CC BY
108
УДК 616.45-001.1/3-085.272+615.272 С.А. Олійник, О.Л. Козеренко*
ОКИСНИЙ СТРЕС ЗА ГІПОКСИЧНИХ СТАНІВ: ОГЛЯД НАУКОВОЇ ЛІТЕРАТУРИ
Національний університет фізичного виховання і спорту України (м. Київ) ‘Міністерство України у справах сімї, молоді та спорту (м. Київ)
Зв'язок з науковими тематиками та планами. Дослідження виконані в рамках держ-бюджетної наукової тематики Національного університету фізичного виховання і спорту України “Скринінг методів біологічного впливу, які виявляють позитивний ефект при порушеннях метаболізму, зумовлених інтенсивними фізичними навантаженнями”, № держреєстрації 0105Ш01391.
Екстремальні умови праці спортсменів часто супроводжуються гіпоксичними станами, які потребують відповідної фармакологічної корекції [7]. Патогенез гіпоксичних станів досить складний і до кінця не досліджений, проте значна роль у ньому окисного стресу (ОС) не викликає сумнівів [3, 7, 25]. Отже, корекція гіпоксичних станів за екстремальних умов діяльності повинна враховувати метаболічні зміни, які відбуваються в організмі під впливом ОС [5]. Виходячи з усього зазначеного, метою нашої роботи стали аналіз та узагальнення даних наукової літератури, що стосуються ролі і значення ОС у розвитку гіпоксій різного типу, з метою визначення підходів до розробки шляхів їх фармакологічної корекції.
Теоретичний аналіз та узагальнення даних наукової літератури та результатів власних досліджень, які стосуються ролі ОС у розвитку гіпоксичних станів.
Оксиген (кисень) необхідний для життєдіяльності переважної більшості живих організмів, які (за винятком незначної кількості анаеробних бактерій) повністю залежать від вмісту оксигену в повітрі. Він передусім необхідний для утворення АТФ в процесі окисного фосфорилювання, яке, будучи основним механізмом енергозабезпечення у аеробних організмів, пов’язано з відновленням молекули О2 до води. Про важливість окисного фосфорилювання можна судити за даними, згідно яким більше 90 % спожитого людиною оксигена використовується мітохон-дріальною цитохромоксидазою (цитохром с
- оксидаза, ферроцитохром с: оксиген окси-
доредуктаза, КФ 1.9.3.1) [60]. Даний фермент каталізує чотирьохелектронне відновлення молекули оксигена до води у відповідності зі схемою:
О2 + 4Н+ + 4е- ^ 2Н2О.
Оксиген також використовується як субстрат багатьма ферментами. Наприклад, в нирках ссавців нараховується близько 30 ферментів, які використовують оксиген при метаболізмі біогенних амінів, простагландинів, пуринів, стероїдів, амінокислот, кар-нітину тощо [60]. Багато які з цих реакцій супроводжуються утворенням активних форм оксигену (АФО), таких, як супероксид (О2*), пероксид гідрогену (Н2О2) та гідроксил-радикал СОН). До того ж АФО утворюються і за перебігу інших клітинних процесів, включаючи окиснення невеликих молекул (флавінів, катехоламінів, гідрохінонів) мі-кросомальними цитохромами Р-450 та Ь5, мікросомальними флавопротеїнредуктаза-ми, ксантиндегідрогеназами, моноаміноок-сидазами, та при витоку електронів з елек-тронтранспортного ланцюга [34, 39, 44]. У хребтових тварин швидкість утворення АФО тісно пов’язана із швидкістю споживання оксигену і пропорційна кількості мітохон-дрій в клітинах [13, 33]. В печінці щура або в серці голуба при фізіологічних концентраціях оксигена 1 - 4 % від його споживаної кількості перетворюється в АФО внаслідок витоку електронів з мітохондрій [21, 43, 62]. Ушкодження, ініційовані АФО, переважно локалізуються в місцях знаходження іонів перехідних металів, передусім, ферума (заліза) та купруму (міді) [44]. Практично всі клітинні компоненти зазнають впливу АФО. Їх взаємодія з білками може призвести до модифікації залишків амінокислот - окиснення сульфгідрильних груп цистеїну та метіоніну, імідазольних груп гістидину, циклічних кілець тирозину, фенілаланіну, триптофану тощо [58, 59].
АФО взаємодіють також з ДНК, спричиняючи розриви ланцюга та модифікацію вуглеводної частини та нітрогенистих основ, що може призвести до появи крапкових мутацій [44]. Поліненасичені жирні кислоти особливо чутливі до атаки АФО, що здебільшого ініціює в мембранах ланцюгову реакцію перекис-ного окиснення ліпідів (ПОЛ). Оскільки АФО являють серйозну небезпеку для функціонування клітини, то існує достатньо складна багаторівнева система захисту від них. Зараз прийнято умовно поділяти всі системи захисту від дії АФО на три групи: 1) попередження утворення АФО; 2) обрив вільнорадикального ланцюга і знешкодження радикалів антиоксидантними (АО) ферментами та гасниками; та 3) виправлення пошкоджень (репарація).
