Окислительные и митохондриальные механизмы в иммунопатогенезе эпилепсии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ И МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ В ИММУН0ПАТ0ГЕНЕЗЕ ЭПИЛЕПСИИ

© Саватеев А. В., Назаров П. Г., Любимов Ю. А.

Институт экспериментальной медицины РАМН, Институт токсикологии М3 РФ, Санкт-Петербург, 197376

Ключевые слова:___________________________________

эпилепсия, иммунопатогенез, митохондриальные механизмы

Саватеев А. В., Назаров П. Г., Любимов Ю. А.

Окислительные и митохондриальные механизмы в иммунопатогенезе эпилепсии // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии.— 2003.— Т. 2.—№ I.— С. 46-65.

В обзоре рассматриваются внутриклеточные и межклеточные механизмы, приводящие к состоянию повышенной возбудимости нервной системы и возможности развития пароксизмальной активности мозга. Основное внимание уделено окислительным и митохондриальным биохимическим процессам в генезе пароксизмальных состояний. Приводятся оригинальные иммунологические исследования, позволяющие рассматривать эпилепсию как заболевание нервной и иммунной системы. Библ. 211 назв.

Эпилепсия — распространенное неврологическое заболевание, характеризующееся повторной спонтанной и индуцированной пароксизмальной активностью и встречающееся у 1-2% населения Земли [Карлов В. А.,2000; Browne Т. R., Holmes G. L., 2001]. По определению ВОЗ (1975), эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга различной этиологии,которое характеризуется повторными эпилептическими припадками, возникающими в результате чрезмерных нейронных разрядов, и сопровождается разнообразными клиническими и параклиническими симптомами. Для эпилепсии и эпилептических состояний характерно возникновение очагов гипервозбуждения и синхронизированной (ритмической) электрической активности массы нейронов в определенных участках мозга (коры и подкорковых центров) [Терминологический словарь по эпилепсии, 1975]. Это проявляется, в частности, возникновением эпилептических приступов, как правило, с тоническими и клонико-тоническими судорогами, амнезией и другими характерными симптомами, а со временем — гибелью нейронов. Эпилепсия пред- ставляет собой обширную группу патологических состояний, которые весьма разнообразны по своей этиологии, патогенезу и отличаются клиническим полиморфизмом.

В основе всех пароксизмальных состояний при эпилепсии лежат общие патогенетические признаки. Их объединяют ряд общих черт: внезапность возникновения, приступообразность эпизодов, стереотипность, периодичность. Электрофизиологи-ческие, биохимические, иммунологические, морфологические исследования обнаруживают сходные изменения в организме при различных пароксизмальных состояниях. В основе этих изменений лежат структурно-функциональные нарушения, при которых даже незначительный дефект морфологического субстрата головного мозга сочетается с изменением функционального состояния различных органов и систем, в первую очередь эндокринной и иммунной [Гузева В. И., 1998].

Эпилептические пароксизмы могут носить генерализованный характер, когда процесс инициируется одновременно в обоих полушариях, и парциальный (фокальный) — при этом эпилептический очаг образуется в одном или более отделах одного или обоих полушарий, как правило, в лобной доле [Loescher W., 2002], а для характеристики типа эпилептического процесса у пациентов учитывают также тип пароксизмальной реакции, этиологию, время первого приступа и данные электроэнцефалограммы [Browne Т. R., Holmes G. L., 2001; Терминологический словарь по эпилепсии, 1975].

По определению В. И. Гузевой [Гузева В. И., 1998], в возникновении эпилептических пароксизмов участвуют два фактора: судорожная готовность головного мозга (наследственно обусловленная или приобретенная) и внешние раздражения различной силы и продолжительности. Возникновению припадка предшествует выход из нейронов коры в межклеточное пространство аминокислот, в частности глутаминовой и тауриновой, что ведет к повышению судорожной активности мозга. Возникновению эпилепсии также способствует генетически обусловленная недостаточность тормозных систем головного мозга.

A. Depaulis и М. Vergnes особое значение в патогенезе эпилепсии придают роли медиаторов (ГАМК, серотонин, кинуренин и др.), состоянию мембран нейронов, их проницаемости. Важную роль играет состояние системы внутреннего контроля возбуждения нейронов — ГАМК-эргической системы, локализованная в striatum, substantia nigra. Наследственная или приобретенная недостаточность этой системы создает предпосылки для

возникновения .судорожной готовности и судорог [Depaulis A., Vergnes М., Marescaux Ch., 1994].

Среди патогенетических факторов, определяющих развитие эпилепсии,в настоящее время выделяют и иммунные нарушения [Карлов В. А., 1990; Крыжановский Г. Н., Магаева С. В., 1990]. Данные предположения подтверждаются выявлением аутоантител к нейроантигенам в крови больных эпилепсией.

Обнаружение исследователями изменений в активности иммунной системы у больных с судорожными состояниями привело к возникновению гипотезы об участии иммунных механизмов в патогенезе различных форм: эпилепсии [Адо А. Д., Царегородцева Т. М., 1968; Семенов С. Ф., Глебов В. С., Чуприков А. П., 1969; Чуприков А. П., Глазов А. В., Коган Р.Д., 1970; Семенов С. Ф., Назаров К. Н., Чуприков А. П., 1973; Торба В. А., Литвищенко Ф. И., 1974; Хасанов Ф. Н., 1974; Карлов В. А., 1990; Крыжановский Г. Н., Магаева С.

В., 1990; Адо А. Д., 1993]. Арчвадзе Л. Г. (1983), Мухаринская В. С: (1982) и Шматько В. Г. (1983) описывают дефицит Т- и В- систем иммунитета у больных эпилепсией. При этом отмечается снижение-количества Т-лимфоцитов и уменьшение их митогенной активности. S. Bostantjopoulou с соавт. в 1994 году при клинико-лабораторных исследованиях пациентов с эпилепсией выявил у них ряд таких изменений иммунологических параметров, как снижение содержания CD4+ фракции лимфоцитов и повышение CD8+, а также повышение уровня IgG и IgM и снижение содержания С4 компонента комплемента. В работах Т. Kanoh (1976) и J. Seager

(1975) описано уменьшение содержания В-лимфо-цитов и уровня иммуноглобулинов IgG и IgA. Данные об иммунодефицитном состоянии у больных эпилепсией подтверждаются и данными, представленными М. Л. Авербухом (1968), показавшим, что вакцинация больных эпилепсией, предпринятая по эпидемиологическим показаниям, выявила снижение способности к иммунному ответу. Так, при оспенной и брюшнотифозной вакцинации антитела не обнаруживались в крови соответственно у 85 и 75%‘ больных эпилепсией.

С другой стороны, в работе А. А. Меграбяна и М. В; Худгаряна (1974) говорится о повышении спонтанной активности лимфоцитов периферической крови больных эпилепсией. Об активации судили по возрастанию способности нуклеопроте-идного комплекса лимфоцитов связывать краситель акридиноранж. Анализ результатов показал, что лимфоциты больных эпилепсией характеризуются состоянием повышенной активности. Показано также,что степень активации лимфоцитов зависела от степени тяжести заболевания,что определялось не только частотой и тяжестью развития судорожных реакций, но и иными психоневрологическими синдромами. По мере приближения припадка и особенно после него активность лимфоцитов возрастала. В работе В. Ю. Малашхия (1996) описываются результаты о содержании популяций и субпопуляций лимфоцитов,а также их метаболи-

ческой активности в смешанных культурах при первичной и вторичной генерализованной детской эпилепсии. Показано, что у больных с первичной генерализованной эпилепсией содержание лимфоцитов и отношение CD4/CD8 не отличались от контрольных значений,тогда как при вторичной — отношение CD4/CD8 и уровень CD19 были повышены, что часто наблюдается при развитии аутоиммунных процессов. Полученные результаты могут подтверждать предположение о том, что образование эпилептического процесса в результате повреждения мозга сопровождается иммунизацией клеток иммунной системы нейроантигенами, поступающими в кровоток, что приводит к запуску аутоагрессии против собственных нейроантигенов центральной нервной системы. При этом, согласно приведенным результатам, в условиях идиопа-тически развивающейся эпилепсии описанных выше признаков аутоиммунитета не наблюдается. Однако в этой же работе показано, что у 88,5% больных с первичной формой генерализованной эпилепсии наблюдалась повышенная метаболическая активность лимфоцитов в смешанной культуре лимфоцитов плода и матери, тогда как у больных со вторичной эпилепсией повышенный метаболический ответ лимфоцитов наблюдался только у 16,7% пациентов. Таким образом видно, что повышение функциональной активности лимфоцитов у больных с генерализованной эпилепсией непосредственно не зависит от уровня содержания их популяций и субпопуляций. Сходные выводы были сделаны Fontana, который показал, что изменение функциональной активности Т-лимфоцитов может происходить и без изменения абсолютного или относительного их числа [Fontana А., Grab P. J., 1979]. Проведенные М. Г. Манасяном исследования изменений функциональной активности иммунной системы по отношению к различным фазам пароксизмальных реакций у больных эпилепсией, результаты которых были опубликованы в 1996 году, продемонстрировали, что до и вне припадка имело место существенное повышение индекса лимфоцитарной активности. Сходным образом изменялось содержание циркулирующих иммунных комплексов. Во время припадка оба показателя снижались. Уровни IgG и IgM также изменялись параллельно. В периоде между припадками и после они почти соответствовали норме и достоверно снижались лишь в течение недели после припадка. Клинический анализ крови показал снижение уровня нейтрофилов и моноцитов в доприступный период. Таким образом, резюмируя приведенные результаты, можно отметить, что в период, предшествующий эпилептическому припадку, у больных наблюдалось повышение индекса лимфоцитарной активности, сочетающееся с низким содержанием нейтрофилов и моноцитов, а также относительным дефицитом IgG и IgM и высоким уровнем ЦИК.

Г. Н. Крыжановский считает [Крыжановский Г. Н., Магаева С. В., Макаров С. В., 1997], что в патогенезе иммунодефицита, возникающего при эпилеп-

сии, ключевым фактором является патология нервной регуляции функций иммунной системы, связанная с нарушением состояния лимбической системы мозга. Моделирование патологии гиппокампа или амигдалы в эксперименте приводит к синхронной индукции неврологических и иммунологических расстройств, обнаруживающих принципиальное сходство с нарушениями неврологического и иммунологического статуса при эпилепсии. Так, в экспериментах показано, что нарушения состояния гиппокампа, который участвует в эпилептогенезе независимо от первичной локализации патологического очага [Вейн А. М., 1974], могут обусловливать повышение или снижение способности к иммунному ответу в зависимости от локализации патологического очага [Магаева С. В., 1977]. У подопытных животных возникает судорожный синдром, снижается иммунологическая и неспецифическая противоинфекционная защита. При этом патогенез судорожного синдрома и синдрома иммунодефицита связан с формированием генератора патологически усиленного возбуждения в структурах лимбической системы, имеющего ключевое значение в патогенезе эпилепсии. [Крыжановский Г. Н., Магаева С. В., Макаров С.. В., 1997].

Другим значимым для патогенеза эпилепсии фактором иммунной системы является аутоиммунитет против собственных нейроантигенов. В 1974 году А. П. Чуприков в сборнике докладов съезда неврологов и психиатров опубликовал данные о том, что пик сезонных обострений эпилепсии предшествует значительному подъему частоты выявления антител к мозгу.и мозговых антигенов в крови. В данном случае выявленные иммунологические нарушения были вторичны по отношению к клинической манифестации. Из множества антител различной нейроспецифичности, циркулирующих в крови и ликворе больных эпилепсией (таблица 1), наибольший интерес представляют антител к структурным элементам, патогенетически значимых для этого заболевания отделов мозга (новая кора, гиппокамп, наружное коленчатое тело) [Муха-

ринская В. С. и др., 1980; Семенов С. Ф. и др., 1973; Чуприков А. П., Глазов А. В., 1969, Шмать-ко В. Г., Еремеев С. И., Кветкова 3. А., 1983], антитела к рецепторам возбуждающих нейротрансмиттеров — ацетилхолину [Ро^апаА., СгоЬ Р. и., 1979] и глутамату [Дамбинова С. А., 1989], а также антитела к мозгоспецифическому белку Б-100 [Полетаев А. Б.,1985; Полетаев А. Б., Шерстнев В. В., Долгов О. Н.,1982], галактоцереброзидам [Гузева В. И., 1995]. .

По мнению Г. Н. Крыжановского, выявление нейроантител только у 50-70% больных эпилепсией не означает, что их синтез происходит не у всех больных, т. к. определяется только доля свободных нейроантител и не учитываются те, которые связались с соответствующими антигенами в иммунные комплексы. А как было показано в работах

В. Ю. Малашхия и В. А. Карлова, содержание циркулирующих иммунных комплексов значительно повышается в период эпилептического статуса [Манасян М. Г.,1996; Карлов В. А. и др.,1985]. Появление тканевых нейроантигенов и мозгоспецифических белков в крови и наличие нейроантител в крови и ликворе больных свидетельствует о нарушении функций гематоэнцефалического барьера, что создает возможность нейроиммуномодуляции [Амадян М. Г., Попова Н. Н.,1975].

В условиях нормы мозг защищен от внедрения сывороточных иммуноглобулинов, и в частности от антител барьерами; гематоэнцефалическим (ГЭБ), гематоликворным, ликворотканевым, глионевраль-ным [Ганнушкина И. В., 1974; Малашхия Ю. А., 1986; Федоров В. П. и др., 1989]. Однако М. Бредбери (1983) и И. Г. Акмаевым (1996) было показано,что в головном мозге существуют области, в которых в норме выявляются нейроантитела; к ним относятся околожелудочковые структуры гипоталамуса, области вокруг гипоталамических нейросекреторных ядер, срединное возвышение. Н. А. Трекова (1983) и и. Р. Рос1и51о (1994), основываясь на данных об обнаружении антител в структурах головного мозга, предположили, что проницаемость ГЭБ

Таблица 1. Антитела к структурным элементам мозга, нейротрансмиттерам и их рецепторам в крови больных эпилепсией по данным разных авторов (цит. по: Крыжановский Г. Н., 1997)

Специфичность антител Источник информации

Тканевые структуры мозга, гиппокампа, новой коры Ковалев И. Е. и др.,1974

Негистонные белки хроматина Мухаринская B.C. и др., 1996

Гистоны, ДНК Полетаев А. Б. и др., 1985

Мозгоспецифический белок Э-100 Семенов С. Ф. и др.,1973

Н-холинорецептор Семенов С. Ф., Семенова К. А., 1986

Глутаматный рецептор Plioplis et al.,1987

Г лутамат-декарбоксилаза Solimena, 1988

Катехоламины Solimena, 1988

неодинакова в различных отделах мозга, и он обладает проницаемостью (хотя и низкой) для иммуноглобулинов класса IgG, которые проникают в гипоталамус, гиппокамп, стриатум и другие структуры. W. A. Banks (1992) продемонстрировал проницаемость ГЭБ для интерлейкинов — IL-1a, IL-ip, IL-6. Таким образом, исследователями показано явление; частичной проницаемости ГЭБ для различных факторов в норме, причем в различной степени длй различных структур мозга.

