухаревская пл., д. 3

2 ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России Российская Федерация, 117513, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 10

Н Контактная информация: Ковалева Элла Александровна, кандидат медицинских наук, старший преподаватель учебного отдела, врач-невролог неврологического отделения для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения с палатой реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ». Email: [email protected]

АКТУАЛЬНОСТЬ

ЦЕЛЬ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ключевые слова: Ссылка для цитирования

Конфликт интересов Благодарность, финансирование

Острые нарушения мозгового кровообращения в целом, и ишемический инсульт (ИИ) в частности, являются мультифакториальными заболеваниями с чрезвычайно гетерогенными и многочисленными факторами риска. В настоящее время, несмотря на развитие диагностических технологий, приблизительно у 25% пациентов с ИИ не удается установить причины и механизм развития такового (так называемый криптогенный инсульт (КИ)), в результате чего остается неясной оптимальная антитромботическая терапия в качестве вторичной профилактики в этой группе пациентов. Установлено, что у 10-20% пациентов с КИ при детальном обследовании выявляют онкологическое заболевание (ОЗ). Весьма вероятно, что распространенность ИИ, связанного с ОЗ, будет увеличиваться. Национальный онкологический регистр США показал снижение летальности у пациентов с наиболее распространенными формами ОЗ (рак легких, груди и простаты). Активное ОЗ является доказанным фактором риска как ИИ, так и других тромботических событий. Тем не менее около 50% ИИ у пациентов с ОЗ классифицируют как криптогенные, что значительно превышает данный показатель у пациентов без онкологической патологии. Это связано со сложностями прижизненной диагностики патогенетического механизма ИИ у больных с ОЗ.

Повышение информированности врачей-неврологов о причинах, патогенетических механизмах развития и методах диагностики ИИ у пациентов с ОЗ.

Для достижения поставленной цели были проанализированы результаты научных исследований, посвященных ОЗ как фактору риска КИ. Поиск литературы проводили в электронных поисковых системах Scopus, eLibrary, PubMed по ключевым словам: ишемический инсульт, криптогенный инсульт, онкологическое заболевание, патогенез ишемического инсульта. Для анализа были отобраны научные статьи, опубликованные в период с 1856 по 2021 год. 45% проанализированных работ, посвященных теме КИ, опубликованы не более 5 лет назад.

Причиной развития ишемического инсульта может быть как сам онкологический процесс, так и средства и методы лечения такового. Несмотря на то что у 10-20% пациентов с криптоген-ным инсультом выявляют онкологическое заболевание, в настоящее время остается открытым вопрос, должны ли пациенты с криптогенным ишемическим инсультом проходить скрининг на скрытую онкологическую патологию, и если да, то в каком объеме. Типичными радиологическими паттернами ишемического инсульта у больных с онкологическими заболеваниями являются множественные очаги острой церебральной ишемии в разных сосудистых бассейнах, которые могут указывать на кардиоэмболическую природу и в частности небактериальный тромботичес-кий эндокардит. Прижизненная диагностика причин криптогенного инсульта у пациентов с онкологической патологией крайне сложна. Так как одной из ведущих причин криптогенного инсульта на фоне онкологического заболевания является небактериальный тромботический эндокардит, целесообразно выполнение чреспищеводной эхокардиографии в связи с низкой чувствительностью трансторакальной эхокардиографии.

ишемический инсульт, криптогенный инсульт, онкологическое заболевание, патогенез

Рамазанов Г.Р., Ковалева Э.А., Шамалов Н.А. Онкологические заболевания как фактор риска криптогенного инсульта. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2021;10(4):778-786. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-4-778-786

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Исследование не имеет спонсорской поддержки

ACK — ацетилсалициловая кислота

ИИ — ишемический инсульт

ИМ — инфаркт миокарда

^ — криптогенный инсульт

НБТЭ — небактериальный тромботический эндокардит

ОЗ — онкологическое заболевание

OНMK — острое нарушение мозгового кровообращения

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМЮ в целом и ишемический инсульт (ИИ) в частности являются мультифакториальными заболеваниями с чрезвычайно гетерогенными и многочисленными факторами риска. В настоящее время, несмотря на развитие диагностических технологий, приблизительно у 25% пациентов с ИИ (так называемый криптогенный инсульт (KM)) не удается установить причины и механизм развития такового, остается неясной оптимальная антитромботическая терапия в качестве вторичной профилактики в этой группе пациентов [1]. Поскольку понятие «криптогенный инсульт» является весьма общим, в 2014 году были предложены так называемые критерии ESUS (Embolic Stroke of Undetermined Source — эмболический инсульт из неустановленного источника) [1]. Несмотря на то что у большинства пациентов с М, соответствующих критериям ESUS, при обследовании выявляют факторы кардиоэмболии среднего риска по классификации TOAST [1], данная когорта больных далеко не гомогенна, в связи с чем унифицированные подходы к антитромботической терапии вряд ли применимы. Очередным подтверждением этому явились результаты двух исследований (NAVIGATE ESUS и RESPECT ESUS), целью которых явилось изучение безопасности и эффективности перо-ральных антикоагулянтов (ривароксабана и дабигатра-на) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (ACK) у пациентов, удовлетворяющих критериям ESUS [3, 4]. Результаты исследований показали, что частота кровотечений в группах больных, получавших ривароксабан и дабигатран, выше по сравнению с ACK, а эффективность в отношении предотвращения повторных ИИ и/или системной эмболии не превосходит таковые у ACK [3, 4]. В настоящее время продолжается включение пациентов в исследования ARCADIA и ATTICUS, целью которых является изучение преимущества апиксабана над ACK у пациентов с M [5, 6].

Во многом течение, функциональные и клинические исходы ИИ, а главное — вторичная профилактика повторного OНMK обусловлены патогенетическим вариантом развившегося М. Наряду с такими причинами M как открытое овальное окно (ООО), неате-росклеротическая васкулопатия и нестенозирующий атеросклероз, актуальным является изучение связи онкологических заболеваний (ОЗ) с развитием ИИ.

Установлено, что у 10-20% пациентов с Ж при детальном обследовании выявляют ОЗ [7, 8]. Тромбоэмболические осложнения, в том числе ИИ, диагностируют у 7% больных с ОЗ прижизненно и у 15% по данным аутопсии [9]. У пациентов с активным онкологическим процессом значительно чаще диагностируют M по сравнению с пациентами без такового (47% против 12%) [10]. По данным P.C. Chen et al. (2011), частота развития инсульта у пациентов с онкологическими заболеваниями в 1,5 раза выше, чем в популяции в целом [11]. Частота повторных OНMK у пациентов с M на фоне ОЗ колеблется от 14 до 29%, что в 3 раза выше по сравнению с пациентами с Ж без онкологического процесса [12].