Важливою компонентою захисту від дії АФО, яка попереджує вільнорадикальні процеси, є хелатування іонів перехідних металів спеціалізованими та неспеціалізованими білками, наприклад, феритином, трансфери-ном, альбумінами тощо [57]. Низькомолекулярні АО включають відновлений глутатіон, а-токоферол (вітамін Е), аскорбінову (вітамін С) та сечову кислоти. Вони діють переважно на стадії розриву ланцюга, зупиняючи її розповсюдження [44]. Глутатіон інактивує гідроксил-радикали та синглетний оксиген, є субстратом для деяких ферментів, елементом для регенерації вітамінів Е та С [44, 57].
Ферментами, що беруть участь у захисті клітин і організму в цілому від вільних радикалів (так звані «антиоксидантні» ферменти), є супероксиддисмутаза (СОД; супероксид: супероксидоксидоредуктаза, КФ
1.15.1.1), яка катаболізує супероксид-аніон, каталаза (Н2О2: Н2О 2-оксидоредуктаза, КФ 1.11.1.6) та глутатіонпероксидаза (глутатіон: Н2О2-оксидоредуктаза, КФ 1.11.1.9), які руйнують пероксид гідрогену та гідропероксиди відповідно. АО властивості мають також білки, яким відводиться інша основна функція. Це, наприклад, міоглобін та гемоглобін [6]. Вторинні ферменти АО захисту включають групу, функціонально пов’язану з глутатіо-ном. Глутатіон^-трансферази ^Х: глутатіон R-трансфераза, КФ 2.5.1.18) каталізують кон’югацію відновленого глутатіону з нукле-офільними ксенобіотиками чи ушкодженими АФО клітинними компонентами. Внаслідок АФО втрачають токсичні властивості. Залежна від НАДФН глутатіонредуктаза (НАДФН: окиснений глутатіон-оксидоредуктаза,
КФ 1.6.4.2) відновлює окиснений глутатіон за рахунок окиснення НАДФН. Останній в свою чергу відновлюється глюкозо-6-фосфатдегідрогеназою ф-глюкозо-6-фосфат: НАДФ+-1-оксидоредуктаза, КФ 1.1.1.49).
Стан, при якому внаслідок будь-яких впливів генерація вільнорадикальних форм оксигену зростає більше, ніж потужність АО систем, названо ОС [21, 41, 53, 57]. Внаслідок його впливу відбувається підвищення інтенсивності утворення продуктів вільнора-дикальної модифікації всіх клітинних компонентів. Якщо вони не метаболізуються, то можна зареєструвати їх накопичення. Найчастіше визначають продукти ПОЛ: первинні
- гідропероксиди ліпідів (дієнові кон’югати, ДК); вторинні - група речовин (альдегіди), які реагують з 2-тіобарбітуровою кислотою
з утворенням забарвленого комплексу (ТБК-активні продукти); оскільки основна частина ТБК-активних продуктів представлена мало-новим діальдегідом (МДА), то дуже часто ці поняття ототожнюють, що некоректно; кінцеві - флуоресциюючі продукти окиснюваль-ної сополімеризації ліпідів та білків - шифові основи (ліпофлюоресциюючі, ліпофусцинові пігменти) [3, 32]. Для характеристики процесів ПОЛ в динаміці ОС запропоновано також розраховувати індекс, що дозволяє оцінити спрямованість та вираженість зміщення балансу між дією прооксидантів та сумарною активністю АО системи сироваткових ліпідів навіть у випадках, коли відсутні зрушення вихідного рівня ТБК-активних продуктів [16]. Слід зазначити, що в нормі в клітині також відбувається повільне накопичення продуктів вільнорадикальної атаки різних класів клітинних речовин, наприклад, ліпідів, білків, нуклеїнових кислот тощо [37, 44, 57, 59, 65].
Щодо маркерів ОС у людини, то найчастіше визначають концентрацію продуктів ПОЛ в плазмі крові та еритроцитах хемілюмінесцентним (ХЛ) або спектрофотометричним методами. Існують, проте, й інші методологічні підходи. Так, на думку деяких дослідників, одним з найпоказовіших біомаркерів ОС у людини є функціональна активність поліморфноядерних лейкоцитів [36]; обговорюється також можливість використання визначення концентрації Н2О2 в сечі як одного з показників ОС у людини [48].
Будь-яка стресорна реакція організму в нормі супроводжується короткочасним збільшенням кількості АФО [2, 10, 28, 31, 40]. Це зумовлено реакцією адаптації організму до екстремальних умов, за яких АФО відіграють роль вторинних месенжерів, беручи участь у передаванні сигнальної трансдукції, в експресії ряду генів (проліферації, диференціюванні тощо).