Пр1/| патологии мозга; проницаемость ГЭБ также изменяется. Одним из факторов, нарушающих состояние ГЭБ, является синтез и накопление нейроантител в крови. В экспериментах, выполненных Н. А. Трековой в 1983 году, показано, что на фоне иммунизации тканевым антигеном мозга значительно усиливается прохождение меченых антител в ткани мозга и накопление их в гипоталамусе, гиппокампе и стриатуме, т. е. в тех отделах мозга, нарушение состояния которых имеет значение в патогенезе многих нейропатологических синдромов и; в механизмах иммунологических расстройств. С. В. Магаева совместно с Т. И. Беловой в 1989 Году показали, что при курсовой иммунизации кроликов дофамином, конъюгированным с сывороточным альбумином, в процессе синтеза антител снижался уровень нейротрансмиттера в неостриатуме, и обнаруживалась тенденция к снижению в черной субстанции, что свидетельствует, по мнению авторов, о связывании нейротрансмиттера с соответствующими нейроантителами. При этом на пике синтеза антидофаминовых антител у этих кроликов возникали симптомы недостаточности дофаминергической системы — олигокинезия и ригидность.

По мнению И. В. Ганнушкиной (1974), Г. Н. Кассиля (1976) и Т. И. Беловой(1988) зонами повреждения ГЭБ могут быть очаги воспаления, разрывы стенок артериол,капилляров, артериовенозных анастомозов, через которые иммунокомпетентные клетки] и растворимые факторы могут проникать в паренхиму мозга, а элементы нейропиля выходить в просвет сосуда.

Таким образом, в условиях нейропатологии нейрональные элементы, белковые комплексы нейротрансмиттеров и нейромедиаторные рецепторы могут выходить в кровоток и контактировать с им-мунокомпетентными клетками, что может приводить к индукции синтеза антител соответствующей нейроспецифичности [Магаева С. В. и др., 1989]. Нейроантитела, проникающие в мозг, распространяются по межклеточному'пространству и связываются со специфичными им нейроантигенами,вызывая нейроиммуномодуляцию [Крыжановский Г. Н., Магаева С. В., Макаров С. В., 1997]. В опытах Fillenz

(1976) и Ziegler (1976) показано наличие аксонального транспорта нейроантител при их системном, внутрижелудочковом, внутримозговом, интранев-ральном и внутримышечном введении. Так, меченые антитела к синаптическим мембранам, введенные внутримышечно, вначале скапливались преи-MyLMecfBeHHO на поверхности аксона, прикрепля-

лись к синаптическим структурам,затем захватывались.

Нейроантитела, попадающие в ЦНС тем или иным путем, связываются со своими мишенями и изменяют их состояние (нейроиммуномодуляция). В опытах с применением моноклональных антител к нейромедиаторам, ферментам их синтеза и метаболизма, антител к нейротрансмиттерным рецепторам показана высокая специфичность иммунологического связывания со структурами, имеющими соответствующие детерминанты [Крыжановский Г. Н;, Магаева С. В., Макаров С. В., 1997]. Показано высокоспецифическое связывание нейроантител с ацетилхолиновыми нейронами, ГАМК-ергическими нейрональными структурами, дофаминовыми и-серотониновыми структурами и глутаматными рецепторами [Дамбинова С. А., 1989; Бо^оп1е\л/ М. V. е1 а1., 1982].

Имеются основания полагать, что нейроантит"ела определенной специфичности могут оказывать эпилептогенный эффект при их кумуляции в патогенетически значимых местах. Подтверждением такому предположению служат результаты экспериментов с внутримозговым введением антител [Крыжановский Г. Н., Магаева С. В., Макаров С. В., 1997]. Так, в работах Л. Михайловича и Д. Чупич показано, что внутригиппокампальное введение обезьянам иммуноглобулинов, выделенных из сыворотки крови иммунизированных гиппокампальным антигеном животных, вызывает устойчивые пароксизмы эпилептиформной активности [Михайлович Л., Чупич Д.,-1973]. На этом фоне у животных возникали оральные автоматизмы и клонические сокращения мышц морды. У некоторых подопытных обезьян развивались развернутые судорожные приступы. В экспериментах М. Н. Летниковой показано, что у интактных крыс при накоплении антител к нейроантигенам обнаруживается повышенная судорожная готовность [Летникова М. Н., 1974].

Наиболее длительная нейроиммуномодуляция возникает при постоянном воздействии нейроантител, что в известной степени отражает ситуацию, которая возникает при перманентном синтезе. нейроантител у больных эпилепсией. Подобный режим синтеза антител был смоделирован в эксперименте М. 1_. Ва^ и коллегами (1981), который внут-рикортикально вводил обезьянам суспензию клеток селезенки, синтезирующих нейроантитела, полученные от животных, иммунизированные нейроантигеном. Через 4 недели после имплантации спле-ноцитов, взятых на пике иммунного ответа, в сенсо-моторной коре появлялись вспышки эпилептифо-рмных разрядов. Эпилептиформные пароксизмы следовали с частотой до 10 в минуту на протяжении 25-100 дней. У некоторых обезьян возникали генерализованные судорожные приступы.

Не выяснена до конца роль циркулирующих в крови больных эпилепсией антител к глутаматно-му рецептору, которые выявляются в 64% случаев [Дамбинова С. А., 1989]. Содержание этих нейроантител корреллирует с тяжестью и длительностью заболевания.

В 1994 году Rogers со своими коллегами показал, что иммунизация кроликов глутаматным рецептором GluR3 индуцирует состояние, сходное с патологической картиной энцефалита Расмуссена — заболевания,которое развивается у практически здоровых детей и проявляется в начале развитием местных судорожных реакций, которые со временем перерастают в продолжающуюся парциальную эпилепсию, что нередко сопровождается гемипарезами и снижением интеллекта. Ими также было показано, что сыворотки больных на самом деле содержат антитела против GluR3 [Rogers S. W. et al.,1994]. У этих экспериментальных животных наблюдаются признаки, характерные для протекания ЭР у человека, а именно: эпилептические припадки, гистологическая картина и специфичность иммунного ответа против GluR3. Дополнительным доказательством патогенности анти-GluR3 антител является тот факт, что IgG, выделенные из aHTH-GluR3 кроличьей сыворотки, in vitro связываются и активируют субпопуляцию зародышевых нейронов мыши,что блокируется введением в культуру конкурентного антагониста глутаматных рецепторов — CNQX [Twyman R. Е. et al.,1995],

М. Levite с соавторами в экспериментах на мышах показали, что антитела против GluR3, связываясь с рецептором, имитируют активность глутамата и вызывают клеточную гибель за счет гиперактивации ионоформного рецепторного комплекса, приводя к развитию процессов эксайтотоксичности [Levite М. et а1.,1999].

Аутоиммунитет против глутаматных рецепторов может быть одним из патогенетических звеньев эпилепсии человека. В сыворотках детей с эпилепсией были обнаружены антитела против глутаматных рецепторов, титры которых корреллирова-ли с частотой судорог [Rogers S. W. et al., 1994].

P. I. Andrews с соавт. показал абсолютную эффективность применения плазмафереза для лечения детей с энцефалитом Расмуссена, что свидетельствует о присутствии в плазме крови больных патогенных гуморальных факторов, что подтверждает гипотезу об аутоиммунной природе данного заболевания [Andrews P. I., 1996].

Основываясь на вышеизложенном, исследователи J. W. Olney (1990), D. W. Choi (1992), S. W. Rogers (1994), R. E. Twyman (1995) выдвинули гипотезу об аутоиммунном компоненте эпилепсии, при котором циркулирующие аутоантитела против глутаматных рецепторов, имитируя патофизиологические эффекты повышенного содержания глуга-мата, выполняют роль эндогенных эксайтотоксинов и вызывают нейрональную гибель.

Таким образом, в картине патологических изменений в функционировании иммунной системы при эпилепсии можно выделить два основных компонента:

— развитие иммунодефицитного состояния;

— аутоиммунная агрессия против специфических нейроантигенов с развитием соответствующей нейроиммуномодуляции.

С другой стороны, современные данные клини-

ко-биохимических исследований больных эпилепсией позволяют констатировать у них гиперактивность перекисно-окислительных процессов. Анализ клинико-экспериментальных данных позволяет характеризовать эпилепсию как свободнорадикальную патологию [Шакаришвили Р. Р., 1986],которая не только генетически предопределяет возникновение повышенной судорожной активности, сопутствует ей, но и постоянно инициирует ее проявление [Никушкин Е. В., 1989]. Такой вывод обусловлен как результатами экспериментов,отмечающими активацию свободнорадикальных процессов (СРП) в крови и мозге киндлинговых животных [Крыжано-вский Г. Н.,1983], так и данными опытов, обнаруживших, что уровень организации прооксидантного и антиоксидантного статуса является одним из факторов, корригирующих степень повреждения и гибель нервных клеток головного мозга. Этому предшествует нарушение биохимических и физиологических функций нейрональных мембран, деструктурирование которых обусловливает изменение конформационных, трансмембранных и рецептор-но-лигандных взаимоотношений.

Непрерывное радикалообразование в организме человека происходит в норме в результате воздействия факторов внешней среды или нормального метаболизма. Свободные радикальные реакции постоянно возникают в результате окислительновосстановительных процессов, в частности, в цепи передачи электронов в митохондриях [Gutterid-ge J. М., Halliweil В., 1989],оказывая повреждающее действие, если образуются в избытке [Chance В., Sies Н., Boveris А., 1979]. Ингибирование дыхательной цепи митохондрий приводит к чрезмерному нарастанию уровня свободных радикалов, которые сами являются ее ингибиторами [Zhang Y. et al., 1990],что соответственно может проявиться в развитии порочного круга и приводить к окислительному повреждению [Cadenas Е., 1977]. Свободные окислительные радикалы — это атомы или молекулы, содержащие одну или несколько орбит с одиночными неспаренными электронами и,как правило, представлены супероксидным радикалом (02), пероксидом (Н202) и гидроксильным радикалом (ОН'). Хотя пероксид сам по себе не является радикалом, он участвует в реакциях по образованию свободных окислительных радикалов [Зозуля Ю. А., Барабой В. А., Сутковой Д. А., 2000]. К основным источникам образования 02 и Н202 авторы относят ферментные системы: НАДФН-оксидаза, ксантин-оксидаза, митохондриальная цитохром-с-оксидаза и микросомальные монооксигеназы (система цитохрома Р-450). Образование ОН' в биологических системах происходит в ходе реакции Фентона с участием металлов переменной валентности, главным образом Fe2+. Точное количество кислородсодержащих свободных радикалов, образующихся в организме варьирует в пределах 2% от объема всего поглощаемого кислорода, однако эти цифры могут значительно меняться при определенных обстоятельствах [Floyd R.,1999],

Гипотеза о токсическом действии свободнора-

дикальных метаболитов 02 была высказана R. Gers-chman и D. Gilbert в 1954 году. L. McCord и I. Fri-dovich, открывшие в 1970 году реакцию дисмута-ции с участием фермента супероксиддисмутазы, создали супероксидную. теорию токсичности кислорода [Завалишин И. А., Захарова М. Н., 1996]. Высокая реакционная способность активных форм кислорода делает их высокотоксичными для биологических систем на всех уровнях — от молекулярного до организменного. М. Kulkarni, W. М. Armstead, A Lewen, Matz Р. показано, что свободные радикалы легко взаимодействуют и повреждают различные биологические молекулы, включая липиды биологических мембран, протеины цитоскелета и ДНК. Наиболее ярко первичный эффект воздействия свободных радикалов кислорода проявляется в виде перекисного окисления липидов супероксидными радикалами и приводит к повреждению фосфолипидного бислоя мембран. Гидроксильный радикал активирует модификацию белков и нуклеиновых кислот, инактивирует ферменты и разрушает ДНК, вызывает окисление тио-ловых групп, инициирует перекисное окисление липидов, вызывая тем самым структурные нарушения биологических мембран. С гидроксильным радикалом связывают мутагенные и канцерогенные эффекты, нарушения генеративных функций,иммунитета, механизмы воспалительных процессов [Kulkarni М., Armstead W. М., 2000; Lewen A., Matz P., Chan P. H., 2000]:

Таким образом, окисление липидов кислородом представляет собой цепную свободнорадикальную реакцию, промежуточным продуктом которой являются гидроперекиси липидов, а весь процесс называется перекисным окислением липидов или ли-попероксидацией [Зозуля Ю. А., Барабой В. А., Сутковой Д. А., 2000]. Гидроперекиси липидов обладают прямым токсическим действием> вызывая образование гидрофильных «дыр» в фосфолипид-ном слое мембран. Данные изменения приводят к потери функций, связанных с мембранными структурами и развитию клеточного отека [Hall Е. D., 1993].!, Продукты ПОЛ обладают собственной токсичностью, отчасти реализующейся за счет ингибирования обратного захвата глутамата из синаптической щели и угнетения митохондриальной функции, замыкая, таким образом, порочный круг реакции [Keller J. N. et al.,1997].