ООО — открытое овальное окно ТГВ — тромбоз глубоких вен ЭхоКГ — эхокардиография

ESUS — (Embolic Stroke of Undetermined Source) критерии

постановки диагноза криптогенного инсульта TOAST — классификация патогенетических подтипов ишемического инсульта

Весьма вероятно, что распространенность ИИ, связанного с ОЗ, будет увеличиваться. Национальный онкологический регистр США показал снижение летальности у пациентов с наиболее распространенными формами ОЗ (рак легких, груди и простаты) [13]. Так, 2-летняя выживаемость у мужчин с немелкокле-точным раком легких увеличилась с 26% в 2001 году до 35% в 2014 году, что может быть связано с применением таргетной и иммунотерапии у данной когорты больных, а также снижением числа курящего населения [14].

Активное ОЗ является доказанным фактором риска как ИИ, так и других тромботических событий [15, 16]. Тем не менее около 50% ИИ у пациентов с ОЗ классифицируют как криптогенные, что значительно превышает таковой показатель у пациентов без онкологической патологии [17, 18]. Это связано со сложностями прижизненной диагностики патогенетического механизма ИИ у больных с ОЗ. Риск инсульта максимально высок в течение первых 6 месяцев от момента установления диагноза ОЗ, а также у пациентов с отдаленными метастазами. Также установлено, что риск развития ИИ зависит от типа ОЗ, а самый высокий он у пациентов с раком легких и поджелудочной железы, риск венозных тромбоэмболических осложнений при которых максимален [17].

Следует отметить, что КИ может быть первым проявлением онкологического заболевания [19—21]. Так, в исследовании B.B. Navi et al. (2019) было установлено, что риск развития ИИ превышал 59% за 12 месяцев до установления ОЗ [22]. Также было показано, что риск артериальных тромбоэмболических событий начинает увеличиваться за 150 дней до даты верификации диагноза ОЗ у пациентов старше 67 лет и достигает своего пика за 30 дней до этого [22]. Исследования показали, что у 2—10% больных с КИ в течение последующих 12 месяцев диагностируют ОЗ [23-25]. КИ связан со снижением выживаемости у пациентов с активным ОЗ независимо от возраста и наличия отдаленных метастазов [26]. Так, медиана выживаемости у пациентов с КИ и ОЗ составила 55 дней против 147 дней у больных с установленным патогенетическим вариантом ИИ и ОЗ [26].

В настоящее время выявлено несколько патогенетических механизмов развития ИИ у пациентов с онкологической патологией [27]. К ним относят непосредственную церебральную эмболию опухолевыми клетками (солидные опухоли сердца или легких, а также внутрисосудистая лимфома), небактериальный тромботический эндокардит (НБТЭ), внутрисосудис-тое свертывание крови (тромбоз in situ), ускорение атеросклероза на фоне химиотерапии, а также коа-гулопатию, которая может быть связана непосредственно с ОЗ либо быть осложнением лечения ОЗ [27]. Парадоксальная эмболия также должна быть рассмотрена как один из факторов риска ИИ у пациентов с онкологической патологией, так как у одного пациента со злокачественным новообразованием из четырех

присутствует открытое овальное окно (ООО), а у 1 из 5 больных — тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей [28-30]. Одной из причин инсульта у пациентов с ОЗ является антрациклиновая кардиоми-опатия, которая развивается на фоне неоадъювант-ной химиотерапии злокачественных новообразований [31]. Данные патогенетические механизмы сложно диагностировать прижизненно, что в результате приводит к увеличению количества пациентов с КИ [9]. Это подтверждают статистические данные о распространенности КИ у пациентов с онкологической патологией — у 40—50% больных с ОЗ и ИИ диагностируют КИ, что в среднем в 2,5 раза превышает таковой показатель у пациентов с ИИ без ОЗ [17, 32-34].

Возможные механизмы КИ у пациентов с ОЗ можно разделить на две группы — связанные и не связанные с гиперкоагуляцией [12]. К первой относят церебральное внутрисосудистое свертывание, НБТЭ и парадоксальную эмболию. К не связанным с гиперкоагуляцией механизмам КИ у больных с ОЗ относят атерому дуги аорты, нестенозирующий атеросклероз, предсердную кардиопатию, антрациклиновую кардиомиопатию, васкулиты, а также эмболию опухолевыми клетками (солидные опухоли сердца или легких, а также внутри-сосудистая лимфома) [12].

Одной из доминирующих теорий тромбоза является триада Вирхова, которая как нельзя лучше может быть продемонстрирована на примере больных с ОЗ [35]. У больных с ОЗ присутствует замедление кровотока (стаз) ввиду повышения вязкости плазмы крови и/или ограничения подвижности пациента [36, 37]. Также имеет место гиперкоагуляция, которая проявляется повышенной активацией и агрегацией тромбоцитов, увеличением концентрации Р-селектина и бета-тромбоглобулина, ракового прокоагулянта, фибриногена и ингибитора активатора плазминогена-1, фактора фон Виллебранда, тканевого фактора при одновременном снижении тканевого активатора плаз-миногена. Наблюдается повреждение или дисфункция эндотелия в виде повышенного содержания растворимого £-селектина, растворимого тромбомодулина, а также ангиогенез в виде измененного высвобождения факторов роста и ответа на них [38].

Синдром гиперкоагуляции, связанный с ОЗ, опосредован целым рядом факторов. Уровень факторов свертывания крови, включая тромбопластин, повышается на фоне ОЗ. Подтверждением этому служит тот факт, что более чем у 10% больных с ОЗ верифицируют венозные тромбоэмболические события, а также повышение концентрации Д-димера — неспецифического маркера гиперкоагуляции [33, 39]. Так, в исследовании С.]. Schwarzbach et а1. (2012) концентрация Д-димера в плазме крови была достоверно выше у пациентов с КИ на фоне ОЗ, чем у больных с ОЗ и ИИ с традиционными факторами риска (8,39 рг/мл против 3,91 рг/мл, р<0,05). Также было установлено, что у больных с ИИ и ОЗ с метастазами концентрация в крови Д-димера выше по сравнению с пациентами с ИИ и онкологическим процессом без метастатического поражения (8,1 рг/мл против 2,8 рг/мл, р<0,01). Частота венотромботических осложнений (ТГВ и тромбоэмболия легочной артерии) была достоверно выше у пациентов с криптогенным ИИ и ОЗ, чем у больных с ОЗ и ИИ на фоне традиционных факторов риска (15% против 1%, р<0,01) [33].