На початкових стадіях ОС спостерігається незначне підвищення рівня вільнорадикаль-них продуктів, що призводить до стимуляції природної сигнальної трансдукції в ткани-
нах. А це проявляється, перш за все, активацією факторів транскрипції (АР-1, NF-KB) і активацією відповідних генів, що кодують ферменти-антиоксиданти, зокрема, СОД. Паралельно спостерігається підвищення ПОЛ. На сьогодні вважають, що ПОЛ може займати одну з ключових позицій у процесах сигнальної трансдукції, які визначають можливість виживання клітини або її загибель у стресових ситуаціях [42, 46]. Ступінь прояву руйнівної дії АФО у тканинах залежить від потенційних можливостей організму щодо мобілізації АО захисту. Швидке відновлення організму після стресової реакції, що супроводжується ОС, зумовлене вчасною мобілізацією систем АО захисту. При більш вираженому ОС концентрація утворених АФО може підвищуватись у декілька разів. За цих умов починає проявлятися токсична дія АФО, що супроводжується посиленням процесів окиснювальної деструкції ліпідів, білків, нуклеїнових кислот, вуглеводів, проявом ге-нотоксичних ефектів, активацією ряду про-тоонкогенів [9, 11, 23, 40]. Порушується процес мобілізації АО захисту, спостерігається запрограмована загибель клітин внаслідок включення програми «смерть-апоптоз». При вираженому і тривалому ОС різко зростає рівень АФО (у декілька разів), підвищується швидкість ПОЛ, посилюється окиснювальна деструкція білків, нуклеїнових кислот, вуглеводів. Прояв токсичної дії вільнорадикаль-них продуктів призводить до структурних і метаболічних порушень у клітинах із подальшим некрозом [4, 10, 11, 12, 28].
Таким чином, застосування АО в умовах ОС є патогенетично виправданим. Проте, зважаючи на те, що при різних патологічних станах характер ОС має свої особливості, а інші сторони патогенезу взагалі є різними, то
і підбір препаратів з АО властивостями та їх застосування теж повинні враховувати особливості кожного захворювання [23].
Тяжкі форми гострих отруєнь та надмірні (максимальні) фізичні навантаження, як правило, супроводжуються вираженими проявами кисневого голодування організму. В цих випадках гіпоксія виступає як фактор, який робить перебіг основної патології більш важким.
Протягом тривалого часу припускали, що активація ПОЛ можлива і суттєва лише в умовах гіпероксії. Між тим, головне значення має не стільки абсолютний вміст оксигена в тканині, скільки співвідношення в ній продукції АФО з потужністю АО систем. Встановлено, що стан повної аноксії тканин не досягається ніколи; навіть в умовах найбільш суворої та повної зупинки доставки оксигена зберігається залишковий рівень рО2 в ткани-
нах 2-7 мм рт. ст. Цей рівень підтримується і відповідно забезпечує переносимість тотальної повної аноксії в печінці протягом 30-60 хв, в міокарді - 60 хв, нирках - 60-90 хв, мозку - 5-10 хв, в м’язах кінцівок - 6-9 год. Залишковий рівень рО2 в тканинах при повній ішемії забезпечується за рахунок триваючої дисоціації НЬО2 всередині капілярного русла та дифузії О2 в клітини (спорідненість Hb до
О2 при ішемії падає); вивільнення оксигена з внутрішньоклітинних депо - в зв’язку з міоглобіном в м’язах, каротиноїдами та ліпідними гранулами, цитохромом Р-450 в печінці; різкого зниження споживання оксигена в мітохондріях (клітинне дихання повністю припиняється при рО2 близько 1 мм рт. ст.); прискореної дифузії оксигена з капілярів та позаклітинної рідини в клітини тощо [3]. Таким чином, активація процесів ПОЛ за рахунок пригнічення АО систем організму є одним з найголовніших факторів пошкодження клітин при гіпоксичних станах та тканинній ішемії [26, 29, 54, 56]. З іншого боку, встановлено, що оксид нітрогену та МДА, які утворилися під впливом гіпоксії, грають суттєву роль в процесах регуляції газотранспортної функції крові, збільшуючи спорідненість Hb до оксигену [14], що дозволяє розглядати активацію ПОЛ при гіпоксичних станах також і як пристосувальну реакцію організму.