Помимо окисления липидов биОмембран, сво-бодны'е радикалы оказывают свое разрушительное влияние и на белки, и на нуклеиновые кислоты. Так, окисление белков считается основным патогенетическим механизмом окислительного стресса — феноменом, определяемом при старении и церебральной ишемии [CarneyJ. М., Floyd R. А., 1991; DubeyiA:, Forster М. J., Sohal R. S., 1995]. При экспериментах на стареющем мозге [Mecocci Р., MacGa'rvey U., Beal М. F.,1994] было показано 15-кратно'е увеличение содержания окисленных нуклеотидов в митохондриях. Митохондриальные ДНК более чувствительны к окислительному стрессу, чем ядерные,что связано с непосредственной бли-

зостью окислительных радикалов с одной стороны и отсутствием защитных гистонов с другой [McDonald R. P. et al., 1999].

Вторичный эффект свободных радикалов проявляется с их участием в процессе нарушения кальциевого гомеостаза и активации капьцийза-висимых протеаз и фосфолипаз [Зозуля Ю. А., Барабой В. А., Сутковой Д. А., 2000].

Особо выраженные повреждения свободные окислительные процессы оказывают в центральной нервной системе. Высокая чувствительность нейронов головного мозга к различным гипоксическим состояниям определяется спецификой метаболизма и функционирования его клеточных элементов. Головной мозг считается самым чувствительным к действию окислительного стресса органом человека. Исследования М. М. Zaleska и др. продемонстрировали высокую склонность биомембран головного мозга к перекисному окислению [Zaleska М. М., Floyd R. А., 1985]. Данный феномен, по мнению ряда авторов, связан с некоторыми предрасполагающими факторами [С. W. Olanow, 1993]. Так, особая опасность развития оксидантного стресса в центральной нервной системе определяется значительной интенсивностью окислительного метаболизма в мозге. По данным И. А. Завали-шина и М.Н. Захаровой [Завалишин И.А.,Захарова М. Н., 1996], мозг человека,составляющий 2% от общей массы тела, утилизирует 95% всего потребляемого организмом кислорода. Интенсивность потребления кислорода нейронами в десятки раз превышает таковую других клеток тканей. Помимо этого, мозг содержит огромное количество липидов (50% сухого вещества), ненасыщенные связи которых являются субстратами для перекисного окисления. Также ряд свободнорадикальных соединений (в частности, N0) участвует в процессах нейрорегуляции [Leonq S. К., Ruan R. S., Zhang Z., 2002; Torreilles J., 2001]. Естественные антиоксидантные ферментные механизмы, такие как глутатион пероксидаза и катапаза, находятся в относительном дефиците по сравнению с другими тканями организма (как например, печень, эритроциты и т.д.), а некоторые области мозга (например,черная субстанция) содержат высокий уровень свободного железа, которое катализирует образование свободных радикалов [Завалишин И. А., Захаров М. Н., 1996; Olanow С. W.,1993],

По данным современной литературы [Lewen А., Matz P., Chan Р. Н., 2000], свободные радикалы, включающие как кислородные, так и азотистые формы, вовлечены в патогенез таких состояний ЦНС, как травмы головного и спинного мозга, ишемия, а также другие хронические нейродегене-ративные заболевания (болезнь Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона). Теория окислительного стресса позволяет объяснить механизмы отсроченной гибели нейронов, описанной в различных моделях повреждения мозга. Так, при травматических и ишемических поражениях головного мозга взаимосвязанно происходят такие процессы, как высвобождение глутамата и образование свобод-

ных радикалов, которые совместно участвуют в ряду различных патологических процессов,- способных привести к клеточной гибели [Bondy S. С., Le-bel С. Р., 1993; Cheng Y., Sun A. Y.,1994; Dugan L. L. et at., 1995].

В условиях существования процессов свободнорадикального окисления в норме и активизации при патологии поддержка окислительного гомеостаза осуществляется физиологической антиокси-дантной системой организма (ФАОС), которая представляет собой совокупную иерархию защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание в пределах нормы реакции организма [Зозуля Ю. А., Барабой В. А., Сутковой Д. А., 2000]. В. Haliweell и J. Gutteridge определяют антиоксиданты как вещества, которые, присутствуя в малых количествах, сравнимых с количествами окисляемого субстрата, существенно тормозят или блокируют (ингибируют) его окисление [Gutteridge J. М., Halliwell В., 1989]. Это могут быть вещества ферментой и неферментной природы.

ФАОС включает систему внутриклеточных АО-ферментных систем, противодействующих окислительному стрессу и обезвреживающих активные формы кислорода (АФК) [Зозуля Ю. А., Барабой В. А., Сутковой Д. А., 2000]. Они имеют определенную специализацию как по отношению к конкретным видам радикалов и перекисей,так и по ло-кусам возникновения АФК. Супероксидцисмутаза (СОД) дисмутирует супероксидный анион-радикал 02 до Н202, а каталаза завершает процесс обезвреживания, окисляя Н202 в воду. Таким образом, оба фермента катализируют последовательные этапы единого процесса, взаимодействуют и локализуются в клетках в местах максимальной окислительной опасности — митохондриях, цитозоле,эн-доплазматическом ретикулуме. Все АО-ферменты присутствуют также в ядрах клеток, в частности в клетках коры развивающегося мозга крыс. По данным Г. В. Архиповой и С. И. Матвеевой, в ядрах сконцентрировано до 26% всей внутриклеточной СОД, 37% каталазы, 17% глютатионпероксидазы [Архипова Г. В. и др.,1986]. Существует группа АО-ферментов, использующих восстановленный глюта-тион (GSH) в качестве кофактора, донора электронов и протонов, материала для обезвреживания электрофильных соединений; между этими ферментами также существует своеобразное разделение функций. GSH-пероксидаза (ГПО обезвреживает не только Н202, но и липидные перекиси, проявляет свою активность в защите главным образом мембран, их липидного бислоя. GSH при этом окисляется до GS-SG. Фермент GSH-редуктаза восстанавливает окисленный глютатион и тем самым реактивирует систему. Обширная группа GSH-S-трансфераз, наряду с пероксидазной активностью, обладает еще способностью алкилировать токсичные электрофильные соединения, конъюгируя их с GSH. При этом достигается эффект детоксикации и AO-защиты, a GSH необратимо расходуется [Зозуля Ю. А., Барабой В; А., Сутковой Д. А.,- 2000].

Клеточная гибель при эпилепсии опосредуется эксайтотоксическими процессами. При этом избыточный глутамат вызывает чрезмерную стимуляцию постсинаптических НМДА рецепторов, что в свою очередь приводит к накоплению внутриклеточного Са2+ и клеточной гибели. Эксайтотокси-ческая гибель нервных клеток обнаружена и при других патоневрологических состояниях: инсульты, травмы и нейродегенеративные заболевания [R. Sattler, М. Tymiansky, 2000]. Помимо фатального влияния на клетки сходные патологические механизмы способны вызывать функциональные клеточные нарушения, не приводя к одномоментной гибели. Так, свободные радикалы посредством липопе-роксидации компонентов клеточных мембран приводят к нарушению функционирования рецепторов и ионных каналов [Cock Н. R., Schapira А. Н. V.,1999]. Окисление протеинов приводит к разнообразным нарушениям генерирования потенциалов действия [Orrenius S., 1992], тогда как сами ионы Са2+ являются ключевым мессенджером в ряду клеточных функций [Duchen М. R., 2000], включая возможно ингибирование НМДА-рецепторов по типу обратной связи [Rosenmund С., Feltz A., Westbrook G. L.,1995] и регулирующее метаболическое влияние.

Анализ экспериментальных данных позволяет характеризовать эпилепсию как свободнорадикальную патологию, которая не только генетически предопределяет возникновение повышенной судорожной активности, сопутствует ей, но и постоянно инициирует ее проявление. Такой вывод обусловлен как результатами экспериментов, демонстрирующими активацию свободнорадикальных процессов в крови и мозге киндлинговых животных [Крыжановский Г. Н., 1983], так и данными опытов о роли соотношения прооксидантного и антиоксидантного статуса для выживания нервных клеток головного мозга. По данным Т. И. Опариной и А. Г. Голубева в ликворе больных эпилепсией существенно повышен уровень продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов и шиффовых оснований), а также общих липидов, причем поступающих из мозга, а не из крови [Опарина Т. И., Голубев А. Г., 1994]. Данные, приведенные в работах Г. В. Архиповой, Г. Н. Крыжановского и Ж. Б. Федотовой, демонстрируют, что назначение антиоксидантов заметно уменьшает интенсивность и длительность судорожных припадков— например, при аудиогенной эпилепсии в эксперименте [Архипова Г. В. и др., 1986; Крыжановский Г. Н. и др.,1984; Fedotova J. В. et al.,1991]. Существенно,что активация ПОЛ — это и следствие эпилептического (эпилептиформного) припадка, и звено механизма его генерации. Поэтому во время судорожного припадка резко возрастает количество продуктов ПОЛ, а суммарная AO-активность ткани мозга снижается. Именно так действует судорожный агент бемегрид [Крыжановский Г. Н. и др., 1987]. Г. Н. Крыжановский описывает недостаточность (наследственную) АО-систем мозга, как одну из предпосылок возникновения идиопатической эпилепсии. При генерализованных эпилептических припадках активность

СОД и других AO-ферментов снижается вторично. Введение СОД извне крысам с эпилептиформной активностью, индуцированной аппликацией пенициллина на сенсомоторную область коры, существенно уменьшает число и продолжительность судорожных приступов [Крыжановский Г. Н. и др., 1987]. Аналогичный эффект СОД при коразоловых судорогах у крыс описан М. А. Симоняном и др. (1978),

Клинические исследования, выполненные главным Образом Г. Н. Крыжановским и соавторами, а также А. А. Меграбяном и соавторами, полностью подтвердили экспериментальные данные об активации ПОЛ непосредственно в мембранах нейронов эпилептического очага, ликворе и, в меньшей степени, в крови больных эпилепсией [Колье О. Р., Лимаренко И. М., Тарусов Б. Н., 1966; Крыжановский Г. Н. и др., 1984; Никушкин Е. В. и др., 1987] (таблица 2) и одновременном снижении активности АО ферментов — СОД, каталазы, ГПО [Колье О. Р..Лимаренко И. М., Тарусов Б. Н.,1966; Крыжановский Г. Н. и др., 1987; Никушкин Е. В. и др., 1987]. Многочисленные экспериментальные исследования и данные клиники, описанные в обзорах Р. Maertens, P. Dyken, W. Graf и других, подтвердили, что по мере затухания очага эпилептической активности снижается и интенсивность процессов ПОЛ. Применение специфической терапии (антиконвульсантов) по мере достижения клинического эффекта сопровождается также снижением показателей ПОЛ. Антиконвульсанты, которые снижают концентрацию свободных радикалов в мозге, дают лечебный эффект. Если эта концентрация увеличивается, лечебного эффекта не будет [Maertens P. et al., 1995]. Препараты, которые дают терапевтический эффект при эпилепсии,проявляют в то же время выраженную АО-активность. Наконец, в соответствии: с данными В. М. Коваленко, Г. Н. Крыжановского и В. Г. Шматько, классические антиоксиданты — а-токоферол, ионол,

3-оксипиридин, СОД — оказывают бесспорное противосудорожное действие и, шире, лечебный эффект при эпилепсии. При их комбинированном применении, а также в сочетании с классической терапией, закономерно возрастает как АО-эффект (повышается активность СОД),так и лечебная эффективность комплекса [Коваленко В. М. и др., 1984; Крыжановский Г. Н. и др., 1987; Шандра А. А., Крыжановский Г. Н.,1984].

Я Таблица 2. Уровень малонового диальдегида в плазме крови детей, больных эпилепсией [цит. по: Шарф М. Я., 1996]

Группы Малоновый диальдегид, мкмоль/л

Эритроциты Плазма

Норма 1,58+0,96 0,045+0,02

Эпилепсия 3,52±1,53* 0,11+0,04*

Примечание. ' — р < 0,05 по сравнению

с нормальными значениями.

Таким образом, есть все основания утверждать, что активация ПОЛ в очаге эпилептической активности — это фактор патогенеза, а ее ограничение или устранение, бесспорно, является эффективным средством терапии. Эти данные надежно обосновывают применение антиоксидантов в комплексной терапии эпилепсии.

В ходе эпилептической судорожной активности в клетке и на внеклеточном уровне происходит большое количество патологических изменений, затрагивающих экспрессию генов, структуру и функционирование рецепторов, синаптическую передачу и активацию некоторых механизмов отсроченной клеточной гибели (например, активацию каспаз). Кроме перечисленных элементов патогенеза судорожной активности, исследователи уделяют особое внимание функционированию митохондрий, учитывая их роль в энергопродукции и образовании свободных радикалов. Помимо участия митохондрий в процессах окислительного метаболизма, в литературе описана также и их роль в большом количестве процессов, отвечающих за клеточную гибель (рис. 1). Митохондрии имеют ключевую роль в поддержке гомеостаза внутриклеточного кальция. Нормальный уровень внутриклеточного кальция (обязательное условие для физиологического функционирования нейронов) таким образом непосредственно зависит от нормального функционирования митохондрий. Концентрации внутримитохондрйального Са2+ также обладают регуляторным значением, включая непосредственное влияние на активность ферментов цикла трикарбо-новых кислот.

В связи с выполнением основных функций в процессах клеточного метаболизма митохондрии являются органеллами, реагирующими на стрессовые состояния и в исключительных случаях отвечающими за уничтожение клетки [Green D. R., Reed J. С., 1998]. Центральное значение в этих функциях отводят моделируемой проницаемости митохондрий, опосредуемой порообразующими белками, пронизывающими внешнюю и внутреннюю мембраны митохондрий. Через образуемый канал в открытом состоянии в цитоплазму клетки могут выходить крупные молекулы, включая цитохром С [Martinou J. С., 1999]. Это не только непосредственно активирует каспазные реакции, но также приводит и к «рассредоточению» мембранного заряда, необходимого для процессов окислительного фосфорилирования [Cock Н. R., 2002].