Еще одним фактором, приводящим к гиперкоагуляции, является увеличение количества внеклеточных

везикул, продуцируемых раковыми клетками. В исследовании OASIS-CANCER было установлено, что у больных с КИ и ОЗ концентрация внеклеточных везикул значительно выше по сравнению с пациентами с ОЗ и инсультом на фоне традиционных факторов риска, только c ОЗ или только с ИИ. Концентрация внеклеточных везикул в крови коррелировала с концентрацией D-димера [40]. У пациентов с раком легких установлено, что концентрация циркулирующих в крови внеклеточных везикул, а также проявления коагуло-патии максимально выражены при аденокарциноме [41]. Также у пациентов с ОЗ происходит повышение образования внеклеточных ловушек нейтрофилов, являющихся частью врожденного иммунного ответа, что способствует активации тромбоцитов и факторов свертывания крови [42]. Было установлено, что у больных с ИИ на фоне ОЗ повышена концентрация внеклеточных ловушек нейтрофилов, а также связанных с этим активности комплекса тромбин-антитромбин и Р-селектина, которые в свою очередь являются маркерами активности тромбоцитов [42]. Еще одним подтверждением повышения агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с ИИ на фоне ОЗ являются результаты гистопатологического исследования состава интракраниальных тромбов, удаленных эндовас-кулярно [43]. Было показано, что у больных с ИИ на фоне ОЗ в составе тромба превалируют тромбоциты, а эритроциты составляют меньшую часть (тромбоциты — 43,2%, эритроциты — 3,4%), в то время как у больных с ИИ без ОЗ в составе тромба превалировали эритроциты (тромбоциты — 14,1%, эритроциты — 40,7%) [43]. Еще одной особенностью ОЗ является повреждение эндотелия и усиленная адгезия тромбоцитов. Подтверждением этому служит снижение эндотели-ального тромбомодулина при одновременном повышении концентрации растворимого тромбомодулина [38]. При ОЗ увеличивается концентрация фактора фон Виллебранда, что приводит к увеличению адгезивной способности тромбоцитов к клеткам эндотелия [38]. В исследовании MOST-CANCER было установлено повышение концентрации трех маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИИ на фоне ОЗ (тромбомо-дулин, внутриклеточная молекула адгезии-1, молекула адгезии эндотелия-1) [29]. Канцер-опосредованная гиперкоагуляция может быть связана с экспрессией опухолевыми клетками ингибиторов фибринолиза и воспалительных цитокинов, а также с активацией внутреннего пути свертывания крови [44].

Очередным доказательством того, что ИИ у пациентов с ОЗ - особая форма ОНМК, являются результаты исследования B.B. Navi et al. (2019), где было установлено свыше 400 различий экспрессии генов у пациентов с ОЗ и ИИ в отличие от больных только с ИИ [45]. Особенностью пациентов с ИИ на фоне ОЗ явилась активация генов, регулирующих передачу сигналов аутофагии, иммунный ответ и воспаление, эксцизи-онную репарацию оснований, образование фагосом, а также передачу сигналов триггерного рецептора, экс-прессируемого на миелоидных клетках [45].

Множественные очаги острой церебральной ишемии, расположенные в разных сосудистых бассейнах головного мозга, являются характерным радиологическим паттерном, который позволяет заподозрить ОЗ у пациента с КИ. Так, в исследовании Gon Yasufumi et al. (2016) подобные изменения достоверно чаще выявляли у больных с ИИ на фоне ОЗ по сравнению с пациен-

тами с ИИ без ОЗ (71% против 16%, p<0,001) [10]. Также было показано, что у пациентов с КИ по сравнению с больными с установленной причиной инсульта на фоне ОЗ достоверно чаще выявляются множественные очаги острой церебральной ишемии, расположенные в разных сосудистых бассейнах (71% против 40%, p<0,001 соответственно), при этом пациенты с КИ были моложе, а индекс массы тела, концентрация тромбоцитов, гемоглобина и лимфоцитов в периферической крови у них были ниже [10].

Развитие ИИ может быть связано не только с наличием ОЗ, но и с проводимой терапией по поводу такового. Подтверждением этому служит тот факт, что частота химиотерапии и/или лучевой терапии выше у больных с КИ на фоне ОЗ, чем у пациентов с ОЗ и ИИ с установленным патогенетическим вариантом (40% против 9%, р<0,001) [10]. Согласно данным M. Volkova et al. (2012), частота развития антрациклиновой кардио-миопатии после проведения неоадъювантной химиотерапии варьирует от 1 до 5% [31]. Несмотря на то, что по данным Gon Yasufumi et al. (2016) у пациентов с КИ, ассоциированным с ОЗ, выраженность атеросклероза и других традиционных факторов риска ИИ была значительно меньше, чем у пациентов с КИ без онкопатологии, необходимо иметь в виду, что как само ОЗ, так и его лечение могут ускорять прогрессирова-ние атеросклероза и формирование внутрисердечных тромбов [10].

Несмотря на то что при поступлении в стационар тяжесть неврологического дефицита у пациентов с ИИ на фоне ОЗ достоверно не отличается от таковой у больных с ИИ без онкологического процесса, функциональные и клинические исходы заболевания у больных с инсультом на фоне ОЗ значительно хуже, кроме того, для таких пациентов характерно большее среднее время пребывания в палате интенсивной терапии [39].

НБТЭ характеризуется отложением фибрина и тромбоцитов на створках ранее неповрежденных клапанов сердца при отсутствии инфекции в системном кровотоке. В исследовании Y. Joonsang et al. (2020) частота выявления НБТЭ у пациентов с ИИ на фоне онкопатологии составила 8,2% [46]. Однако в аутоп-сийном исследовании F. Graus et al. (1985) частота верификации НБТЭ у больных с ИИ была в 2 раза выше и составила 16,4%, что указывает на сложности прижизненной диагностики данного состояния [9]. Весьма вероятно, что распространенность НБТЭ у пациентов с ИИ и ОЗ еще выше. К данному заключению приводят результаты исследования J.M. Seok et al. (2010), в котором при помощи транскраниальной допплерог-рафии билатеральные микроэмболические сигналы были зарегистрированы у 57,9% пациентов с ИИ на фоне ОЗ [47]. Летальность при развитии инсульта у пациентов с ОЗ и НБТЭ может достигать 80% [46]. Так как трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), как правило, не позволяет верифицировать диагноз НБТЭ, необходимо выполнение чреспищеводной ЭхоКГ [48]. Со времени первого описания в 1888 году R. Zeigler стерильных вегетаций на створках сердечных клапанов, НБТЭ описан у пациентов с системной красной волчанкой, антифосфолипидным синдромом и ОЗ, что необходимо учитывать при выявлении данной патологии [49]. Обнаружение вегетаций на клапанном аппарате у пациентов с ОЗ и ИИ никак не исключает инфекционную природу данных изменений, тем более

что лечение ОЗ предрасполагает к их развитию. Более того, больные онкологической патологией нередко получают иммуносупрессивную терапию и являются носителями венозных катетеров, следовательно, находятся в группе риска развития инфекционного эндокардита [50]. A.A. Milta et al. (2016) описан клинический случай полного регресса НБТЭ у пациента с немелко-клеточным раком легких и развившимся ИИ на фоне таргетной терапии эрлотинибом и антикоагулянтной терапии эноксапарином [51]. Тем не менее в настоящее время оптимальная антитромботическая терапия в отношении профилактики повторных цереброваску-лярных событий у данных пациентов неясна.