Відомо, що, як аеробний синтез основного макроергу клітин - АТФ, так і генерація АФО протікають у дихальному ланцюзі мі-тохондрій одночасно [49]. Проте у нормі тільки близько 5 % оксигену, який споживають мітохондрії, витрачається на утворення його активних форм; при патології цей показник значно підвищується [43, 62]. Інтенсифікація утворення активних інтермедіатів окси-гена при порушенні клітинного гомеостазу, у свою чергу, стимуює деградацію макромолекул за вільнорадикальним механізмом [47]. Таким чином, співвідношення одно- і двое-лектронного переносу у дихальному ланцюзі мітохондрій має значний вплив на розвиток гіпоксії, на що вказують данні про антигі-поксичну ефективність антирадикальних агентів, а також активаторів та субстратів окисного фосфорилювання [17, 64, 55]. Механізми розвитку ОС при гіпоксичних станах досить складні. Так, відомо, зокрема, що навіть в нормоксичних умовах перший та третій комплекси дихального ланцюга міто-хондрій спроможні генерувати супероксид-ні радикали та Н2О2 в присутності НАДН. НАДН-залежна генерація вільних радикалів посилюється в ішемізованих тканинах [50, 51, 63]. Збільшення ступеню відновленості переносників дихального ланцюга та наявність достатньо високих концентрацій окси-
гену в рідких середовищах створюють особливо сприятливі умови для їх (радикалів) утворення. На сьогодні існує достатньо експериментальних доказів того, що саме утворені в першому та третьому комплексах АФО спричиняють втрату їх (комплексів) активності [38, 50, 51, 63]. Найчутливішим до токсичної дії АФО є перший комплекс дихального ланцюга, другий та третій комплекси значно менш чутливі. Таким чином, продукти вільнорадикальних реакцій сильніше за все інактивують транспорт електронів між НАДН-дегідрогеназою (НАДН: (акцептор)
оксидоредуктаза, КФ 1.6.99.3) та убіхіноном і значно меншою мірою - між убіхіноном та цитохромом с. Найбільше значення в цьому процесі має Н2О2, з чим пов’язана антигіпок-сична дія каталази. Джерелом Н2О2 можуть бути як мітохондріальні ферменти, так і не пов’язана з дихальним ланцюгом НАДН-оксидаза зовнішньої мітохондріальної мембрани. В таких тканинах, як мозок та міокард, вона є механізмом, за допомогою якого здійснюється окиснення цитоплазматичного НАДН і утворення Н2О2, і який активується при гіпоксії та ішемії [35]. Особливо великою є роль вільнорадикальних процесів при гіпоксії хімічної етіології. Не можна виключити і інші джерела вільних радикалів, наприклад, ксантиноксидазу (ксантин: оксиген оксидоредуктаза, КФ 1.2.3.2), активність якої в умовах високої відновленос-ті в клітині збільшується за рахунок протеолітичної конверсії з ксантиндегідрогенази [30]. Проте, оскільки одним з субстратів цієї реакції є продукт деградації аденіннуклео-тидів гіпоксантин, вона, імовірно, може реалізовуватися тільки в період декомпенсації. Ще одним потужним джерелом вільних радикалів можуть бути різні оксигензалежні реакції окиснення монооксидаз зі значеннями Км (О2) на 2-4 порядки більш високими, ніж у цитохромоксидази. Завдяки цьому їх пригнічення відбувається навіть при незначному зниженні оксигена в середовищі. При цьому з’являється можливість утворення та накопичення проміжних продуктів відновлення оксигену, котрі в свою чергу можуть сприяти змінам фізико-хімічних характеристик мембранних ліпідів, зокрема, їх мікров’язкості та щільності аж до змін конформаційної рухомості та функціональної активності мембранозв’язаних білків, транспортних білків-переносників, рецепторів, ферментів, іонних каналів, значень поверхневого заряду тощо. Вільні радикали можуть сприяти порушенню водного та іонного балансу в клітині, набуханню мітохондрій, набряку тканин, порушенню фосфоліпідно-го складу мембран, збільшеню їх текучості
та проникності. Результатом цього є витік CoQ та цитохрому с на пізніх стадіях гіпоксії (ішемії), що може бути причиною порушення електронтранспортної функції третього комплексу дихального ланцюга [1, 61]. Дефіцит убіхінону в свою чергу посилює утворення вільних радикалів, що призводить до додаткових пошкоджень біомембран. Збільшення пероксидазної активності, яке супроводжується утворенням ОН- та Н2О2, було показано в нервовій тканині [19].
Таким чином, ОС при гіпоксії є підставою для проведення фармакологічної корекції прооксидантно-антиоксидантної рівноваги (ПАР) [18, 27].
Разом з тим, оскільки в каскаді метаболічних перетворень, які мають місце в клітині при гіпоксії, центральною ланкою, що бере участь в регуляції процесу в цілому, є аеробний енергетичний обмін, то при вирішенні питання щодо захисту організму від кисневої недостатності на перший план виходить проблема фармакологічної корекції функції мітохондрій [27].
Фармакологічна корекція зумовлених гіпоксією енергетичних порушень базується на уявленнях про механізми розвитку гіпоксії.
З вищезазначеного витікає, що відновлення функції дихального ланцюга на ранніх стадіях гіпоксії повинно включати або відновлення електронтранспортної та спрягаючої функції НАД-залежної її ділянки, або активацію альтернативних НАДН-оксидазному шляхові компенсаторних метаболічних потоків, які забезпечують надходження електронів на цитохромну ділянку та підтримують тим самим її спроможність до енергоутворен-ня [18].
В першому випадку використовують речовини з донорно-акцепторними властивостями, наприклад, похідні хінонів. В літературі достатньо докладно описано властивості однного з них - вітаміну К3 (менадіон, або 2-метил-1,4-нафтохінон), який має виражені антигіпоксичні властивості. Він шунтує потік електронів на ділянці НАДН-CoQ і сприяє відновленню перерваного при гіпоксії потоку електронів від НАДН до цитохромоксидази [20]. Експериментально показана захисна дія і інших синтетичних хінонів, наприклад, амінобензохінонів [8]. Проте їх практичне застосування обмежено високою токсичністю. Що ж до менадіону, то його негативною характеристикою є наявність прооксидантних властивостей [45].