Свободные радикалы вырабатываются и клетками иммунной системы. Одной из основных целей является их участие в реализации иммунного ответа. Однако, . как показано в работах Р. С. Calder, Е. A. Newholme, P. D. Di Mascio, М. Е. Murphy, Н. Sies, J. S. Goodwin и P. J. Garry, помимо разрушающего действия на чужеродные организмы, свободные радикалы оказывают свое действие и на сами иммунокомпетентные клетки, что в итоге может привести к снижению их функциональных способностей [Calder Р. С., Newholme Е. А., 1993; Di Mascio P. D., Murphy М. Е., Sies Н.,

1991; Goodwin J. S. и Garry P. J., 1983]. Для нормального функционирования Т-Лимфоцитов необходимо сохранение оптимального окислительновосстановительного баланса как внутри клетки, так и во внеклеточной среде. В норме Т-лимфоциты регулируют собст- венный внутриклеточный; окислительно-восстановительный баланс за счет различных цитозольных антиоксидантных систем. При этом микроокружение Т-лимфоцитов всегда имеет тенденцию к преобладанию окислительных процессов над восстановительными, что связано с действием различных факторов и, в частности, функционированием нейтрофилов и макрофагов, продуцирующих окислительные радикалы в месте воспалительного процесса [Angelini G. et al., 2002]. Подобного рода окислительные особенности микроокружения могут носить хронический характер в случае постоянного присутствия активированных нейтрофилов и макрофагов. Окислительный характер микроокружения оказывает значительное влияние на функционирование Т-лимфоцитов.

Известно, что лимфоциты подвергаются действию свободных радикалов со стороны активированных макрофагов и нейтрофилов в ходе воспалительного процесса [Schule-Osthoff К., Los М., Baeuerle А., 1995]. Кроме этого, появляется все больше сведений о том, что свободные радикалы образуются также и внутри самих лимфоцитов, выполняя роль сигнальных молекул [Lahdenpohja N., Savinainen К., Hurme М., 1998]. Показано, что возбуждение Т-клеток при активации Т-клеточного рецептора приводит к нарастанию внутриклеточной концентрации свободных радикалов, а применение антиоксидантов приводит к значительному снижению уровня активации лимфоцитов на ранних этапах [Baeuerle P. A.,Henkel Т., 1994; Droge W. et al., 1994; Schule-Osthoff К., Los М., Baeuerle A., 1995]. В работах G. L. Schieven, С. K. Sen, L. Beiqing свободные радикалы активируют несколько сигнальных систем внутри Т-лимфоцитов, таких как увеличение внутриклеточного кальция, активацию протеинкиназы С, повышение уровня фосфорили-рования тирозина [Beiqing L.,Hackshaw К. V., Whisler R. L.,1996; Schieven G. L. etal.,1993; Schieven G. L. et al., 1994; Sen С. K., 1996]. Одной из мишеней действия свободных радикалов в системе внутриклеточного метаболизма является транскрипционный фактор NF-кВ, который участвует в транскрипционной регуляции некоторых генов, активируемых в ходе иммунных и воспалительных процессов [Baeuerle P. A., Baltimore D.,1996; Baeuerle P. A., Henkel Т., 1994; Droge W. et al.,1994], В ходе хронических инфекций или аутоиммунных заболеваний лимфоциты в течение долгого времени подвергаются воздействию окислительного стресса,что часто опосредует снижение функциональной активности Т-лимфоцитарного звена. Flesher и соавторы продемонстрировали, что у нормальных Т-лимфоцитов периферической крови, подверженных в течение 2 дней окислительному стрессу in vitro снижается способность активировать NF-кВ после стимуляции через систему Т-клеточного рецепто-

ра [Flescher Е. et al.,1994].

Некоторыми исследователями показано, что пролиферация Т-лимфоцитов зависит от ионов железа, связанных с трансферрином [Brock J. Н., Mainou-Fowler Т., 1983], которые проникают внутрь клетки через специальные трансферриновые рецепторы, расположенные на поверхности [Вот-ford A. et al., 1983]. Точных сведений о роли внутриклеточного железа в пролиферативных процессах лимфоцитов нет. Однако известно его свойство катализировать образование высокореактивных свободных радикалов [Halliwell В., 1978]. Было показано, что стимуляция крысиных тимоцитов мито-геном конкан&валином А приводит к продукции свободных радикалов [Wrogemann К., Weidemann М. J., Peskar В. А., 1978].

Таким образом, в литературе представлены данные,что окислительный стресс играет значение для уровня функциональной активности Т-лимфоцитов посредством воздействия на различные элементы системы ТКР-зависимых процессов [Baeuerle P. A., Baltimore D.,1996; Baeuerle P. A., Henkel Т., 1994; Droge W. et al.,1994; Flescher E. et al.,1994; Saso C. et al, 2002].

Эпилепсию можно описать как состояние, при котором нарушается баланс между процессами возбуждения и торможения. Основные достижения были получены в изучении нарушений нейротрансмиттера системы возбуждающей медиации — глу-тамата [Крыжановский Г. Н.,Магаева С. В., Макаров

С. В., 1997].

Роль возбуждающих аминокислот (ВАК) в гене-зе экспериментальной эпилепсии была впервые продемонстрирована еще в начале 1950-х годов, когда Т. Hayashi (1952) сообщил, что локальная аппликация глутамата или аспартата на кору мозга собак и обезьян вызывает клонические судороги. Исследования показали,что все известные эндогенные ВАК — глутамат, аспартат, L-гомоцистеат, L-гомоцистеинсульфат и хинолиновая кислота — как

Рис. 1. Механизмы участия митохондрий в эксайтотоксической гибели нейрона /цит. по: Соек Н.И, 2002]

при системном введении, так и при прямой внут-римозговой инъекции способны вызывать у животных судороги [Stone W. Е., Javid М. J., 1983].

Судорожное действие агонистов ВАК-рецепто-ров разного типа и особенно противосудорожные свойства антагонистов этих рецепторов изучены к настоящему времени достаточно подробно, а результаты этих исследований обобщены в ряде обзоров [Engelsen В.,1986; Meldrum В. S.,1985; 1987].

Глутамат играет ключевую роль в развитий и распространении судорожной активности. Глутамат реализует свое возбуждающее действие за счет активации лиганд-специфичных ионных каналов (НМДА-и не-НМДА рецепторов).. Кроме того, глутамат взаимодействует с нейрональными и глиальными метаботропными рецепторами, которые можно подразделить на три подтипа в зависимости от их фармакологических особенностей и связанных с ними системами вторичных мессенджеров [BrunoV. et al., 1998]. Активация различных классов метаботропных рецепторов может проявляться как в про-, так и в противосудорожном действии.

Глутаматергические синапсы играют значительную роль в генезе эпилептических процессов. Распространенная активация постсинаптических глута-матных рецепторов (ионо- и метаболотропных) приводит к развитию судорожных процессов. Антагонисты НМДА и AM РА-рецепторов проявляют себя как мощные антиконвульсанты во многих моделях эпилепсии на животных. Различные типы повреждений глутаматных рецепторов и транспортеров могут значительно способствовать эпилептогенезу. Глутамат является важнейшим нейромедиатором центральной нервной системы млекопитающих, и его взаимодействие со специфическими мембранными рецепторами играет важную роль в таких процессах, как обучение, память, двигательная активность, чувствительность, а также в пластических процессах в синапсах [CastellanoС., Cestari V., Ciamei А., 2001]. После выделения он быстро устраняется из синаптической щели энергозависимым механизмом, не вызывая повреждений. Глута-матные рецепторы подразделяются на 2 основных подтипа — ионотропные рецепторы, связанные с мембранными ионными каналами, и метаботроп-ные, связанные с G-белками. Ионотропные рецепторы подразделяются соответственно на 3 подтипа по специфичности связывания с агонистами: 14-метил-Д-аспартат (НМДА), агамино-З-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионат (АМРА) и каинат. Рецепторы глутамата взаимодействуют с Са2+, АФК и другими вторичными мессенджерами [Choi

D. W.,1992], Семейство метаботропных рецепторов включает 8 подтипов, объединенных в 3 группы по механизмам проведения сигнала.,

Ионотропные глутаматные рецепторы представляют собой лиганд-зависимые ионоформные комплексы, проводящие большинство возбуждающих нейротрансмиттеров в головном мозге. Клонирование цДНК, кодирующих субъюниты рецепторов, активно разрабатывавшееся с 1989 года

[Hollmann М., Heinemann S., 1994], способствовало развитию исследований, посвященных этим вопросам. Также в стимулировании научных изысканий роли глутаматных рецепторов в физиологических и патофизиологических процессах сыграли полученные в начале 1980-х годов сведения о том, что антагонист НМДА-рецепторов^-АР5,обладает ней-ропротекторным действием [Choi D. W., Strasser U.,Lobner D. et al:, 1998; Dingledine R., McBain C. J., McNamaro J. 0..1990], и что кальциевый транспорт через глутаматные ионоформные комлексы играет важную роль в процессах развития и в некоторых формах синаптической пластичности, что лежит в основе таких процессов высшей нервной деятельности, как обучение и память [Asztely F., Gustafsson В., 1996; Maren S., Baudry М., 1995]. Эти данные позволили предположить участие НМДА-рецепторов в большом количестве нейродегенера-тивных заболеваний, таких, как эпилепсия, ишемическое поражение головного мозга, и, что более дискуссионно, болезней Паркинсона, Альцгеймера, хореи Гентингтона и амиотрофического бокового склероза.

В последние годы появилась исчерпывающая информация о противосудорожных свойствах всех классов антагонистов ионотропных глутаматных рецепторов [Chapman A. G., Millan М. Н., Meldrum

В. S., 1995; Meldrum В. S., Chapman A. G., 1998; Meldrum В. S., 1995].

Хорошо известно, что антагонисты НМДА-ре-цепторов обладают способностью блокировать длиннофазное потенцирование как в гиппокампальных срезах так и in vivo. Они также блокирует киндлинговые процессы при местном или системном применении. Все классы антагонистов НМДА-рецепторов (конкурентные,антагонисты канальцевого и глицинового сайтов рецепторов) обладают антикиндлинговым эффектом, в то время как антагонисты АМРА/каинат-рецепторов (как конкурентные — NBQX, так и неконкурентные — GYKI 52466) проявляют это свойство в гораздо меньшей степени [Chapman A. G., Millan М. Н., Meldrum В. S., 1995].

Таким образом, современные знания позволяют заключить, что в патогенезе моделированной эпилепсией и эпилепсии человека особое значение имеет нарушение функционирования НМДА-рецеп-торов глутаматергической медиации.

В течение некоторого времени после открытия глутамата в центральной нервной системе его широко использовали в лечении эпилепсии и умственной отсталости до тех пор, пока не было открыто его токсическое действие на нервные клетки [Lucas, Newhouse, 1957].

Концепция эксайтотоксичности — токсичности, опосредованной глутаматом, появилась с начала 1970-х гг. благодаря работам Olney и др., которые показали взаимосвязь чрезмерной активации возбуждающих нейросистем с повреждением и гибелью нейронов [Coyle J. Т., Puttfarken Р., 1993].

Общепринятым мнением считается, что эксай-тотоксические процессы, наступающие в результа-

те чрезмерной стимуляции постсинаптических рецепторов L-глутаматом, играют ключевую роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний [Beal М. F.,1992; Choi D. W.,1988], При этом считается, что значительную роль как в реализации самих эк-сайтотоксических процессов, так и в повышении чувствительности нейронов к ним играет НМДА-подтип глутаматных рецепторов [Rothman S. М., OlneyJ. W.,1986]. Глутамат-опосредованная токсичность вовлечена в процессы клеточной гибели при различных патологических состояниях. Например, результатом накопления глутамата в процессе.ишемии и ишемической реперфузии часто бывает распространенная клеточная гибель в очаге поражения [Siesjo, 1992]. Кроме того, известно, что токсические эффекты глутамата играют роль в уменьшении количества клеток в ходе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [Copani et al., 1991] и болезнь Хантингтона [Portera-Cailliau et al., 1995]. Кроме того, чрезмерная активация НМДА-рецепторов играет роль в эксай-тотоксической гибели нейронов в результате травмы головного мозга и развития судорожных реакций [Choi D. W.,1994], В результате эксайтотокси-ческих процессов возникает длительная перегрузка клетки кальцием [Choi D. W., 1992], что запускает несколько летальных для клетки процессов, как-то повреждение ДНК, нарушение структуры цитоскелета.

Считается, что повышенная активность НМДА-рецепторов приводит к запуску эксайтотоксических процессов за счет декомпенсированного увеличения содержания Са2+ внутри клетки [Eimerl, Schramm, 1994; Hartley et al., 1993]. Однако известно, что собственно критическое повышение содержания Са2+ в клетке не является единственной причиной Са-опосредованной гибели нейронов. Если в случае проникновения избыточного Са2+ через НМДА-зависимые ионные каналы быстро развивается гибель нейрона, то в случае столь же интенсивного входа Са2+ в клетку другими путями (например, через потенциал зависимые Са-каналы) это не приносит вреда [Tymianski М., Charlton М. Р., Carlen P. L., Tator С. Н., 1993; Sattler et al., 1998]. Следовательно, НМДА-рецепторы должны обладать свойствами, позволяющими более эффективно запускать процесс клеточной гибели, чем это происходит при проникновении Са2+ из других источников. Следует также отметить, что возрастание потока Na+ в клетку при активации НМДА-рецеп-тора может еще усилить вхождение Са2+ за счет потенциал-чувствительных кальциевых каналов и обратить действие Na+/Ca2+ насоса [D. W. Choi, 1992; Verkhratsky, Kettenmann, 1996]. Таким же образом индуцируется и клеточная гибель среди глиальных клеток [Verkhratsky, 1998]. Большую часть Са2+, попадающего в клетку в результате активации НМДА-рецептора, накапливают митохондрии. Накопление Са2+ и окислительный стресс приводят к деполяризации митохондриальной мембраны, в результате чего Са2+ начинает поступать в цитоплазму. Этот процесс и определяет

наступление клеточной гибели. Связывание Са2+ белками-носителями останавливает эксайтотокси-ческие процессы [Mattson, 1991]. Интересно, что глиальные клетки не экспрессируют часть таких белков из тех, которые представлены на нейронах [Baimbridge, 1992]. Это объясняет, почему олиго-дендроциты, несущие АМРА-рецепторы и рецепторы каината, которые отвечают за значительно меньшую часть кальциевого транспорта по сравнению с НМДА-рецепторами, в той же мере подвержены эк-сайтотоксическим реакциям, как и нейроны.