Инсулинорезистентность, сахарный диабет, курение, ожирение, артериальная гипертензия, гипертри-глицеридемия индуцируют воспаление, являющееся объединяющим механизмом кардиоваскулярных и ОЗ [52-57]. Более того, лучевая терапия, которая входит в схемы лечения ОЗ, ускоряет атеросклероз коронарных и брахиоцефальных артерий, что может стать причиной развития ИИ [58]. В сочетании с провоспалитель-ными эффектами лучевая терапия в течение нескольких месяцев может дестабилизировать существующие атеросклеротические бляшки, которые могут явиться источником острой церебральной ишемии [59]. Кроме артерий лучевая терапия может вызывать повреждение миокарда и перикарда, а иммунотерапия может быть причиной миокардита и васкулита и тем самым приводить к возникновению ИИ [60].

Учитывая значительную роль провоспалительных цитокинов в формировании реакции воспаления сосудистой стенки и, как следствие, цереброваскулярных и кардиоваскулярных событий, особый интерес представляет таргетная терапия [57]. Так, в исследовании CANTOS с целью снижения риска фатальных и нефатальных ИИ и инфарктов миокарда (ИМ) у пациентов, перенесших ИМ с наличием высоких значений С-реак-тивного белка, применяли моноклональное антитело к интерлейкину-ip (канакинумаб) [61]. Было установлено, что применение канакинумаба в дозе 150 мг каждые 3 месяца приводит к значительному снижению риска повторных кардиоваскулярных событий независимо от снижения уровня холестерина [61]. Результаты данного исследования могут явиться отправной точкой поиска новых терапевтических стратегий предотвращения цереброваскулярных и кардиоваскулярных событий у пациентов с ИИ на фоне ОЗ.

Кроме того, что ОЗ являются независимым фактором риска ИИ, злокачественные новообразования увеличивают риск развития фибрилляции предсердий, что необходимо учитывать во время лечения больных с ИИ на фоне ОЗ [50]. В настоящее время остается неясным вопрос выбора оптимальной антитромботи-ческой терапии в качестве вторичной профилактики у больных с ИИ на фоне ОЗ. В исследовании J.M. Seok et al. (2010) у пациентов с возникшим инсультом на фоне ОЗ применение антикоагулянтов сопровождалось снижением уровня D-димера в крови [47]. Показатель выживаемости больных с ИИ и ОЗ в исследовании OASIS-CANCER был значительно лучше в случае снижения показателя D-димера на фоне применения антикоагулянтной терапии [62]. В настоящее время два исследования показали безопасность и эффективность ингибиторов Ха-фактора (эдоксабан и апикса-бан) в отношении предотвращения венозных тромбо-эмболических событий у пациентов с онкологической

патологией [63, 64]. Однако подобные исследования у пациентов с ИИ на фоне ОЗ отсутствуют. Так как тромбы, извлеченные эндоваскулярно из крупных артерий головного мозга у пациентов с ОЗ, на 47% состоят из тромбоцитов, антитромбоцитарные препараты могут быть эффективны в качестве профилактики повторных цереброваскулярных событий в данной группе больных [43]. В настоящее время продолжается исследование ENCHASE, целью которого является сравнение эффективности и безопасности перорального применения эдоксабана с инъекционным введением энокса-парина у больных с КИ на фоне онкопатологии [65].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, причиной развития ишемического инсульта могут быть как сам онкологический процесс, так и средства и методы лечения такового. Несмотря на то что у 10-20% пациентов с криптогенным инсультом выявляют онкологические заболевания, в настоящее время остается открытым вопрос, должны ли пациенты с криптогенным ишемическим инсультом проходить скрининг на скрытую онкологическую патологию и если да, то в каком объеме [7, 8]. Например, скрининг при помощи компьютерной томографии всего тела на «скрытую онкологию» у пациентов с веноз-

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Hart RG, Diener HC, Coutts SB, Easton JD, Granger CB, O'Donnell MJ, et al. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol. 2014;13(4):429-438. PMID: 24646875 https:// doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70310-7

2. Adams Jr HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993;24(1):35-41. PMID: 7678184 https:// doi.org/10.1161/01.STR.24.1.35

3. Harloff A, Schlachetzki F. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke ofUndetermined Source. N Engl J Med. 2018;379(10):986-987. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1802686

4. Diener HC, Sacco RL, Easton JD, Granger CB, Bernstein RA, Uchiyama S, et.al. Dabigatran for Prevention of Stroke after Embolic Stroke of Undetermined Source. N Engl J Med. 2019;380(200):1906-1917. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1813959

5. AtRial cardiopathy and antithrombotic drugs in prevention after cryptogenic stroke (ARCADIA). 2020. Available at: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT03192215. [Accessed Jul 09,2021]

6. Apixaban for Treatment of Embolic Stroke of Undetermined Source (ATTICUS). 2020. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02427126 [Accessed Jul 09.2021]

7. Ntaios G, Perlepe K, Lambrou D, Sirimarco G, Strambo D, Eskandari A, et al. Prevalence and overlap of potential embolic sources in patients with embolic stroke of undetermined source. J Am Heart Assoc. 2019;8: e012858. PMID: 31364451 https://doi.org/10.1161/JAHA.119.012858

8. Kim SJ, Park JH, Lee MJ, Park YG, Ahn MJ, Bang OY. Clues to occult cancer in patients with ischemic stroke. PLoS One. 2012;(9)7:e44959. PMID: 22984594 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044959

9. Graus F, Rogers LR, Posner JM. Cerebrovascular complication in patients with cancer. Medicine (Baltimore). 1985;64(1):16-35. PMID: 3965856 https://doi.org/10.1097/00005792-198501000-00002

10. Gon Y, Okazaki S, Terasaki Y, Sasaki T, Yoshimine T, Sakaguchi M, et al. Characteristics of cryptogenic stroke in cancer patients. Ann Clin Transl Neurol. 2016;3(4):280-287. PMID: 27081658 https://doi.org/ 10.1002/ acn3.291

11. Chen PC, Muo CH, Lee YT, Yu YH, Sung FC. Lung cancer and incidence of stroke: a population- based cohort study. Stroke. 2011;42(11):3034-3039. PMID: 21903961 https://doi.org/ 10.1161/STROKEAHA.111.615534

12. Navi BB, Kasner SE, Elkind MSV, Cushman M, Bang OY, DeAngelis LM. Cancer and Embolic Stroke of Undetermined Source. Stroke. 2021 ;52(3):1121-1130. PMID: 33504187 https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.120.032002

13. Welch HG, Kramer BS, Black WC. Epidemiologic signatures in cancer. N Engl J Med. 2019;381(14):1378-1386. PMID: 31577882 https://doi.org/ 10.1056/NEJMsr1905447

14. Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, Meza R, Kong CY, Cronin KA, et al. The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality. N Engl J Med. 2020;383(7):640-649. PMID: 32786189 https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1916623

ным тромбоэмболическим синдромом дал результат только в 4,5% случаев, что статистически значимо не превысило диагностической значимости стандартного обследования c показателем 3,2% (р=0,2) [66]. Типичными радиологическими паттернами ишемического инсульта у больных с онкологическими заболеваниями являются множественные очаги острой церебральной ишемии в разных сосудистых бассейнах, которые могут указывать на кардиоэмболическую природу и в частности небактериальный тромботический эндокардит. Прижизненная диагностика причин крип-тогенного инсульта у пациентов с онкологической патологией крайне сложна. Так как одной из ведущих причин криптогенного инсульта на фоне онкологического заболевания является небактериальный тром-ботический эндокардит, целесообразно выполнение чреспищеводной эхокардиографии в связи с низкой чувствительностью трансторакальной эхокардиогра-фии. Приведенные причины создают предпосылки острой необходимости проведения исследований в направлении поиска оптимальных средств вторичной профилактики ишемического инсульта и других тром-ботических событий у пациентов с онкологическими заболеваниями.