Інший підхід відновлення функції дихального ланцюга при гіпоксії - це використання засобів, які підсилюють альтернативні НАДН-оксидазному шляхові окиснення компенсаторні метаболічні шляхи утворен-
ня АТФ. Одним з них є сукцинатоксидазне окиснення [22]. Проте введення з цією метою екзогенної бурштинової кислоти малоефективно в силу її поганої проникності через біо-мембрани. Активація сукцинатоксидазного окиснення при гіпоксії досягається через підвищення активності сукцинатдегідрогенази (сукцинат: (акцептор)оксидоредуктаза, КФ
1.3.99.1); шляхом активації ферментів реакцій, пов’язаних з ендогенним утворенням сукцинату, або через введення його попередників, які метаболізуються в цих реакціях; шляхом введення різноманітних органічних сукцинатмістких сполук, які сприяють його надходженню в клітину [18, 22]. Зокрема, цілий ряд сукцинатмістких похідних окси-піридину мають виражені антигіпоксичні властивості [19]. Найвідомішим з них є російський препарат мексидол, в присутності якого відбувається активація сукцинатокси-дазного шляху окиснення, яка в умовах обмеження НАД-залежного окиснення на ранніх стадіях гіпоксії забезпечує здатність цитох-ромної ділянки до енергоутворення [19].
Слід також зазначити, що за чутливістю до кисневого голодування друге місце після центральної нервової системи займає серцевий м’яз. Порушення збудливості, провідності та скорочуваності міокарда клінічно проявляються різкою тахікардією та аритмією. Серцева недостатність та зниження тонусу судин внаслідок порушення діяльності вазомоторного центра призводять до зниження артеріального тиску та загального порушення кровообігу. Остання обставина робить перебіг патологічного процесу багато важчою незалежно від причини виникнення гіпоксії [25]. У зв’язку з цим, бажаною є наявність також і м’яких кардіотонічних властивостей у препарата, який застосовується для корекції порушень прооксидантно-антиоксидантної системи при гіпоксичних станах.
Все вищезазначене стало теоретичною передумовою для проведеного нами на кафедрі фармакології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця експериментального дослідження по вивченню впливу нового вітчизняного кардіотоніка суфана (за хімічною будовою - похідного бурштинової кислоти) на ПАР за умов гемічної гіпоксії. Встановлено, що внутрішньовенне, ректальне та сублінгвальне введення цього препарату нормалізує вміст ТБК-активних продуктів та відновленого глутатіону у міокарді, печінці та головному мозку, глутатіонредук-тазну і глутатіонпероксидазну активності в клітинах цих органів та показники кардіо-гемодинаміки [24]. Отримані нами результати свідчать про перспективність суфану для
спортивної медицини як потенційного анти-гіпоксичного засобу.
Висновки. В патогенез гіпоксичних станів, окрім біоенергетичних порушень, значний внесок робить ОС. Виходячи з цього, з метою корекції порушень ПАР при патологічних станах, які супроводжуються гіпоксією, доцільно, на нашу думку, використовувати похідні бурштинової кислоти, які мають АО та м’яку кардіотонічну активність.
Перспективи подальших досліджень. В подальшому планується вивчення антиоксидантних властивостей ряду антигіпоксан-тів недопінгової хімічної структури з метою уточнення показань до застосування в практиці спортивної медицини.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Андрианова И.Г. Цитохром с и возможность его использования в клинической практике / И.Г. Андрианова, Н.Д. Сидорова // Клин. мед. - 1974. - Т. 52, № 3. - С. 12-16.
2. Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В.А. Барабой // Усп. совр. биол. - 1991. - Т. 111, № 6. - С. 922-930.
3. Барабой В.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии / В.А. Барабой, Д.А. Сутковой / Под ред. Ю.А. Зозули. - Киев: Чернобыльинтеринформ, 1997. - 420 с.
4. Барабой В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин, Ю.Б. Кудряшов. -Санкт-Петербург: Наука, 1992. - 148 с.
5. Белоусова И.П. Фармакологическая регуляция окислительного гомеостаза при гипоксическом синдроме / И.П. Белоусова, Е.Ю. Бибик // Проблеми військової охорони здоров’я: Зб. наук. праць Укр. військ.-мед. академії. Випуск 7 / За ред. проф. В.Я. Білого. - Київ, 2000. - С. 473-477.
6. Васільєва В.О. Роль міоглобіну в забезпеченні тканин киснем / В.О. Васільєва, В.М. Коробов, М.М. Великий // Укр. биохим. журн. - 1996. - Т. 68, № 4. - С. 45-55.
7. Військова токсикологія, радіологія та медичний захист / За ред. Ю.М. Скалецького, І.Р. Мисули. - Тернопіль: Ук-рмедкнига, 2003. - 362 с.
8. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда / В.В. Гацура. - Москва: Антекс, 1993. - 254 с.