Предположение, что в основе эксайтоксическо-го повреждения нейронов лежат гиперокислитель-ные процессы, подтверждается возрастающим количеством данных о влиянии НМДА на образование свободных окислительных радикалов и о защитном действии антиоксидантов при эксайтотоксических процессах [Coyle J. Т., Puttfarken Р.,1993]. Любое увеличение содержания внутриклеточного Са2+ может приводить к усилению образования активных форм кислорода [Siesjo В. К., Zhao Q., Pahlmark К. et al., 1995]. Массивное поступление в клетку Са2+, возникающее при гиперактивации НМДА-рецепторов, приводит к запуску множества клеточных кальций-зависимых ферментативных процессов. Среди них: протеазы, липазы и эндонуклеазы, которые способны повреждать цитоскелет, клеточную мембрану и нуклеиновые кислоты соответственно [Orrenius S., McConkey D. J., Bel-lornoG., NicoteraP., 1989] (рис. 2). Кроме того, повышенный уровень внутриклеточного Са2+ может вызывать образование свободных радикалов за счет активации фосфолипаза А2 и N0. синтазы [Coyle J. Т., Puttfarken Р., 1993; Dawson et al.,1992; Lafon-Cazal et al., 1993]. Свободные оксилительные радикалы способны, в свою очередь, увеличивать высвобождение возбуждающих аминокислот, что замыкает порочный круг.

Помимо дыхательной митохондриальной цепи, в норме образование свободнорадикальных форм кислорода происходит в центральной нервной системе при различных ферментативных реакциях, аутоокислении моноаминов, синтезе простогланди-нов и лейкотриенов. Большинство этих ферментативных реакций являются Са2+ зависимыми [Завалишин И. А., Захарова М. Н., 1996]. В центральной нервной системе основным пусковым механизмом этого процесса является возбуждение глутаматных рецепторов, при этом ионотропные рецепторы опосредуют поступление в клетку внеклеточного кальция, а метаботропные стимулируют высвобождение внутриклеточного кальция из клеточных депо. В экспериментах свободные радикалы обнаруживались в культурах нейронов после введения в них НМДА [Lafon-Cazal et al., 1993; Dugan et al., 1995; Gunasekar et al., 1995; Reunolds, Hastings, 1995].

Другой агонист НМДА-рецепторов — каиновая кислота — индуцирует дозозависимую активацию ПОЛ в гомогенатах мозжечка, гиппокампа, гипоталамуса, стриатума крыс [Melchiorri D., Reiter R. J., Sewerinek E. et al.,1995]. При системном и внутри-

церебральном введении она индуцирует генерализованные лимбические судороги и повреждение нейронов по свободнорадикальному механизму [Nakanishi S., 1992].

Эксайтотоксический процесс можно разделить на стадии, на которых возможна фармакологическая коррекция. Это:

— высвобождение глутамата;

— взаимодействие глутаматных рецепторов со своими лигандами;

— внутриклеточные процессы, запускаемые при активации глутаматных рецепторов.

Значительное внимание в разработке эффективной терапии эксайтотоксических поражений мозга было уделено применению блокаторов НМДА-рецепторов [Lipton, Rosenberg, 1994]. Однако поскольку в число физиологических функций НМДА-рецепторов входит участие в процессы высшей нервной деятельности (обучение и память),то применение их антагонистов может иметь психото-миметический эффект. Существуют данные о развитии нейропатологических реакций при применении НМДА-антагонистов [Olney et al., 1989]. В связи с этим актуальным является поиск фармакологических агентов которые корректировали бы соответствующие изменения, не затрагивая функционирования самих НМДА-рецепторов. Среди препаратов, способных влиять на процессы, запускаемые активацией НМДА-рецепторов антиоксиданты являются наиболее широко- изученной группой препаратов, продемонстрировавшей защитный эффект при эксайтотоксическом повреждении in vitro и in vivo. '

Несмотря на прогресс в изучении патогенеза эпилептических пароксизмальных состояний, вопрос о клеточных и молекулярно-биологических основах эпилепсии человека остается открытым. В связи с этим подходы в лекарственной терапии эпилепсии главным образом направлены на коррекцию выявляемых симптомов,, т. е. на подавление пароксизмальной активности.

Согласно определению Н. Н. Яхно и Л. Р. Зен-кова [Зенков Л. Р.,2001], целью лечения эпилепсии является полное прекращение припадков без нервно-психических и соматических побочных эффектов и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациента. С помощью фармакотерапии (по данным источника, приведенного выше) этот результат достигается у половины больных эпилепсией. В 30% случаев прекращение припадков может быть достигнуто ценой дозировок, вызывающих побочные эффекты в виде снижения бодрствования, внимания и памяти, нарушения обучения и работы. В 10-20% случаев врачам приходится ограничиваться минимальной медикаментозной противоэпилептичес-кой терапией,обеспечивающей, к примеру, уменьшение количества и тяжести больших общих судорожных припадков при сохранении малых или парциальных, или предохраняющей от перехода в эпилептический статус. Не поддающиеся фармакотерапии случаи вынуждают использовать немеди-

каментозные методы, включая нейрохирургические.

Фармакологическое лечение должно быть регулярным. Даже однократный перерыв может вызвать срыв ремиссии или эпилептический статус [Зенков Л. Р., 2001]. Антиконвульсантная терапия, как правило, должна быть индивидуальной и комплексной. Постепенная отмена противоэпилепти-ческого лечения рекомендуется при отсутствии пароксизмов в течение 3-5 лет и нормализации ЭЭГ. У больных эпилепсией врачи вынуждены избегать применения лекарственных препаратов, понижающих порог развития эпилептической реакции, к которым относятся: антигистаминные препараты, антидепрессанты, хлорохин, антагонисты и агонисты дофамина,индометацин,интерферон,изо-ниазид, местные анестетики, нейролептики, пира-цетам, церебролизин, симпатомиметические стимуляторы (пемолин, метилфенидат), вазопрессин, виростатики и цитостатики, пенициллин в больших дозах. Особенно опасны теофиллин и его производные, антигельминтное средство — пиперазин. При операциях противопоказан наркоз ке-тамином. Основной целью лекарственной противо-эпилептической терапии является купирование пароксизмальных реакций без нанесения вреда для нормальных мозговых функций. И хотя у 60% пациентов удается добиться хорошего терапевтического эффекта, определенного описанными критериями, у других 4.0% наблюдается фармакорезистентность. При этом встречаемость трудноконтролируемых или неподдающихся лечению типов эпилепсии не изменилась с началом использования препаратов нового поколения. Кроме проблемы фармакорезистентности, существует также и вопрос токсичности противоэпилептических лекарственных веществ, проявляющейся, как правило; нейротоксическими и идиосинкратическими реакциями [МюИавНэ Е. К., 1995]. В связи с этим в

Рис. 2. Взаимосвязь между окислительным стрессом, эксайтотоксичностью, нарушением энергетических процессов и увеличением концентрации внутриклеточного Са2+. Иллюстрация возникающих порочных кругов [цит. по: Макао М., ВгипШп Р., 1998/

терапии труднокурабельных пациентов необходимо использовать схемы лечения с уменьшением токсичности и повышением эффективности.

Следует также учитывать, что даже в случае раннего начала терапии и успешного купирования эпилептических пароксизмов применение существующих противоэпилептических препаратов не останавливает скрытое развитие процессов, лежащих в основе данных клинических проявлений у больных с эпилепсией [ЬоеэсИег \Л/.,1998]. Поэтому помимо разработки схем лечения труднокурабельных больных существует также цель создания терапии,направленной на коррекцию глубинных патогенетических механизмов.

Фармакотерапия эпилепсии, несмотря на значительные достижения в последние годы, далеко не совершенна. Особенно сложно лечение отдельных эпилептических синдромов в детском и подростковом возрасте. При ряде эпилептических синдромов детского возраста (инфантильные спазмы и синдром Леннокса-Гасто) терапевтический эффект ан-тиконвульсантов остается недостаточным. Следует также принимать во внимание возможный тератогенный эффект ряда противосудорожных препаратов. При обосновании стратегии лечения в первую очередь следует учитывать терапевтический эффект антиконвульсантов. Серьезные или жизнеугрожающие побочные реакции при применении антиконвульсантов, к счастью, редки. Практически все ан-тиконвульсанты оказывают тормозящее воздействие на активность мозга: одни — посредством снижения возбуждения в коре, другие — путем усиления процессов ингибирования в мозге. Данные свойства антиконвульсантов чрезвычайно «деликатны». В детском возрасте с его уникальными интеллектуальными и социальными особенностями необходимо учитывать эти особенности действия антиконвульсантов. Идеальный препарат должен лишь подавлять избыточное возбуждение в мозге, не оказывая при этом влияния на нормальный баланс между процессами возбуждения и торможения в коре. Однако в настоящее время такая «волшебная пуля» отсутствует. Фармакотерапия эпилепсии представляет собой некий компромисс между противосудорожной защитой и угнетением общей активности мозга. Процесс лечения требует знаний свойств конкретного препарата и особенностей его действия в определенный возрастной период [Вольф К., 1997].

В настоящее время для противоэпилептической терапии могут быть использованы более 20 различных лекарственных препаратов. Сюда входят соли вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс), антиконвульсанты из группы карбамазепина (фин-лепсин, тегретол), сукцинимидов (суксилеп, пикно-лепсин), бензодиазепинов (клоназепам, радедом), барбитуратов (фенобарбитал, бензонал, гексами-дин), производные гидантоиновой кислоты — ди-фенин (дилантин), ламотриджин (ламиктал) [Гузева

В. И., 1998]. Несмотря на'большое количество антиконвульсантов, для педиатра оптимальным является выбор стандартного «репертуара» из 2-3 наи-

более часто применяемых препаратов (например, вальпроат натрия и карбомазепин). ВОЗ рассматривает как «необходимые» 6 антиконвульсантов: карбамазепин, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, диазепам и этосуксемид. В англо-аме-риканской литературе к антиконвульсантам первой очереди выбора относят карбамазепин, вальпроат натрия, фенитоин и фенобарбитал, в немецкой литературе ограничиваются лишь карбамазепином и вальпроатом натрия [Schmidt D., Becker I., Schitz

В.,1993].

Вальпроат натрия используется в эпилептологии с конца 1960-х годов, в эти годы впервые была установлена эффективность данного препарата при различных эпилептических синдромах и различных типах приступов [Вольф К., 1996]. Механизм действия вапьпроата — усиление ГАМК-эргического ингибирования и уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na- и Са-канапов Т-типа). Одним из основных первоначальных сомнений относительно его широкого применения в детской практике являлась боязнь гепатотоксич-ности. К настоящему времени уточнены критерии риска по развитию гепатотоксичности при применении вальпроата, и препарат стал широко использоваться для лечения эпилепсии детей и под-ростоков. Высокая эффективность, широкий спектр действия и хорошая переносимость предопределил интенсивное применение вальпроата в педиатрии [Menkes J. Н., Sankar R.,1995], Однако, как и для любого другого противоэпилептического средства, для вальпроата характерны проявления токсичности. Они подразделяются на дозозависимые и дозо-независимые [Despland Р. А., 1994]. К дозозависимым токсическим эффектам относят следующие: у 25% больных наблюдаются симптомы нарушения функционирования желудочно-кишечно-го тракта (тошнота, рвота, боль в животе); у 10% больных на фоне примера вальпроата может возникать тремор адренергического или эссенциального генеза; отмечаются и другие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы: сонливость, головокружение, галлюцинации, атаксия и головная боль; иногда вскоре после назначения вальпроата развивается энцефалопатия; к дозозависимым токсическим эффектам препарата относится и влияние на познавательные функции, что было показано при испытаниях на здоровых добровольцах и больных [Trimble М. R., Thompson P. J., 1984]; у некоторых больных, получающих препарат, отмечаются периодические головокружения и выпадение волос; при длительном применении высоких доз препарата могут наблюдаться парестезии, повышенная саливация, диарея, периферический отек, мышечные спазмы, энурез, системная красная волчанка, нарушения менструального цикла, поликситоз яичников, гиперандрогенизм; к гематологическим побочным эффектам вальпроата относятся лейкопения и угнетение кроветворения, наиболее часто встречаются тромбоцитопения и подавление агрегации тромбоцитов, повышенная кровоточивость во время хирургических вмеша-

тельств [Вольф К., 1996]; Развитие этих побочных реакций требует от врача снижение дозы препарата или его отмены. Изредка помимо дозозависимых реакций при приеме вальпроата возникают тяжелые независимые от дозы или даже фатальные побочные эффекты (гепатопатия или острый панкреатит).

Таким образом, видно, что использование одного из самых эффективных и безопасных в своем ряду противоэпилептических препаратов сочетается со значительным риском развития нежелательных и токсических реакций у пациентов, что особенно актуально в случае необходимости длительного лечения большими дозами, как в труднокура-бельных ситуациях. Кроме того, принимая во внимание механизм действия препарата, можно сказать, что он (как и другие представители этого класса лекарственных веществ) является элементом симптоматического лечения и не оказывает эффект на все патогенетические звенья заболевания, что вынуждает врача в некоторых случаях поддерживать высокие дозы при медикаментозном лечении. Данные современной литературы,посвященной изучению различных механизмов патогенеза эпилепсии, очевидно демонстрируют необходимость внедрения в терапию эпилепсии комплексных, патогенетически обоснованных схем лечения, направленных на коррекцию ключевых звеньев патологических процессов: восстановление энергетических процессов и подавление активации свободнорадикального окисления в клетках нервной и иммунной системы, развивающихся в результате взаимных дисрегуляторных эффектов этих систем в условиях формирования эпилептического процесса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Авербух М. Л., Антропов Ю. А., Касько А. Ф. и др. О специфическом и неспецифическом иммунитете у психических больных // Вопросы иммунопатологии нервных и психических заболеваний,— П., 1968,—

С. 106-108.

2. Адо А. Д. О взаимодействиях нервной и иммунной систем (к механизмам влияния нервной системы на лимфоциты) // Вестник РАМН.—1993,— № 7.—

С. 48-51.

3. Адо А. Д., Царегородцева Т. М. Механизмы аллергических реакций при аутоиммунных заболеваниях нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова,—

1968,- Т. 68,- № 3.- С. 321-326.