15. Navi BB, Howard G, Howard VJ, Zhao H, Judd SE, Elkind MSV, et al. New diagnosis of cancer and the risk of subsequent cerebrovascular events. Neurology. 2018;90(23):e2025-e2033. PMID: 29728524 https://doi. org/10.1212/WNL.0000000000005636

16. Navi BB, Reiner AS, Kamel H, Iadecola C, Okin PM, Elkind MSV, et al. Risk of arterial thromboembolism in patients with cancer. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):926-938. PMID: 28818202 https://doi.org/10.1016/ j.jacc.2017.06.047

17. Navi BB, Singer S, Merkler AE, Cheng NT, Stone JB, Kamel H, et al. Cryptogenic subtype predicts reduced survival among cancer patients with ischemic stroke. Stroke. 2014;45(8):2292-2297. PMID: 24994717 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.005784

18. Hart RG, Catanese L, Perera KS, Ntaios G, Connolly SJ. Embolic stroke of undetermined source: a systematic review and clinical update. Stroke. 2017;48(4):867-872. PMID: 28265016 https://doi.org/ 10.1161/ STR0KEAHA.116.016414

19. Navi BB, DeAngelis LM, Segal AZ. Multifocal strokes as the presentation of occult lung cancer. J Neurooncol. 2007;85(3):307-309. PMID: 17611718 https://doi.org/10.1007/s11060-007-9419-y

20. Navi BB, Kawaguchi K, Hriljac I, Lavi E, DeAngelis LM, Jamieson DG. Multifocal stroke from tumor emboli. Arch Neurol. 2009;66(9):1174-1175. PMID: 19752313 https://doi.org/10.1001/archneurol.2009.172

21. Grisold W, Oberndorfer S, Struhal W. Stroke and cancer: a review. Acta Neurol Scand. 2009;119(1):1-16. PMID: 18616624 https://doi. org/10.1111/j.1600-0404.2008.01059.x

22. Navi BB, Reiner AS, Kamel H, Iadecola C, Okin PM, Tagawa ST, et al. Arterial thromboembolic events preceding the diagnosis of cancer in older persons. Blood. 2019;133(8):781-789. PMID: 30578253 https:// doi.org/ 10.1182/blood-2018-06-860874

23. Selvik HA, Bjerkreim AT, Thomassen L, Waje-Andreassen U, Naess H, Kvistad CE. When to screen ischaemic stroke patients for cancer. Cerebrovasc Dis. 2018;45(1-2):42-47. PMID: 29402826 https://doi.org/ 10.1159/000484668

24. Gon Y, Sakaguchi M, Takasugi J, Kawano T, Kanki H, Watanabe A, et al. Plasma D-dimer levels and ischaemic lesions in multiple vascular regions can predict occult cancer in patients with cryptogenic stroke. Eur J Neurol. 2017;24(3):503-508. PMID: 28026909 https://doi.org/ 10.1111/ene.13234

25. Cocho D, Gendre J, Boltes A, Espinosa J, Ricciardi AC, Pons J, et al. Predictors of occult cancer in acute ischemic stroke patients. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(6):1324-1328. PMID: 25881772 https://doi. org/ 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.02.006

26. Navi BB, Singer S, Merkler AE, Cheng NT, Stone JB, Kamel H, et al. Cryptogenic subtype predicts reduced survival among cancer patients with ischemic stroke. Stroke. 2014;45(8):2292-2297. PMID: 24994717 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.114.005784

27. Bang OY, Chung JW, Lee MJ, Seo WK, Kim GM, Ahn MJ, et al. Cancer-Related Stroke: An Emerging Subtype of Ischemic Stroke with Unique Pathomechanisms. Stroke. 2020;22(1):1-10 PMID: 32027788 https:// doi.org/10.5853/jos.2019.02278

28. Iguchi Y, Kimura K, Kobayashi K, Ueno Y, Inoue T. Ischaemic stroke with malignancy may often be caused by paradoxical embolism. J Neurol NeurosurgPsychiatry. 2006;77:1336-1339. PMID: 16847046 https://doi. org/10.1136/jnnp.2006.092940

29. Khorana AA, Dalal M, Lin J, Connolly GC. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer. 2013;119(3):648-655. PMID: 22893596 https://doi.org/10.1002/ cncr.27772

30. Thompson CM, Rodgers LR. Analysis of the autopsy records of 157 cases of carcinoma of the pancreas with particular reference to the incidence of thromboembolism. Am JMed Sci. 1952;223:469-478. PMID: 14923654 https://doi.org/ 10.1097/00000441-195205000-00001

31. Volkova M, Russell R 3rd. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr Cardiol Rev. 2011;7(4):214-220. PMID: 22758622. https://doi.org/10.2174/157340311799960645

32. Kim SG, Hong JM, Kim HY, Lee J, Chung PW, Park KY, et al. Ischemic stroke in cancer patients with and without conventional mechanisms: a multicenter study in Korea. Stroke. 2010;41:798-801. PMID: 20150545 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.109.571356

33. Schwarzbach CJ, Schaefer A, Ebert A, Held V, Bolognese M, Kablau M, et al. Stroke and cancer: the importance of cancer - associated hypercoagulationasapossiblestrokeetiology.Stroke.2012;43:3029-3034. PMID: 22996958 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.112.658625

34. Sheng B, Fong MK, Chu YP, Cheong AP, Teng SK, Chu JP, et al. Stroke and cancer: misfortunes never come singularly. Int J Stroke. 2013;8:E30. PMID: 23879755 https://doi.org/10.1111/ijs.12071

35. Virchow R. Gesammalte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medtzin. Frankfurt, Germany: Medinger Sohn; 1856.