9. Губский Ю.И. Механизмы перекисного окисления липидов фракций хроматина печени крыс / Ю.И. Губский, Е.Л. Левицкий // Биополимеры и клетка. - 1993. - Т. 9, № 5.
- С. 34-43.
10. Дубинина Е.Е. Активные формы кислорода и их роль в развитии оксидативного стресса / Е.Е. Дубинина // Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии: Сб. научн. тр. - Санкт-Петербург, 1998. - Т. 2. - С. 396-398.
11. Дубініна О.Ю. Окиснювальний стрес і окиснювальна модифікація білків / О.Ю. Дубініна // Мед. хімія. - 2001. -Т. 3, № 2. - С. 5-12.
12. Зенков Н.К. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньщикова, Н.Н. Вольский, В.А. Козлов // Усп. совр. биол. - 1999. - Т. 119, № 5. - С. 440-450.
13. Коркина О.В. Генерация супероксидных радикалов митохондриями сердца: исследование методом спиновых ловушек в условиях непрерывной оксигенации / О.В. Коркина, Э.К. Рууге // Биофизика. - 2000. - Т. 45, вып. 4. - С. 695-699.
14. Коробов В.М. Вплив гіпоксичної гіпоксії на кисеньзв’язувальні властивості гемоглобінів щурів і напівводних амніот / В.М. Коробов // Експер. та клін. фізіологія і біохімія. - 2001. - № 1 (13). - С. 38-41.
15. Косолапов В.А. Коррекция нарушений, вызванных пренатальной гипоксией, с помощью антиоксидантных средств / В.А. Косолапов, И.А. Трегубова, О.В. Островский, О.А. Спасов // VII Росс. национ. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2000. - С. 507.
16. Кузьменко Д.И. Оценка резерва липидов сыворотки крови для перекисного окисления в динамике окислительного стресса у крыс / Д.И. Кузьменко, Б.И. Лаптев // Вопр. мед. химии. - 2000. - Т. 45, вып. 1. - С. 47-52.
17. Кумерова А.О. Изучение кардиозащитного эффекта -токоферола и пантенола на модели экспериментальной ишемии-реперфузии изолированного сердца / А.О. Кумерова, А.П. Шкестерс, И.Я. Шкестерс // Бюл. экспе-рим. биол. и мед. - 1994. - Т. 117, № 6. - C. 574-576.
18. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний и подходы к их фармакологической коррекции / Л.Д. Лукьянова // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. -Москва: Наука, 1989. - С. 11-44.
19. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятия, механизмы и способы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1997. - Т. 124, № 9. - С. 244-245.
20. Лукьянова Л.Д. Коррекция нарушений энергетического обмена при гипоксии с помощью витамина К3 / Л.Д. Лукьянова, Г.Н. Чернобаева, И.Г. Власова и др. // Эксперим. и клин. фармакология. - 1992. - Т. 55, № 1. - С. 44-47.
21. Лущак В.И. Окислительный стресс и механизмы защиты от него у бактерий (обзор) / В.И. Лущак // Биохимия. -2001. - Т. 66, вып. 5. - С. 592-609.
22. Маевский Е.И. Анаэробное окисление сукцината и облегчение его окисления - возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию / Е.И. Маевский, Е.В. Гришина, А.С. Розенфельд и др. // Биофизика.
- 2000. - Т. 45, вып. 3. - С. 509-513.
23. Мещишен І.Ф. Механізм окиснювальної модифікації білків / І.Ф. Мещишен, В.П. Польовий // Буковин. мед. вісник. - 1999. - Т. 3, № 1. - С. 196-205.
24. Олійник С.А. Похідні бурштинової кислоти та препарати природнього походження у військовій, екстремальній і спортивній медицині / С.А. Олійник. - Київ: Українська військово-медична академія, 2001. - 198 с.
25. Патологическая физиология / Под ред. Н.Н. Зайко. -Киев: ИО «Вища школа», 1977. - 608 с.
26. Рууге Э.К. Митохондрии и клетка: свободные радикалы и повреждение при гипоксии/реоксигенации, действие антиоксидантов / Э.К. Рууге // II съезд биофизиков России (Москва, 23-27 августа 1999 г.).: Тез. докл. - Т. 2. -Москва, 1999. - С. 712-713.
27. Савченкова Л.В. Современные представления о генезе гипоксического синдрома и принципах его фармакокоррекции (обзор) / Л.В. Савченкова, В.Д. Лукьянчук // Журн. АМН України. - 1997. - Т. 3, № 4. - С. 554-566.
28. Саприн А.Н. Окислительный стресс и его роль в механизме апоптоза и развития патологических процессов /
А.Н. Саприн, Е.В. Калинина // Усп. биол. химии. - 1999.
- Т. 39. - С. 289-326.
29. Серебровська Т.В. Вільнорадикальні процеси за умов різного кисневого постачання організму / Т.В. Серебровська, О.С. Сафронова, С.К. Гордій // Фізіол. журн. -1999. - Т. 45, № 6. - С. 92-104.