4. Акмаев И. Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной // Успехи физиол. наук,— 1996.- № 1,— С. 3-20.

5. Амадян М. Г., Попова Н. Н. К иммунологическому изучению судорожных пароксизмов // Нейроиммунология в клинике и эксперименте.—

М., 1975.-С. 110.

6. Архипова Г. В., Матвеева С. И., Никишин А. В., Федотова И. Б. Распределение антиоксиданта бутилокситолуола в отделах головного мозга и

влияние его на эпилептиформный припадок и состав липидов крыс линии КМ // Патол. физиология и эксперим. терапия,— 1986,— № 3,— С. 38-42.

7. Арчвадзе Л. Г., Вашкевич Р. И. Клиническое проявление иммунной недостаточности иммуноглобулинов А у больных эпилепсией // Иммунопатология нервных и психических заболеваний,— Тез. докл. Всесоюзн. конф. Уфа,— 28-29 июня 1983 г.- М., 1983,- С. 163-164.

8. Белова Т. И., Горина Н. А., Иваницкая В. В. и др. Структурные основы индукции иммунных реакций при эмоциональном стрессе // Бюл. экспер. биол. и мед.— 1988.— № 8,— С. 20-26.

9. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера / Пер. с англ.— М.: Медицина.— 1983.—

С. 480 (270).

10. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения/ Пер. с англ.— М.: Высшая школа,— 1991:— 399 с,

11. Вейн А. М. Лекции по неврологии неспецифических систем мозга.— М., 1974,— С. 120.

12. Вольф К. Диагностика и лечение эпилепсий у детей,— М.: Можайск-Терра, 1997,— 656 с.

13. Вольф К. Медикаментозное лечение эпилепсии,— 1996.

14. Ганнушкина И. В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистых поражений мозга,— М.: Медицина,— 1974,— С. 198.

15. Гузева В. И. Эпилептические и неэпилептические пароксизмальные расстройства сознания // Руководство по детской неврологии,— СПб., 1998,— С. 324-345.

16. Гузева В. И., Михайлова И. Б.,Коваленкова М. В. и др. Нейроиммунологические аспекты патогенеза эпилептического статуса у детей // Нейроиммунология. Нейроинфекции. Нейроимидж. Тез. Докл. Конф. 25-27 мая 1995 в Санкт-Петербурге.-^ СПб.: Лики России, 1995.— С.

19-21.

17. Дамбинова С. А. Нейрорецепторы для глутамата,— Л.: Наука, 1989,-С. 143.

18. Елизарова О. И. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении. — М.: Гос.изд-во мед. литературы, 1962.— С. 107-142.

19. Жаботинский Ю. М., Иоффе В. И. Экспериментальные аллергические демиелинизирующие заболевания нервной системы,— Л., 1974.

20. Завалишин И. А., Захарова М. Н. Оксидантный стресс — общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова,— 1996,- № 2,- С. 111-114.

21. Зенков Л. Р. Лечение эпилепсии. Справочное руководство для врачей / Под ред. чл.-корр. РАМН Н. Н. Яхно,-М.,2001.

22. Зозуля Ю. А., Барабой В. А., Сутковой Д. А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга // М.: Знание-М, 2000.

23. Карлов В. А. Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова,— 2000,- № 9,- С. 7-15.

24. Карлов В. А. Эпилепсия.— М., 1990.

25. Карлов В. А., Стефании Д. В., Помогаева М. В. и др. Содержание циркулирующих иммунных комплексов в крови при эпилептических припадках в клинике и эксперименте // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова,— 1985,— № 6,— С. 833-837.

26. Кассиль Г.Н. Некоторые гуморальные и барьерные механизмы стресса // Актуальные проблемы стресса.— Кишинев, 1976.— С. 110-115.

27. Коваленко В. М., Крыжановский Г. Н., Коваленко В. С. и др. Альфа-токоферол в комплексной терапии некоторых форм эпилепсии // Журн.

Невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова,— 1984,- Т. 84,- № 6,- С. 892-897.

28. Колье О. Р., Лимаренко И. М., Тарусов Б. Н. Образование свободных радикалов в нервном волокне при возбуждении //Докл. АН СССР.— 1966.- Т. 167.- С. 956-957.

29. Крыжановский Г. Н. Сравнительный анализ содержания продуктов перекисного окисления липидов в коре головного мозга, спинномозговой жидкости и периферической крови при эпилептической активности // Бюл. эксперим. биол. и медицины.— 1983.— Вып. 11,— С. 36-38.

30. Крыжановский Г. Н.,Магаева С. В. Нейроиммунные процессы в механизмах недемиелинизирующих заболеваний ЦНС. Итоги науки и техники (серия «Нейроиммунология»).— М., 1990,— Т. 25,—

С. 121-168.

31. Крыжановский Г. Н., Магаева С. В., Макаров С. В. Нейроиммунопатология.— М., 1997.

32. Крыжановский Г. Н., Никушин Е. В., Воронко В. А. и др. Содержание продуктов ПОЛ и свободных . жирных кислот в плазме крови и спинномозговой жидкости у больных эпилепсией // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова,— 1984,- № 6,- С. 806-809.

33. Крыжановский Г. Н.,Никушкин Е. В., Тупеев И. Р., Браславский В. Е. Противосудорожное действие супероксиддисмутазы // Бюл. эксперим. биологии и медицины.— 1987.— Т. 103,— № 4,— С. 396-398.

34. Крыжановский Г. Н., Тупеев И. Р.,Никушкин Е. В. Антиоксидантная защита при эпилептогенезе // Фундаментальные достижения нейрохимии — медицине,— М., 1987,— С. 147-148.

35. Летникова М. Н. О судорожной готовности и нейроиммунных реакциях у крыс линии Вистар // Иммунология нервных и психических заболеваний. Тез. докл. на пленуме правления Всесоюзн. Научн. Общества невропатологов и психиатров, (г. Казань, 1-2 июля 1974),М., 1974,- С. 327-329.

36. Любимов Ю. А., Долго-Сабуров Б. В.,Стосман К. И., Метод диагностики Миастении гравис,— Приор, справка.— апр. 1998.

37. Любимов Ю.А., Стосман К. И., Саватеева Т. Н. Нейротоксичность глутамата — аутоиммунная модель патологии глутаматных рецепторов.— В материалах 1 Съезда токсикологов России..— М., 1998,- С. 295.

38. Магаева С. В., Башарова Л. А., Ветрила Л. А., Трекова Н. А., Белова Т. И. Индукция синтеза аутоантител к нейромедиаторам и тканевым нейроантигенам при стрессорном нарушении структурных элементов гематоэнцефалического барьера // Стресс и иммунитет.— Тез. докл. Всесоюзн. Конф. Стресс и иммунитет (психонейроиммунология), 31 августа - 1 сентября 1989, Ростов н/Дон; Л., 1989,— С. 81-82

39. Магаева С.В. Чуприков А. П., ъ, Трекова Н.А. Нейроиммунные процессы при экспериментальном поражении дорзального гиппокампа // Физиология иммунного гомеостаза.— Тез. докл. 2 Всесоюзн. Симпозиума, Ростов н/Дон, 1977,— С. 10-11.

40. Малашхия В. Ю. Иммунопатология и иммуногенетика некоторых форм детской эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова,— 1996,— № 2,— С. 18-21.

41. Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга

(иммунология и иммунопатология спинномозговой жидкости).— М.: Медицина, 1986.—С. 160.

42. Манасян М. Г. Показатели функции иммунной системы и гематологические сдвиги до и после эпилептического припадка // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.— 1996.— № 6:—

С. 84.

43. Меграбян А. А., Худгарян М. В. О механизме спонтанной активации лимфоцитов больных эпилепсией // Тез. докл. Всесоюзного научного общества невропатологов и психиатров,— 1974.— Казань,—С. 114-117.

44. Методы исследований в профпатологйи / Под ред. О. Г. Архиповой,— М., 1988,— С. 156-158.

45. Михайлович Л., Чупич Д. Иммуногенные эпилептические припадки // Моделирование заболеваний,— М.: Медицина, 1973,— С. 82-91.

46. Мухаринская В. С., Антадзе 3. И., Кипиани М. К. и др. Состояние гуморального иммунитета у больных эпилепсией // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова,- 1980,- № 7,- С. 1074-1078.

47. Мухаринская В. С., Ветрогон Ф. Г. Состояние клеточного и гуморального иммунитета крови и спинномозговой жидкости у больных эпилепсией // Регуляция иммунного гомеостаза. Тез. докл. 3 Всесоюзного симпозиума.— Л., 1982,— С. 218-219.

48. Никушкин Е. В. Перекисное окисление липидов в ЦНС в норме и при патологии // Нейрохимия.— 1989.-Т. 8.- № 1,- С. 124-145.

49. Никушкин Е. В., Крыжановский Г. Н., Тупеев И. Р. и др. Антиоксидантные ферменты крови при эпилептической активности // Бюл. Эксперим. Биологии и медицины.— 1987,— № 3.— С. 277-279.

50. Окислительный стресс, апоптоз и повреждение мозга // Нейрохимия,— 1996,— Т. 13.— Вып. 1,—

С. 61-64.

51. Опарина Т. И., Голубев А. Г. О связи показателей интенсивности ПОЛ и содержания липидов в СМЖ больных эпилепсией // Бюл. эксперим. биологии и медицины,— 1994,— № 2,— С. 215.

52. Полетаев А. Б. Исследование аутоиммунных процессов при нервнопсихических заболеваниях с помощью количественного иммуноферментного анализа // Иммунология,— 1985,— №2,— С. 75-76.

53. Полетаев А. Б., Шерстнев В. В., Долгов О. Н. О некоторых теоретических предпосылках новых методов диагностики и лечения нервно-психических заболеваний аутоиммунного генеза // Вестник АМН СССР.- 1982,- № 2,- С. 53-56.

54. Семенов С. Ф., Глебов В. С., Чуприков А. П. Аутоиммунные процессы при шизофрении // Вестник АМН СССР.- 1969,- Т. 24.- № 4,-

С. 63-66.

55. Семенов С. Ф., Назаров К. Н., Чуприков А. П. Аутоиммунные процессы при врожденных энцефалопатиях, эпилепсии, шизофрении. — М.: Медицина, 1973.

56. Симонян М. А., Мхитарян В. Г., Напбандян Р. М. Образование супероксидных радикалов из органических перекисей и гидроперекисей и взаимодействие их с супероксиддисмутазой // Структура, биосинтез и превращение липидов в организме животных и человека, — Л., 1978,— С. 75.

57. Современные методы в биохимии / Под ред. В. Н. Ореховича.— М.: Медицина, 1977,— С. 62-64.

58. Сперанский С. В. О преимуществах использования нарастающего тока при исследовании способности белых мышей к суммации подпороговых импульсов// Фармакология и токсикология,—

1965,- №1,- С. 123-124.

59. Терминологический словарь по эпилепсии,— ВОЗ. Женева, 1975,- С. 73.

60. Торба В. А., Литвищенко Ф. И. Изучение противомоэговых антител в сыворотке крови больных эпилепсией с органическим поражением головного мозга // Тез. докл. Всесоюзного научного общества невропатологов и психиатров,— Казань, 1974,-С. 105-107.

61. Трекова Н. А. О некоторых патогенетических механизмах врожденных поражений центральной нервной системы при нейроиммунном конфликте между матерью и плодом // Иммунопатология нервных и психических'заболеваний. Тез. докл. Всесоюзн. научн. конф. (г. Уфа, 28-30 августа, 1983).- М., 1983,- С. 137-138.

62. Федоров В. П., Ушаков И. Б., Корденко А. Н. и др. Структурно-функциональная организация гемато-энцефапического барьера // Известия АН СССР, Сер. Биол.- 1989.- № 1,- С. 24-34.

63. Хасанов Ф. Н. Корреляции аутоантител к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) с клиникой эпилепсии в различные периоды онтогенеза // Тез. Докл. Всесоюзного научного общества невропатологов и психиатров,— Казань, 1974.—

С. 107-111.

64. Чуприков А. П., Глазов А. В. Динамика показателей лейкергии и повышенной чувствительности к мозговым антигенам при эпилепсии // Вопросы клинической лабораторной диагностики.— М.,

1969.- С. 125-129.

65. Чуприков А. П., Глазов А. В., Коган Р. Д. Результаты исследований противомоэговых антител и нейроаллергических реакций при разных типах течения шизофрении // Моделирование нейропсихических расстройств.— М., 1970.—

С. 296-302.

66. Шакаришвили Р. Р. Свободнорадикальная патология у больных эпилепсией. Клиника и лечение эпилепсии,— Сб. науч. тр,— Тбилиси,— 1986.-С.131-145.

67. Шандра А. А., Крыжановский Г. Н. Антиэпилептические эффекты синтетических фармакологических средств и витаминных препаратов при их сочетанном применении // Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.- 1984,- Т. 84.- № 6.- С. 899-903.

68. Шарф М. Я. Клинико-экспериментальные исследования по применению бемитила в комплексном лечении эпилепсии у детей // Автореф. дис. канд. мед. наук.— СПб., 1996.

69. Шматько В. Г., Еремеев С. И., Кветкова 3. А. Взаимосвязь длительности заболевания эпилепсией с некоторыми показателями иммунологической реактивности // Иммунопатология нервных и психических заболеваний. Тез. докл. Всесоюзн. конф, Уфа,

28-29 июня 1983 г.- М., 1983.- С. 232-236.

70. Ameisen, J. С., Groux Н. and Capron A. Programmed death (apoptosis) of T CD4 lymphocytes and AIDS pathogenesis // C. R. Acad. Sci.— 1992,— Vol. 314.— P. 47-50.

71. Andrews P. I., Dichter M. A., Berkovic S. F., Newton M. R., McNamara J. O. 1996. Plasmapheresis in Rasmussen's encephalitis [see comments] // Neurology - 1996.-. Vol. 46.- P. 242-246.

72. Angelini G., Gardella S., Ardy.M. et al. Antigen presenting dendritic cells provide the reducing extracellular microenvironment required for T-lymphocyte activation // Proc Natl Acad Sci USA.— 2002.- Vol. 99.- P. 1491-1496.