36. Von Tempelhoff GF, Heilmann L, Hommel G, Pollow K. Impact of rheological variables in cancer. Semin Thromb Hemost. 2003;29(5):499-513. PMID: 14631550 https://doi.org/10.1055/s-2003-44641

37. Humphreys WV, Walker A, Charlesworth D. Altered viscosity and yield stress in patients with abdominal malignancy: relationship to deep vein thrombosis. Br J Surg. 1976;63(7):559-561. PMID: 953452 https://doi. org/10.1002/bjs.1800630715

38. Blann AD, Dunmore S. Arterial and venous thrombosis in cancer patients. Cardiol Res Pract. 2011;2011:394740. PMID: 21403876 https:// doi.org/10.4061/2011/394740

39. Stefan 0, Vera N, Otto B, Heinz L, Wolfgang G. Stroke in cancer patients: a risk factor analysis. J Neurooncol. 2009;94(2):221-226. PMID: 19280119 https://doi.org/10.1007/s11060-009-9818-3

40. Bang OY, Chung JW, Lee MJ, Kim SJ, Cho YH, Kim GM, et al. Cancer cell-derived extracellular vesicles are associated with coagulopathy causing ischemic stroke via tissue factor-independent way: the OASIS-CANCER study. PLoS One. 2016;11:e0159170. PMID: 27427978 https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0159170

41. Chung JW, Cho YH, Ahn MJ, Lee MJ, Kim GM, Chung CS, et al. Association of cancer cell type and extracellular vesicles with coagulopathy in patients with lung cancer and stroke. Stroke. 2018;49(5):1282-1285. PMID: 2961026 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.118.020995

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

42. Thâlin C, Demers M, Blomgren B, Wong SL, von Arbin M, von Heijne A, et al. NETosis promotes cancer-associated arterial microthrombosis presenting as ischemic stroke with troponin elevation. Thromb Res. 2016;139:56-64. PMID: 26916297 https://doi.org/10.1016/ j.thromres.2016.01.009

43. Park H, Kim J, Ha J, Hwang IG, Song TJ, Yoo J, et al. Histological features of intracranial thrombi in stroke patients with cancer. Ann Neurol. 2019;86(1):143-149. PMID: 31025392 https://doi.org/10.1002/ ana.25495

44. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A. Coagulation and cancer: biological and clinical aspects. J Thromb Haemost. 2013;11(2):223-233. PMID: 23279708 https://doi.org/10.1111/jth.12075

45. Navi BB, Mathias R, Sherman CP, Wolfe J, Kamel H, Tagawa ST, et al. Cancer-related ischemic stroke has a distinct blood mRNA expression profile. Stroke. 2019;50(11):3259-3264. PMID: 31510897 https://doi. org/10.1161/STR0KEAHA.119.026143

46. Yoo J, Choi JK, Kim YD, Nam HS, Park H, Lee HS, et al. Outcome of Stroke Patients with Cancer and Nonbacterial Thrombotic Endocarditis. Stroke. 2020;22(2):245-253. PMID: 32635688 https://doi.org/10.5853/ jos.2020.00619

47. Seok JM, Kim SG, Kim JW, Chung CS, Kim GM, Lee KH, et al. Coagulopathy and embolic signal in cancer patients with ischemic stroke. Ann Neurol. 2010;68:213-219. PMID: 32635688 https://doi. org/10.1002/ana.22050

REFERENCES

1. Hart RG, Diener HC, Coutts SB, Easton JD, Granger CB, O'Donnell MJ, et al. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol. 2014;13(4):429-438. PMID: 24646875 https:// doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70310-7

2. Adams Jr HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute

48. Merkler AE, Navi BB, Singer S, Cheng NT, Stone JB, Kamel H, et al. Diagnostic yield of echocardiography in cancer patients with ischemic stroke. J Neurooncol. 2015;123:115-121. PMID: 25851114 https://doi. org/10.1007/s11060-015-1768-3

49. Hurrell H, Roberts-Thomson R, Prendergast BD. Non-infective endocarditis. Heart. 2020;106(13):1023-1029. PMID: 32376608 https:// doi.org/10.1136/heartjnl-2019-315204

50. Vinter N, Christesen AMS, Fenger-Gr0n M, Tj0nneland A, Frost L. Atrial fibrillation and risk of cancer: a Danish population-based cohort study. J Am Heart Assoc. 2018;7(17):e009543. PMID: 30371150 https://doi. org/10.1161/JAHA.118.009543

51. Mitma AA, Varghese JG, Witt D, Zarich SW. Stroke and a valvular lesion in a patient with stage IV non-small cell lung cancer. BMJ Case Rep. 2016;2016:bcr2016215317. PMID: 27247207 https://doi.org/10.1136/ bcr-2016-215317

52. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002;420(6917):860- 867. PMID: 12490959 https://doi.org/10.1038/ nature01322

53. Libby P. Inflammatory mechanisms: the molecular basis of inflammation and disease. Nutr Rev. 2007;65(12 Pt 2):S140-146. PMID: 18240538 https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2007.tb00352.x

54. Berg AH, Scherer PE. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. Circ Res. 2005;96(9):939-949. PMID: 15890981 https://doi. org/10.1161/01.RES.0000163635.62927.34

55. Frayn K, Bernard S, Spalding K, Arner P. Adipocyte triglyceride turnover is independently associated with atherogenic dyslipidemia. J Am Heart Assoc. 2012;1:e003467. PMID: 23316323 https://doi.org/10.1161/ JAHA.112.003467

56. Rodríguez-Iturbe B, Pons H, Ouiroz Y, Johnson RJ. The immunological basis of hypertension. Am JHypertens. 2014;27(11):1327-1337. PMID: 25150828 https://doi.org/10.1093/ ajh/hpu142

57. Esposito K, Nappo F, Marfella R, Giugliano G, Giugliano F, Ciotola M, et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation. 2002;106(16):2067-2072. PMID: 12379575 https://doi.org/10.1161/01. cir.0000034509.14906.ae

58. Campen CJ, Kranick SM, Kasner SE, Kessler SK, Zimmerman RA, Lustig R, et al. Cranial irradiation increases risk of stroke in pediatric brain tumor survivors. Stroke. 2012;43:3035-3040. PMID: 22968468 https:// doi.org/10.1161/STR0KEAHA.112.661561

59. Xu J, Cao Y. Radiation-induced carotid artery stenosis: a comprehensive review of the literature. Interv Neurol. 2014;2(4):183-192. PMID: 25337087 https://doi.org/10.1159/000363068

60. Ramos-Casals M, Brahmer JR, Callahan MK, Flores-Chávez A, Keegan N, Khamashta MA, et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):38. PMID: 32382051 https:// doi.org/10.1038/s41572-020-0160-6

61. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J. 2017;377(12):1119-1131. PMID: 28845751 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1707914

62. Lee MJ, Chung JW, Ahn MJ, Kim S, Seok JM, Jang HM, et al. Hypercoagulability and mortality of patients with stroke and active cancer: the OASIS-CANCER study. J Stroke. 2017;19(1):77-87. PMID: 28030894 https://doi.org/10.5853/jos.2016.00570

63. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D, et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378:615 - 624. PMID: 29231094 https://doi.org/ 10.1056/NEJMoa1711948

64. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, Muñoz A, Huisman MV, Connors JM, et al.; Caravaggio Investigators. Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med. 2020;382(17):1599-1607. PMID: 32223112 https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1915103

65. Edoxaban for the treatment of coagulopathy in patients with active cancer and acute ischemic stroke: a pilot study. (ENCHASE Study) (ENCHASE). 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03570281 [Accessed Jul 09.2021]

66. Carrier M, Lazo-Langner A, Shivakumar S, Tagalakis V, Zarychanski R, Solymoss S, et al. Screening for occult cancer in unprovoked venous thromboembolism. N Engl J Med. 2015; 373:697-704. PMID: 26095467 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1506623