30. Сумбаев В.В. Ксантиноксидаза как компонент системы генерирования активных форм кислорода / В.В. Сумбаев, А.Я. Розанов // Совр. проблемы токсикологии. - 2001.
- № 1. - С. 16-22.
31. Тимочко М.Ф. Вільнорадикальні реакції та їх метаболічна роль / М.Ф. Тимочко, Л.І. Кобилінська // Мед. хімія. -1999. - Т. 1, № 1. - С. 19-25.
32. Ушкалова В.Н. Факторы, определяющие радикальную и антиоксидантную активность липидов, способы контроля интенсивности свободнорадикального окисления липидов / В.Н. Ушкалова // Свободнорадикальное окисление липидов в эксперименте и клинике. - Тюмень: Тю-менск. гос. мед. академия, 1997. - Ч. 1. - С. 5-21.
33. Ames B.N. Mitochondrial decay in aging / B.N. Ames, M.K. Shigenaga, T.M. Hagen // Biochim. Biophys. Acta. - 1995. -Vol. 1271, № 1. - P. 165-170.
34. Bayoldenizot C. Xenobiotic mediated production of superoxide by primary cultures of rat cerebral endothelial cells, astrocytes, and neurons / C. Bayoldenizot, J.L. Daval, P. Netter, A. Minn // BBA-Mol. Cell. Res. - 2000. - Vol. 1497, № 1. - P. 115-126.
35. Chambers D.E. Xanthine oxidase as a source of free radical damage in myocardial ischemia / D.E. Chambers, D.A. Parks, G. Patterson et al. // J. Mol. and Cell. Cardiol. - 1985.
- Vol. 17. - P. 145-152.
36. Chan Sandra S. Functional activity of blood polymorphno-nuclear leukocytes as an oxidative stress biomarker in human subjects / S. Chan Sandra, P. Monteiro Hugo, P. Deuc-her Guilherme et al. // Free Radic. Biol. Med. - 1998. - Vol.
24, № 9. - P. 1411-1418.
37. Chandrasekhar D. High resolution mapping of UV-induced photoproducts in the Escherichia coli lacI gene. Inefficient repair of the non-transcribed strand correlated with high mutation frequency / D. Chandrasekhar, B. Van Houten // J. Mol. Biol. - 1994. - Vol. 238, № 3. - P. 319-332.
38. Dawson T.L. Mitochondria as a source of reactive oxygen species during reductive stress in rat liver / T.L. Dawson, G.J. Gores, A.L. Nieminen et al. // Amer. J. Physiol. - 1993. -Vol. 264, 4 Pt. 1. - P. C961-C967.
39. Ding H. In vivo kinetics of a redox-regulated transcriptional switch / H. Ding, B. Demple // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1997. - Vol. 94, № 16. - P. 8445-8449.
40. Drijge W. Free radicals in the physiological control of cell function / W. Drijge // Physiol. Rev. - 2002. - Vol. 82, № 1.
- P. 47-95.
41. Estrada-Garcia L. Effects of oxidative stress and treatments on eicosanoid synthesis and lipid peroxidation in long term human umbilical vein endothelial cells culture / L. Estrada-Garcia, J. Carrera-Rotllan, P. Puig-Parellada // Prostaglandins Other Lipid Mediat. - 2002. - Vol. 67, № 1. - P. 13-25.
42. Finkel T. Reactive oxygen species and signal transduction / T. Finkel // IUBMB Life. - 2001. - Vol. 52, № 1-2. - P. 3-6.
43. Fridovich I. The chemistry and biology of superoxide: central concepts and residual problems / I. Fridovich // J. Cell Bio-chem. - 1991. - Suppl. 15c. - P. 200.
44. Halliwell B. Free Radical in Biology and Medicine / B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge. - Oxford: Clarendon Press, 1989. - 346 p.
45. Ghersi-Egea J.-F. Electronic spin resonance detection of superoxide and hydroxyl radicals during the reductive metabolism of drugs by rat brain preperations and isolated cerbral microvessels / J.-F. Ghersi-Egea, V. Maupoil, D. Ray, L. Rochette // Free Radic. Biol. Med. - 1998. - Vol. 24, № 7-8. - P. 1074-1081.
46. Girotti A.W. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems / A.W. Girotti // J. Lipid Research. - 1998. - Vol. 39. - P. 1529-1542.
47. Kristal B.S. Tissue-specific susceptibility to peroxyl radical-mediated inhibition of mitochondrial transcription /
B.S. Kristal, J.D. Kim, B. Yu // Redox Report. - 1994. - Vol. 1, № 1. - P. 51-55.
48. Long L.H. Hydrogen peroxide in human urine: implications for antioxidant defense and redox regulation / L.H. Long, PJ. Evans, B. Halliwell // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - Vol. 262, № 3. - P. 605-609.
49. Minakami H. Mechanism of mithochondrial O2 generation and electron transport / H. Minakami, A. Tak2ahashi, S. Suzuki // Med. Biochem. and Chem. Aspects Free Radicals; Proc. 4th Biennial Gen. Meet Soc. Free Rad. Res. (Kyoto, 9-13 Apr., 1988). - Amsterdam etc., 1989. - Vol. 1. - P. 83-87.