73. Araque A. et al. Tripartite synapses : glia, the unacknowledged partner // Trends neurosci.— 1999,-r Vol. 22,- P. 208-215.

74. Asztely F., Gustafsson B: lonotropic glutamate

receptors. Their possible role in the expression of the hippocampal synaptic plasticity// Mol Neurobiol.— 1996,- Vol. 12.- N 1,- P. 1-11.

75. Baeuerle P. A., Baltimore D. NF-kB: ten years after // Cell.- 1996.- Vol. 87.- P. 13.

76. Baeuerle P. A., Henkel T. Function and activation of NF-kappaB in the immune system // Annu Rev Immunol.- 1994.- Vol. 12.- P. 141.

77. Baimbridge K. G. Calcium-binding proteins in the nervous system // Trends Neurosci.— 1992.—

Vol. 15.-N 8.- P. 303-8.

78. Baltz M. L, Ettlinger G., Parrish K. et al. Epileptic discharges produced in monkeys by injection of spleen cells from rabbits immunized with monkey brain //J. Neurol. Sci.- 1981.- Vol. 49.- P. 335-340.

79. Banks W. A., Kostin A. J., Broadwell R. D. Passage of cytokines across the blood-brain barrier // Neuroim-munomodulation.— 1995,— Vol. 2,— P. 241-248.

80. Beal M. F. Role of excitotoxicity in human neurological disease //Cun. Opin. Neurobiol.— 1992.— Vol. 2.—

P. 657-662.

81. Beiqing L., K. V. Hackshaw, R. L. Whisler. Calcium signals and protein tyrosine kinases are required for the induction ofc-jun in Jurkat cells stimulated by the T cell receptor complex and oxidative signals // J. Interferon Cytokine Res.— 1996.— Vol. 16,— P. 77.

82. Bergles D. E. et al. Glutamatergic synapses on oligodendrocyte precursor cells in hippocampus // Nature.- 2000,- Vol. 405.- P. 187-191.

83. Bliss T V., Collingridge G. L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus // Nature — 1993.- Vol. 361,- N 6407.- P. 31-39.

84. Bomford A., Young S. P., Nouri-Aria K. et al. Uptake and release of transferring and iron by mitogen-stimulated human lymphocytes // Br. J. Haematol.- 1983.-Vol. 55,-P. 93.

85. Bondy S. C., Lebel C. P. The relationship between excitotoxicity and oxidative stress in the central nervous system // Free Radic. Biol. Med.— 1993-Vol. 14.- P. 633-642.

86. Bostantjopoulou S., Hatzizisi O., Argyropoulou O. et al. Immunological parameters in patients with epilepsy // . Funct. Neurol.- 1994,- Vol. 9,- P. 11-5.

87. Brock J. H., Mainou-Fowler T. The role of iron and transferring in lymphocyte transformation // Immunol. Today.- 1983.- Vol. 4,- P. 347.

88. Brodie M. J. Do we need any more new antiepileptic drugs? // Epilepsy Res.— 2001,— Vol. 45,— P. 3-6.

89. Browne T. R., Holmes G. L. Epilepsy // New Engl. J. Med.- 2001.-'Vol. 344.-P. 1145-1151.

90. Bruno V., Battaglia G., Copani A. et al // Progress in Brain Research.- 1998.- Vol. 116.- P. 209-222.

91. Cadenas £., Boveris A., Ragan C.l. et al. Production of superoxide radicals and hydrogen peroxide by NADH-ubiquinone reductase and ubiquinol-cytochrome C reductase from beef heart mitochondria // Arch. Biochem. Biophys.- 1977 - Vol. 180,- P. 248-257.

92. Calder P. C., Newholme E.A. Influence of antioxidant vitamins on fatty acid inhibition of lymphocyte proliferation // Biochem. Mol. Biol. Int.— 1993.—

Vol. 29,-P. 175-183.

93. Campeau S., Miserendino M. J., Davis M. Intra-amygdala infusion of the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist AP5 blocks acquisition but not expression of fear-potentiated startle to an auditory conditioned stimulus // Behav. Neurosci.— 1992,— Vol. 106,—

N 3.- P. 569-574.

94. Carney J.M., Floyd R: A. Protection against oxidative damage to CNS by alpha-phenyl-tert-butyl nitrone (PBN) and other spin-trapping agents: a novel series of non-lipid free radical scavengers // J. Mol. Neurosci.- 1991,- Vol. 3,- P. 47-57.

95. Castellano C., Cestari V. and Ciamei A. NMDA receptors and learning and memory processes // Current Drug Targets.- 2001 - Vol. 2,- P. 273-283.

96. Chance B., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs // Physiol. Rev.— 1979,—

Vol. 59.- P. 527-605.

97. Chapman A. G., Millan M. H., Meldrum B. S. Dual inhibitory action of enadoline (CI977) on release of amino acids in the rat hippocampus // Eur. J. Pharmacol.- 1995 - Vol. 279,- N 1,- P. 75-81.

98. Cheng Y., Sun A.Y. Oxidative mechanisms involved in kainite-induced cytotoxicity in cortical neurons // Neurochem. Res.— 1994,— Vol. 19,— P. 1557-1564.

99. Choi D. W. Excitotoxic cell death // J. Neurobiol.— 1992.- Vol. 23.- P. 1261-1276.

100. Choi D. W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system // Neuron.— 1988.— Vol. 1,— P. 623-634.

101. Choi D. W. Calcium and excitotoxic neuronal injury // Ann. NY Acad. Sci.- 1994,- Vol. 747.-P. 162-171.

102. Choi D. W., Strasser U., Lobner D. et al. Antagonists for group I mGluRs attenuate excitotoxic neuronal death in cortical cultures //Eur. J. Neurosci.— 1998,— Vol. 10.- N9,- P. 2848-55.

103. Cock H. R. The role of mitochondria and oxidative

stress in neuronal damage after brief and prolonged . seizures // Progress in Brain Res.— 2002,— Vol.

135.- P. 187-196.

104. Cock H. R., Schapira A. H. V. Mitochondrial DNA mutations and mitochondrial dysfunction in epilepsy // Epilepsia.- 1999,- Vol. 40- P. 33-40.

105. Copani A. et al. Interaction between beta-N-methy-lamino-L-alanine and excitatory amino acid receptors in brain slices and neuronal cultures // Brain Res.— 1991.- Vol. 558.- N 1.- P. 79-86.

106. Coyle J. T., Puttfarken P. Oxidative stress, glutamate and neurodegenerative disorders // Science.— 1993,— Vol. 262.- P. 689-695.

107. Dawson T. M., Dawson V. L, Snyder S. H. A novel neuronal messenger molecule in brain: the free radical,nitric oxide // Ann. Neurol.— 1992.— Vol. 32,— N 3.-P. 297-311.

108. Depaulis A., Vergnes M., Marescaux Ch. Endogenous control of epilepsy: the nigral inhibitory system //

Progr. in Neurobiol.— 1994,— Vol. 42 — P. 33-52.

109. Despland P. A. Tolerance to and unwanted effects of valproate sodium // Schweiz. Rundsch. Med. Prax.—

1994,- Vol. 3,- N 40 - P. 1132-1139.

110. Di Mascio P. D., Murphy M. E., Sies H. Antioxidant defense systems : the role of carotenoids, tocopherols and thiols // Am. J. Clin. Nutr.— 1991,— Vol. 53.— P. 194-200.

111. Dingledine R., McBain C. J., McNamaro J. O.

Excitatory amino acid receptors in epilepsy // Trends Pharmcol. Sci.- 1990,- Vol. 11- N 8,- P. 334-338.

112. Droge W., Mihm S., Bockstette M. et al. Effect of reactive oxygen intermediates and antioxidants on proliferation and function of T-lymphocytes // Methods Enzymol.— 1994.- Vol. 234,- P. 135.

113. Dubey A., Forster M. J., Sohal R. S. Effect of the spin-trapping compound N-tert-butyl-alpha-phenylnitrone on protein oxidation and life span // Arch. Biochem. Biophys.- 1995,- Vol. 324.- P. 249-254.

114. Duchen M. R. Mitochondria and calcium: from cell signaling to cell death // J. Physiol. — 2000,— Vol. 529,— P. 57-68.

115. Dugan L. L., Lin T. S., He Y. Y. et al. Detection of free radicals by microdialysis/spin trapping EPR following focal cerebral ischemia-reperfusion and a cautionary note on the stability of 5,5-dimethyl-1-pyrroline N-oxide (DMPO) // Free Radic. Res.- 1995,- Vol. 23,-N 1,- P. 27-32.

116. Dugan L. L, Sensi S. L., Canzoniero L. M. et al. Mitochondrial production of reactive oxygen species in cortical neurons following exposure to N-methyl-D-aspartate // J. Neurosci.— 1995.— Vol. 15,—

P. 6377-6388.

117. Eimerl S., Schramm M. The quantity of calcium that appears to induce neuronal death // J. Neurochem.—

1994,- Vol. 62,- N 3,- P. 1223-6.

118. Eng H., Lefvert A. K. Isolation of an antiidiotypic antibody with acetylcholine-receptor-like binding properties from myasthenia gravis patients.// Ann. Inst. Pasteur. Immunol.— 1988,— Vol. 139.— P. 569-580.

119. Engelsen B. Neurotransmitter glutamate: its clinical importance //Acta Neurol. Scand.— 1986,— Vol. 74.— P. 337-355.

120. Fanselow M. S., Kim J. J. Acquisition of contextual Pavlovian fear conditioning is blocked by application of an NMDA receptor antagonist D,L-2-amino-5-phospho-novaleric acid to the basolateral amygdala // Behav. Neurosci.- 1994.- Vol. 108.- N 1.- P. 210-212.

121. Fedotova J. B., Semiokhina A. F„ Arkhipov V. J. et al. Possible correction of brain regulatory mechanisms by means of antioxidants//Proc. Int. Soc. Pathophysiol.—

1991.- Vol. 1.- P. 18-19.

122. Finkel T. H., Tudor W. G., Banda NK., Cotton M. F., Curiel T., Monks C. et al. Apoptosis occurs predominantly in bystander cells and not in productively infected cells of HIV- and SIV-infected lymph nodes // Nature Med.- 1995,- Vol. 1,- P. 129-134.

123. Flescher E., Ledbetter J. A., Schieven G. L. et al. Longitudinal exposure of human T-lymphocytes to weak oxidative stress suppresses transmembrane and nuclear signal transduction // J. Immunol.— 1994,—

Vol. 153,- P. 4880.

124. Floyd R. Antioxidants, oxidative stress and degenerative disorders // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.— 1999,—

Vol. 222,- P. 236-45.

125. Fontana A., Grob P. J. Immunodeficiency in epilepsy: a new view// J. Neurol.— 1979,— Vol. 220,— P. 297-301.

126. Gallo V., Ghiani C. Glutamate receptors in glia: new cells, new inputs and new functions // Trends Pharmacol. Sci.- 2000,- Vol. 21.-P. 252-258.

127. Goodwin J. S., Garry P. J. Relationship between megadose vitamin E supplementation and immunological function in a healthy eldery population // Clin. Exp. Immunol.- 1983,- Vol. 51,- P. 647-653.

128. Gougeon M. L., Lecoeur H., DulioustA., Enouf M. G., Crouvoiser M., Goujard C. et al. Programmed cell death in peripheral lymphocytes from HIV-nfected persons: increased susceptibility to apoptosis of CD4 and CD8 T cells correlates with lymphocyte activation and with disease-progression // J. Immunol.— 1996,— Vol. 156,- P. 3509-3520.

129. Gougerot-Pocidalo M.-A., Fay M., Roche Y. et al. Immune oxidative injury induced in mice exposed to normobaric 02: effects of thiol compounds on the splenic cell sulfhydryl content and Con A proliferative response // J. Immunol.— 1985.— Vol. 135.— P. 2045-2051.

130. Green D. ft, Reed J. C. Mitochondria and apoptosis // Science.- 1998.- Vol. 281,- P. 1309-1310.

131. Gunasekar P. G., Kanthasamy A. G., Borowitz J. L„ Isom G. E. NMDA receptor activation produces concurrent generation of nitric oxide and reactive oxygen species: implication for cell death // J. Neurochem.—

1995.- Vol. 65,- N 5.- P. 2016-21.

132. Gutteridge J. M., Halliwell B. Iron toxicity and oxygen radicals // Baillieres Clin. Haematol.— 1989. Vol. 2.— N

2.- P. 195-256.

133. Hadden J. W. in Immunopharmacology.— Plenum Press, New York.— 1977,— P. 1-28.

134. Hansen M., Svend £., Kurt B. Re-examination and

further development of a precise and rapid dye method for measuring ceil growth/cell kill // J: of Immunol. Methods.- 1989.- Vol. 119.- P. 203-210.

135. Hall E. D. The role of oxygen radicals in traumatic injury: clinical implications // J. Emerg. Med.— 1993.— Vol. 11.-P. 31-36.

136. Halliwell B. Superoxide-depended formation of hydroxyl radicals in the presence of iron chelates. Is it a mechanism for hydroxyl radical production in biochemical systems? // FEBS Lett.— 1978.—

Vol. 92,- P. 321.

137. Hartley D. М., Kurth М. C., Bjerkness L. et at. Glutamate receptor-induced 45Ca2+ accumulation in cortical cell culture correlates with subsequent neuronal degeneration// J. Neurosci.— 1993,— Vol.

13,- N5,- P. 1993-2000.

138. Hayashi T. A physiological study of epileptic seizures following cortical stimulation in animals and its application to human clinics // Jap. J. Physiol.— 1952,- Vol. 3,- P. 46-64.

139. Hollmann М., Heinemann S. Cloned glutamate receptors // Annu. Rev. Neurosci.— 1994,— Vol. 17,— P. 31-108.

140. Jerne NK. Toward a network theory of the immune system //Ann. Immunol.— 1974,— Vol. 125С,— P. 373-389.

141. Kanoh T„ Ulchino H. Immunodeficiency and epilepsy // Lancet.- 1976,- Vol. 1,- P. 860-861.

142. Keller J. N, Mark R. J., Bruce A. J. et at.

4-Hydroxynonenal, an aldehydic product of membrane lipid peroxidation, impairs glutamate transport and mitochondrial function in synaptosomes // Neuroscience.— 1997,— Vol. 80,— P. 685-696.