Stroke Treatment. Stroke. 1993;24(1):35-41. PMID: 7678184 https:// doi.org/10.1161/01.STR.24.1.35

3. Harloff A, Schlachetzki F. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke ofUndetermined Source. N Engl JMed. 2018;379(10):986-987. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1802686

4. Diener HC, Sacco RL, Easton JD, Granger CB, Bernstein RA, Uchiyama S, et al. Dabigatran for Prevention of Stroke after Embolic Stroke of

Undetermined Source. N Engl J Med. 2019;380(200):1906-1917. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1813959

5. AtRial cardiopathy and antithrombotic drugs in prevention after cryptogenic stroke (ARCADIA). 2020. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT03192215. [Accessed Jul 09,2021]

6. Apixaban for Treatment of Embolic Stroke of Undetermined Source (ATTICUS). 2020. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02427126 [Accessed Jul 09, 2021]

7. Ntaios G, Perlepe K, Lambrou D, Sirimarco G, Strambo D, Eskandari A, et al. Prevalence and overlap of potential embolic sources in patients with embolic stroke of undetermined source. J Am Heart Assoc. 2019;8: e012858. PMID: 31364451 https://doi.org/10.1161/JAHA.119.012858

8. Kim SJ, Park JH, Lee MJ, Park YG, Ahn MJ, Bang OY. Clues to occult cancer in patients with ischemic stroke. PLoS One. 2012;(9)7:e44959. PMID: 22984594 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044959

9. Graus F, Rogers LR, Posner JM. Cerebrovascular complication in patients with cancer. Medicine (Baltimore). 1985;64(1):16-35. PMID: 3965856 https://doi.org/10.1097/00005792-198501000-00002

10. Gon Y, Okazaki S, Terasaki Y, Sasaki T, Yoshimine T, Sakaguchi M, et al. Characteristics of cryptogenic stroke in cancer patients. Ann Clin Transl Neurol. 2016;3(4):280-287. PMID: 27081658 https://doi.org/ 10.1002/ acn3.291

11. Chen PC, Muo CH, Lee YT, Yu YH, Sung FC. Lung cancer and incidence of stroke: a population- based cohort study. Stroke. 2011;42(11):3034-3039. PMID: 21903961 https://doi.org/ 10.1161/STR0KEAHA.111.615534

12. Navi BB, Kasner SE, Elkind MSV, Cushman M, Bang OY, DeAngelis LM. Cancer and Embolic Stroke of Undetermined Source. Stroke. 2021 ;52(3):1121-1130. PMID: 33504187 https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.120.032002

13. Welch HG, Kramer BS, Black WC. Epidemiologic signatures in cancer. N Engl J Med. 2019;381(14):1378-1386. PMID: 31577882 https://doi.org/ 10.1056/NEJMsr1905447

14. Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, Meza R, Kong CY, Cronin KA, et al. The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality. N Engl J Med. 2020;383(7):640-649. PMID: 32786189 https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1916623

15. Navi BB, Howard G, Howard VJ, Zhao H, Judd SE, Elkind MSV, et al. New diagnosis of cancer and the risk of subsequent cerebrovascular events. Neurology. 2018;90(23):e2025-e2033. PMID: 29728524 https://doi. org/10.1212/WNL.0000000000005636

16. Navi BB, Reiner AS, Kamel H, Iadecola C, Okin PM, Elkind MSV, et al. Risk of arterial thromboembolism in patients with cancer. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):926-938. PMID: 28818202 https://doi.org/10.1016/ j.jacc.2017.06.047

17. Navi BB, Singer S, Merkler AE, Cheng NT, Stone JB, Kamel H, et al. Cryptogenic subtype predicts reduced survival among cancer patients with ischemic stroke. Stroke. 2014;45(8):2292-2297. PMID: 24994717 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.005784

18. Hart RG, Catanese L, Perera KS, Ntaios G, Connolly SJ. Embolic stroke of undetermined source: a systematic review and clinical update. Stroke. 2017;48(4):867-872. PMID: 28265016 https://doi.org/ 10.1161/ STROKEAHA.116.016414

19. Navi BB, DeAngelis LM, Segal AZ. Multifocal strokes as the presentation of occult lung cancer. J Neurooncol. 2007;85(3):307-309. PMID: 17611718 https://doi.org/10.1007/s11060-007-9419-y

20. Navi BB, Kawaguchi K, Hriljac I, Lavi E, DeAngelis LM, Jamieson DG. Multifocal stroke from tumor emboli. Arch Neurol. 2009;66(9):1174-1175. PMID: 19752313 https://doi.org/10.1001/archneurol.2009.172

21. Grisold W, Oberndorfer S, Struhal W. Stroke and cancer: a review. Acta Neurol Scand. 2009;119(1):1-16. PMID: 18616624 https://doi. org/10.1111/j.1600-0404.2008.01059.x

22. Navi BB, Reiner AS, Kamel H, Iadecola C, Okin PM, Tagawa ST, et al. Arterial thromboembolic events preceding the diagnosis of cancer in older persons. Blood. 2019;133(8):781-789. PMID: 30578253 https:// doi.org/ 10.1182/blood-2018-06-860874

23. Selvik HA, Bjerkreim AT, Thomassen L, Waje-Andreassen U, Naess H, Kvistad CE. When to screen ischaemic stroke patients for cancer. Cerebrovasc Dis. 2018;45(1-2):42-47. PMID: 29402826 https://doi.org/ 10.1159/000484668

24. Gon Y, Sakaguchi M, Takasugi J, Kawano T, Kanki H, Watanabe A, et al. Plasma D-dimer levels and ischaemic lesions in multiple vascular regions can predict occult cancer in patients with cryptogenic stroke. Eur J Neurol. 2017;24(3):503-508. PMID: 28026909 https://doi.org/ 10.1111/ene.13234

25. Cocho D, Gendre J, Boltes A, Espinosa J, Ricciardi AC, Pons J, et al. Predictors of occult cancer in acute ischemic stroke patients. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(6):1324-1328. PMID: 25881772 https://doi. org/ 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.02.006

26. Navi BB, Singer S, Merkler AE, Cheng NT, Stone JB, Kamel H, et al. Cryptogenic subtype predicts reduced survival among cancer patients with ischemic stroke. Stroke. 2014;45(8):2292-2297. PMID: 24994717 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.005784

27. Bang OY, Chung JW, Lee MJ, Seo WK, Kim GM, Ahn MJ, et al. Cancer-Related Stroke: An Emerging Subtype of Ischemic Stroke with Unique Pathomechanisms. Stroke. 2020;22(1):1-10 PMID: 32027788 https:// doi.org/10.5853/jos.2019.02278

28. Iguchi Y, Kimura K, Kobayashi K, Ueno Y, Inoue T. Ischaemic stroke with malignancy may often be caused by paradoxical embolism. J Neurol NeurosurgPsychiatry. 2006;77:1336-1339. PMID: 16847046 https://doi. org/10.1136/jnnp.2006.092940