50. Narabayashi H. Alteration of inner-membrane components and damage to electron-transfer activities of bovine heart submitochondrial particles induced by NADPH-de-pendent lipid peroxidation / H. Narabayashi, K. Takeshige, Sh. Minakami // Biochem. J. - 1982. - Vol. 202, № 1. - P. 97-105.
51. Okayasu T. Structural alterations of the inner mitochondrial membrane in ischemic liver cell injury / T. Okayasu, M.T.
Curtis, J.L. Farber // Arch. Biochem. Biophys. - 1985. - Vol. 236, № 2. - P. 638-645.
52. Reilly P.M. Pharmacologic approach to tissue injury mediated by free radicals and other reactive oxygen metabolites / P.M. Reilly, H.J. Schiller, G.B. Bulkley // Amer. J. Surg. - 1991. - Vol. 161, № 4. - P. 488-503.
53. Richter C. Normal oxidative damage to mitochondrial and nuclear DNA is extensive / C. Richter, J.W. Park, B.N. Ames // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol. 85, № 17.
- P. 6465-6467.
54. Ruuge E.K. Free radical metabolites in myocardium during ischemia and reperfusion / E.K. Ruuge, A.N. Lede-nev, V.L. Lakomkin et al. // Amer. J. Physiol. - 1991. - Vol. 261, № 4, Suppl. - P. 81-86.
55. Scarlett J.L. Alterations to glutathione and nicotinamide nucleotides during the mitochondrial permeability transition induced by peroxynitrite / J.L. Scarlett, M.A. Packer, C.M. Porteous, M. Murphy // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Vol.
52, № 7. - P. 1047-1055.
56. Shlafer M. Hydrogen peroxide generation by mitochondria isolated from regionally ischemic and nonischemic dog miocardium / M. Shlafer, K.P. Gallagher, S. Adkins // Basic Res. Cardiol. - 1990. - Vol. 85, № 4. - P. 318-329.
57. Sies H. Strategies of antioxidant defense / H. Sies // Eur. J. Biochem. - 1993. - Vol. 215, № 2. - P. 213-219.
58. Smith C.D. Protein oxidation in aging brain / C.D. Smith, J.M. Carney, T. Tatsumo et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1992. - Vol. 663. - P. 110-119.
59. Stadtman E.R. Oxidation of free amino acids and amino acids residues in proteins by radiolysis and by metal-catalyzed reactions / E.R. Stadtman // Annu. Rev. Biochem. - 1993. -Vol. 62. - P. 797-821.
60. Storey K.B. Oxidative stress: animal adaptations in nature / K.B. Storey // Braz. J. Med. Biol. Res. - 1996. - Vol. 29, № 12. - P. 1715-1733.
61. Toleikis A. Cytochrome oxidase activity of mitochondria from ischemic and reperfused myocardium / A. Toleikis // Adv. Myocardiol. - 1983. - Vol. 4. - P. 409-418.
62. Van Lente F. Free radicals / F. Van Lente // Anal. Chem.
- 1993. - Vol. 65, № 12. - P. 3748-3778.
63. Veitch K. Global ischaemia induces a biphasic response of the mitochondrial respiratory chain. Anoxic preperfusion protects against ischaemic damage / K. Veitch, A. Hombrock, D. Caucheteux et al. // Biochem. J. - 1992. - Vol. 281, Pt. 3. - P. 709-715.
64. Vendemiale G. Effect of acetaminophen administration on hepatic glutathione compartmentation and mitochondrial energy-metabolism in the rat / G. Vendemiale, I. Gratt-agliano, E. Altomare et al. // Biochem. Pharmacol. - 1996.
- Vol. 52, № 8. - P. 1147-1154.
65. Wiseman H. Damage to DNA by reactive oxygen and nitrogen species: role in inflammation, disease and progression to cancer / H. Wiseman, B. Halliwell // Biochem. J. - 1996.
- Vol. 313, Pt. 1. - P. 17-29.
УДК 616.45-001.1/3-085.272+615.272
ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ ГИПОКСИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ: ОБЗОР НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Олейник С.А., Козеренко А. Л.
Резюме. В обзоре научной литературы обобщены современные взгляды на роль окислительного стресса в патогенезе гипоксических состояний, рассмотрены возможные подходы к их фармакологической коррекции с учетом обусловленных окислительным стрессом метаболических нарушений.
Ключевые слова: окислительный стресс, гипоксия.
UDC 616.45-001.1/3-085.272+615.272
OXIDATIVE STRESS AT HYPOXIC STATE: REVIEW Oliynyk S.A., Kozerenko O.L.
Summary. New views to the role of oxidative stress in pathogenrsis of hypoxic state have been summarized in literature review, possible approaches to their pharmacologic correction taking into account metabolic imbalances caused by oxidative stress have been considered here.
Key words: oxidative stress, hypoxia.
Стаття надійшла 8.02.2010 р.