143. Ketenmann H., Ransom B. R. Neuroglia.— Oxford,

1995.

144. Kulkarni М., Armstead W. M. Superoxide generation links nociceptin/orphanin FO (NOC/oFQ) release to impaired N-methyl-D-aspartate cerebrovasodilation after brain injury // Stroke.— 2000,— Vol. 31,— N 8.— P. 1990-1996.

145. Lafon-Cazal М., Culcasi M. et at. Nitric oxide, superoxide and peroxynitrite: putative mediators of NMDA-induced cell death in cerebellar granule cells // Neuropharmacology.— 1993.— Vol. 32.— N 11.—

P. 1259-1266.

146. Lahdenpohja N, Savinainen К, Hurme M. Pre-Exposu-re to Oxidative Stress Decreases the Nuclear Factor-kB-Dependent Transcription in T Lymphocytes // The Journal of Immunology.— 1998.—Vol. 160.—

P. 1354-1358. 1

147. Leonq S. K., Ruan R. S., Zhang Z. A critical assessment of the neurodestructive and neuroprotective effects of nitric oxide // Ann. NY.

Acad. Sci.-2002,- Vol. 962,- P. 161-181.

148. Levacher P. М., Gougerot P. М., Rouveix S., Kraus L. and Pocidalo J. J. Characterization of immunological -depression in mice exposed to normobaric oxygen // Clin. Exp. Immunol.- 1983,- Vol. 54,- P. 580-586.

149. Levite М., Fleidervish I. A., Schwarz A., Pelled D.,Futer-man A. H. Autoantibodies to the glutamate receptor kill neurons via activation of the receptor ion channel // J. Autoimmunity.— 1999,— Vol. 13.— P.61-72.

150. Lewen A., Matz P., Chan P. H. Free radical pathways in CNS injury // J. Neurotrauma.— 2000.— Vol. 17,—

N 10,- P. 871-890.

151. Lipton S. A., Rosenberg P. A. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders // N Eng. J. Med.- 1994.- Vol. 330:- N 9,- P.

613-622.

152. Loescher W. New visions in the pharmacology of anti-convulsion // Eur. J. Pharmacol. 1998,— Vol. 342.—

P. 1-13.

153. Loescher W. Current status and future directions in the pharmacotherapy of epilepsy // Trends in Pharm.

Sci.- 2002.- Vol. 23.- P. 113-118.

154. Loescher W., Schmidt D. Strategies in antiepileptic drug development: is rational drug design superior to random screening and structural variation? // Epilepsy Res.- 1994.- Vol. 17.-P. 95-134.

155. Lucas D. R., Newhouse J. P. The toxic effect of sodium-L-glutamate on the inner layers of the retina // AMA Arch. Ophthalmol.- 1957.- Vol. 58.- P.

193-201.

156. Luck H. Catalase // Methods of enzymatic analysis / Ed. H. O. Bergmayer.— New York, London: Academic Press, 1971,- P. 885 -893.

157. Maertens P., Dyken P., GrafW. et at. Free radicals,anticonvulsants and the neuronal ceroidlipofuscinoses // Am.J. Med. Genet.-1995.-Vol. 57.—N2.- P. 225-228.

158. Maren S., Baudry M. Properties and mechanisms of long-term synaptic plasticity in the mammalian brain: relationships to learning and memory // Neurobiol. Learn. Mem.- 1995.- Vol. 63,- N 1:- P. 1-18.

159. Martinou J. C. Apoptosis : key to the mitochondrial gate // Nature - 1999,- Vol. 399.- P. 411-412.

160. Mattson M. P., Rychlik S., Chu C., Christakos S. Evidence for calcium-reducing and excito-protective roles for the calcium-binding protein calbindin-D28k in cultured hippocampal neurons // Neuron.— 1991.—

Vol. 6,- N 1,- P. 41-51.

161. Matute C. et al. Glutamate receptormediated toxicity in optic nerve oligodendrocytes //Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1997,- Vol. 94- P. 8830-8835.

162. Matute C. et al. On how altered glutamate homeostasis may contribute to demyelinating diseases of the CNS. In The Function of Glial Cells in Health and Disease: Dialogue between Glia and Neurons (Matsas, R. and Tsacopoulos,M.,eds.) //Plenum (218), 1999.

163. Matute C: Properties of acute and chronic kainate excitotoxic damage to the optic nerve // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998,- Vol. 95,- P. 1022-1023.

164. McDonald J. W. et al. Oligodendrocytes from forebrain are highly vulnerable to AMPA/kainate receptor-mediated excitotoxicity // Nat. Med.— 1998.— Vol. 4,—

P. 291-297.

165. McDonaldR. P., Horsburgh K. J., Graham D. I.,

NicollJ.A. Mitochondrial DNA deletions in acute brain injury // Neuroreport.— 1999 — Vol. 10.— P.

1875-1878.

166. Mecocci P., MacGarvey U., Beal M. F. Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer's disease // Ann. Neurol.— 1994,—

Vol. 36,- P. 747-750.

167. Melchiorri D., Reiter R. J., Sewerinek E. et al.

Melatinin reduced kainite-induced lipid peroxidation in homogenates of different brain regions // FASEB J.—

1995,- Vol. 9,- P. 1205-1210 .

168. Meldrum B. S. Excitatory amino acid transmission /

Eds. Hicks T. P. et al.— NY.: Alan R. Liss, 1987,—

P. 189-196.

169. Meldrum B. S. Possible therapeutic applications of antagonists of excitatory amino acid neurotransmitters //Clin. Sci.- 1985,- Vol. 68.- P. 113-122.

170. Menkes J. H.,Sankar R. Paroxysmal disorders. In:’ Menkes J. H. Textbook of child neurology — 5 ed. Baltimore: Williams and Wilkens, 1995,— P. 725-814.

171. Michaelis E. K. Molecular biology of glutamate recep- 1 tors in the central nervous system and their role in excitotoxicity, oxidative stress and aging // Progr. In Neurolbiol. — 1995,- Vol. 54,- P. 369-415.

172. Nakanishi S. Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function // Science.—

1992,- Vol. 252,- P. 597-603.

173. Nakao N, Brundin P. Neurodegeneration and gluta-

mate induced oxidative stress // Prog. Brain Res.— 1998.-Vol. 116.- P. 245-63.

174. Noseworthy J. H. Progress in determining the causes and treatment of multiple sclerosis // Nature.— 1999.— Vol. 399,- P. 40-47.

175. Olanow C. W. A radical hypothesis for neurodegeneration // Trends Neurosci.— 1993.— Vol. 16.— N 11.—

P. 439-44.

176. Olivier R., Lopez O., Mollerau M., Dragic T., Guetard

D. and Montagnier L. (1994) Prevention of early cell death in peripheral blood lymphocytes of HIV nfected individuals by an antioxidant N Acetyl-Cysteine // Oxidative Stress, Cell Activation and Viral Infection.—

Vol. 1.- P. 323-332.

177. Olney J. W. Excitotoxicity: an overview // Can. Dis.

Wkly. Rep.- 1990,- Vol. 16,- P. 47-57.

178. Orrenius S., McConkey D. J., Bellorno G., Nicotera P. Role of Ca*+ in toxic cell killing // Trends Pharmacol. Sci. — 1989.— Vol. 10,- N 7.- P. 281-285.

179. Orrenius S., Burkitt M. J., Kass G. E. N et at. Calcium ions and oxidative cell injury // Ann. Neurol.— 1992.— Vol. 32,- P. 33-42.

180. Pitt D. et al. Glutamate excitotoxicity in a model of multiple sclerosis // Nat. Med.— 2000 — Vol. 6,—

P. 67-70.

181. Poduslo J. F., Gurran G. L, Berg C. T. Macromolecular permeability across the blood-brain barrier // Proc.

Natl. Acad. Sci. USA.- 1994.- Vol. 91.-

P. 5705-5709.

182. Portera-Cailliau C. et al. Evidence for apoptotic cell death in Huntington disease and excitotoxic animal models// J. Neurosci.— 1995,— Vol. 15.— N 5,—

P. 3775-87.

183. Prineas J. IN. and McDonald l/V. I. Demyelinating diseases. In Greenfield's Neuropathology (Graham D. I. and Lantos P. L.,eds.), 1997.

184. Resch K. in The Molecular Basis of Immune Cell Functioning // Elsevier/North-Holland Biomedical Press,Amsterdam, 1979.— P. 109-125.

185. Rogers S. I/V., Andrews P-. I., Gahring L. C., Whisenand T., Cauley K, Crain S., Hughes T. £., Heinemann

S. F., McNamara J. O. Autoantibodies to glutamate receptor GluR3 in Rasmussen's encephalitis // Science.- 1994,- Vol. 265.- P. 648-651.

186. Rosenmund C., Feltz A., Westbrook G. L. Calcium-dependent inactivation of synaptic NMDA-receptors in hippocampal neurons // J. Neurophysiol.— 1995,—

Vol. 73,- P. 427-430.

187. Rothman S. M., Olney J. W. Glutamate and the pathopthysiology of the hypoxic-ischemic brain damage//Ann. Neurol.- 1986.- Vol. 19.- P. 105-111 .

188. Saso C., Alain C., Joost P. M., van Meerwijk et al. Reactive oxygen species differentially affect T cell receptor-signalling pathways // J. Biol. Chem.— 2002.- Vol. 277,- P. 19585-19593.

189. Sattler R., Tymiansky M. Molecular mechanisms of cal-cium-dependent excitotoxicity // J. Mol. Med.—

2000,- Vol. 78.- P. 3-13.

190. Schieven G. L, Kirihara J., Myers D. E., Ledbetter J. A., Uckun F. M.. Reactive oxygen intermediates stimulate tyrosine phosphorylation in human lymphoid ceils, triggering calcium mobilization and induction of NF-/cB DNA binding activity // Blood.— 1993-

Vol. 84.- P. 1212.

191. Schieven G. L., Mittler R. S., Nadler S. G., Kirihara J. M., Bolen J. S., Kanner S. B., Ledbetter J.A. ZAP-70 tyrosine kinase, CD45, and T cell receptor involvement in UV- and H202-induced T cell signal transduction // Biol. Chem.- 1994,- Vol. 269,- P. 205-207.

192. Schmidt D., Becker I., Schitz B. Epilepsien und

epileptische Anfalle. Stuttgart: Thieme, 1993.

193. Schule-Osthoff K, Los M., Baeuerle A. Redox signaling by transcription factors NF-kappaB and AP-1 in lymphocytes. Biochem. Pharmacol.— 1995.— Vol. 50,— P. 735.

194. Seager J., Jamison D. L. Wilson J. et al. IgA deficiency, epilepsy and phenythoin treatment // Lancet-1975.- Vol. 2,- P. 832-835.

195. Sen C. K, Roy S., Packer L. Involvement of intracellular Ca2' in oxidant-induced NF-кВ activation // FEBS Lett.- 1996.- Vol. 3S5:5S .

196. Siesjo В. K, Zhao Q., Pahlmark K. et al. Glutamate, calcium, and free radicals as mediators of ischemic brain damage//Ann. Thorac. Surg.— 1995,—

Vol. 59.- P. 1316-20.

197. Smith T. et al. Autoimmune encephalomyelitis ameliorated by AMPA antagonists. Nat. Med.— 2000 — Vol.

6,- P. 62-66.

198. Sofroniew M. V., Eckenstein F., Thoene H. et al. Topography of choline acetyl-transferase containing neurons in the forebrain of the rat // Neurosci. Lett.— 1982,- Vol. 33.- P. 7-12.

199. Stefanova I., Saville M. W., Peters C. et al. J. Clin. Invest.- 1996.- Vol. 98.- P. 1290-1297.

200. Strom T. S., Lundin A. P., Carpenter C. B. Prog. Clin. Immunol.— 1977.— Vol. 3.— P. 115-153.

201. Stone W. E., Javid M. J. Effects of anticonvulsants and other agents on seizures induced by intracerebral L-glutamate//Brain Res.— 1983,— Vol. 264.—

P. 165-167.

202. Torreilles J. Nitric oxide: one of the more conserved and widespread signaling molecules // Front. Biosci.—

2001,- Vol. 6,- P. 1161-72.

203. Trimble M. R., Thompson P. J. Sodium valproate and cognitive function //Epilepsia.— 1984.— Vol. 25,—

P. 137-144.

204. Twyman R. E., Gahring L. C., Spiess J., Rogers S. IN. Glutamate receptor antibodies activate a subset of receptors and reveal an agonist binding site // Neuron.- 1995,- Vol.14- P. 755-762.

205. Tymianski M., Charlton M. P., Carlen P. L, Tator C. H. Secondary Ca21 overload indicates early neuronal injury which precedes staining with viability indicators // Brain Res - 1993,- Vol. 607,- P. 319-323.

206. Weichert H., Blechschmidt I., Schroder S. The MTT-assay as a rapid test for cell proliferation and cell killing: application to human peripheral blood lymphocytes (PBL) //Allerg Immunol (Leipz).— , 1991.- Vol. 37 (3-4).-P. 139-44.

207. Wrogemann K, Weidemann M. J., Peskar B. A. Chemiluminescence and immune cell activation. I.

Early activation of rat thymocytes can be monitored by chemilumeniscence measurements // Eur. J. Immunol.— 1978,— Vol. 8.— P. 749.

208. Yoshioka A. et al. (1996) Pathophysiology of oligoden-droglial excitotoxicity. J. Neurosci. Res. 46.—

P. 427-437.

209. Zaleska M. M., Floyd R. A. Regional lipid peroxidation in rat brain in vitro: Possible role of endogenous iron // Neurochem Res.— 1985.— Vol. 10.— P. 397-410.

210. Zhang T., Cao E. H., Li J. F. A laser scanning confocal microscopy method. Simultaneous detection of intracellular Ca2+ and apoptosis using Fluo-3 and Hoechst 33342 //Anal. Quant. Cytol. Histol.- 2000,- Vol. 22.-P. 93-97.

211. Zhang Y., Marcillat O., Giulivi C. et al. The oxidative inactivation of mitochondrial electron transport chain components and ATPase // J. Biol. Chem.— 1990.— Vol. 265,- P. 16330-16336.