29. Khorana AA, Dalal M, Lin J, Connolly GC. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer. 2013;119(3):648-655. PMID: 22893596 https://doi.org/10.1002/ cncr.27772

30. Thompson CM, Rodgers LR. Analysis of the autopsy records of 157 cases of carcinoma of the pancreas with particular reference to the incidence of thromboembolism. Am J Med Sci. 1952;223:469-478. PMID: 14923654 https://doi.org/ 10.1097/00000441-195205000-00001

31. Volkova M, Russell R 3rd. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr Cardiol Rev. 2011;7(4):214-220. PMID: 22758622. https://doi.org/10.2174/157340311799960645

32. Kim SG, Hong JM, Kim HY, Lee J, Chung PW, Park KY, et al. Ischemic stroke in cancer patients with and without conventional mechanisms: a multicenter study in Korea. Stroke. 2010;41:798-801. PMID:20150545 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.109.571356

33. Schwarzbach CJ, Schaefer A, Ebert A, Held V, Bolognese M, Kablau M, et al. Stroke and cancer: the importance of cancer - associated hypercoagulationasapossiblestrokeetiology.Stroke.2012;43:3029-3034. PMID: 22996958 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.112.658625

34. Sheng B, Fong MK, Chu YP, Cheong AP, Teng SK, Chu JP, et al. Stroke and cancer: misfortunes never come singularly. Int J Stroke. 2013;8:E30. PMID: 23879755 https://doi.org/10.1111/ijs.12071

35. Virchow R. Gesammalte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medtzin. Frankfurt, Germany: Medinger Sohn; 1856.

36. Von Tempelhoff GF, Heilmann L, Hommel G, Pollow K. Impact of rheological variables in cancer. Semin ThrombHemost. 2003;29(5):499-513. PMID: 14631550 https://doi.org/10.1055/s-2003-44641

37. Humphreys WV, Walker A, Charlesworth D. Altered viscosity and yield stress in patients with abdominal malignancy: relationship to deep vein thrombosis. Br J Surg. 1976;63(7):559-561. PMID:953452 https://doi. org/10.1002/bjs.1800630715

38. Blann AD, Dunmore S. Arterial and venous thrombosis in cancer patients. Cardiol Res Pract. 2011;2011:394740. PMID: 21403876 https:// doi.org/10.4061/2011/394740

39. Stefan O, Vera N, Otto B, Heinz L, Wolfgang G. Stroke in cancer patients: a risk factor analysis. J Neurooncol. 2009;94(2):221-226. PMID: 19280119 https://doi.org/10.1007/s11060-009-9818-3

40. Bang OY, Chung JW, Lee MJ, Kim SJ, Cho YH, Kim GM, et al. Cancer cell-derived extracellular vesicles are associated with coagulopathy causing ischemic stroke via tissue factor-independent way: the OASIS-CANCER study. PLoS One. 2016;11:e0159170. PMID: 27427978 https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0159170

41. Chung JW, Cho YH, Ahn MJ, Lee MJ, Kim GM, Chung CS, et al. Association of cancer cell type and extracellular vesicles with coagulopathy in patients with lung cancer and stroke. Stroke. 2018;49(5):1282-1285. PMID: 2961026 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.118.020995

42. Thâlin C, Demers M, Blomgren B, Wong SL, von Arbin M, von Heijne A, et al. NETosis promotes cancer-associated arterial microthrombosis presenting as ischemic stroke with troponin elevation. Thromb Res. 2016;139:56-64. PMID: 26916297 https://doi.org/10.1016/ j.thromres.2016.01.009

43. Park H, Kim J, Ha J, Hwang IG, Song TJ, Yoo J, et al. Histological features of intracranial thrombi in stroke patients with cancer. Ann Neurol. 2019;86(1):143-149. PMID: 31025392 https://doi.org/10.1002/ ana.25495

44. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A. Coagulation and cancer: biological and clinical aspects. J Thromb Haemost. 2013;11(2):223-233. PMID: 23279708 https://doi.org/10.1111/jth.12075

45. Navi BB, Mathias R, Sherman CP, Wolfe J, Kamel H, Tagawa ST, et al. Cancer-related ischemic stroke has a distinct blood mRNA expression profile. Stroke. 2019;50(11):3259-3264. PMID: 31510897 https://doi. org/10.1161/STROKEAHA.119.026143

46. Yoo J, Choi JK, Kim YD, Nam HS, Park H, Lee HS, et al. Outcome of Stroke Patients with Cancer and Nonbacterial Thrombotic Endocarditis. Stroke. 2020;22(2):245-253. PMID: 32635688 https://doi.org/10.5853/ jos.2020.00619

47. Seok JM, Kim SG, Kim JW, Chung CS, Kim GM, Lee KH, et al. Coagulopathy and embolic signal in cancer patients with ischemic stroke. Ann Neurol. 2010;68:213-219. PMID: 32635688 https://doi. org/10.1002/ana.22050

48. Merkler AE, Navi BB, Singer S, Cheng NT, Stone JB, Kamel H, et al. Diagnostic yield of echocardiography in cancer patients with ischemic stroke. J Neurooncol. 2015;123:115-121. PMID: 25851114 https://doi. org/10.1007/s11060-015-1768-3

49. Hurrell H, Roberts-Thomson R, Prendergast BD. Non-infective endocarditis. Heart. 2020;106(13):1023-1029. PMID: 32376608 https:// doi.org/10.1136/heartjnl-2019-315204

50. Vinter N, Christesen AMS, Fenger-Gr0n M, Tj0nneland A, Frost L. Atrial fibrillation and risk of cancer: a Danish population-based cohort study. J Am Heart Assoc. 2018; 7(17):e009543. PMID: 30371150 https://doi. org/10.1161/JAHA.118.009543

51. Mitma AA, Varghese JG, Witt D, Zarich SW. Stroke and a valvular lesion in a patient with stage IV non-small cell lung cancer. BMJ Case Rep. 2016;2016:bcr2016215317. PMID: 27247207 https://doi.org/10.1136/ bcr-2016-215317

52. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002;420(6917):860- 867. PMID: 12490959 https://doi.org/10.1038/ nature01322

53. Libby P. Inflammatory mechanisms: the molecular basis ofinflammation and disease. Nutr Rev. 2007;65(12 Pt 2):S140-146. PMID: 18240538 https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2007.tb00352.x

54. Berg AH, Scherer PE. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. Circ Res. 2005;96(9):939-949. PMID: 15890981 https://doi. org/10.1161/01.RES.0000163635.62927.34

55. Frayn K, Bernard S, Spalding K, Arner P. Adipocyte triglyceride turnover is independently associated with atherogenic dyslipidemia. J Am Heart Assoc. 2012;1:e003467. PMID: 23316323 https://doi.org/10.1161/ JAHA.112.003467

56. Rodriguez-Iturbe B, Pons H, Ouiroz Y, Johnson RJ. The immunological basis of hypertension. Am J Hypertens. 2014;27(11):1327-1337. PMID: 25150828 https://doi.org/10.1093/ ajh/hpu142