CC BY
145
74 ИЮНЬ РШйиим
МАРКЕТИНГ и МЕНЕДЖМЕНТ. ПРАКТИКА
A.Н.КОНЮШКОВА, ФГБУ НЦ «ЭСМП», А.Ю.САВЧЕНКО, НЦ БМТ РАМН, К.С.ДАВЫДОВА, НЦ БМТ РАМН, Г.В.РАМЕНСКАЯ, ФГБУ НЦ «ЭСМП», ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, НЦ БМТ РАМН,
B.Г.КУКЕС, ФГБУ НЦ «ЭСМП», ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, НЦ БМТ РАМН
Обзор требований
К ИССЛЕДОВАНИЯМ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ТРЕБОВАНИЯ ЕМА
Данная статья является продолжением обзора требований к исследованиям биоэквивалентности лекарственных средств, начатого в предыдущем номере (Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности ге-нерических лекарственных средств. Требования FDA. — Ремедиум. — 2011. — №5. — С. 54—56).
Ключевые слова: дженерики, биоэквивалентность, лекарственные формы, требования EMA
ЕМА располагает подробным руководством по проведению исследований биоэквивалентности лекарственных средств (ЛС), последняя версия которого датирована 20 января 2010 г. Также данное руководство содержит следующие приложения [2]:
+ Проведение теста «Растворение» на соответствие профилю растворимости; « Проведение исследований биоэквивалентности лекарственных форм, не рассмотренных в основном руководстве;
« Применение процедуры «Биовей-вер», основанной на биофармацевтической классификационной системе. Требования ЕМА к проведению исследований биоэквивалентности соответствуют методическим указаниям Мин-здравсоцразвития России по следующим основным позициям [1, 2]:
— субъектами исследований в большинстве случаев являются здоровые добровольцы;
— объектами исследований являются воспроизведенные (генерические) ЛС, предназначенные для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения, при условии, что их действие опосредовано появлением действующего вещества в системном кровотоке;
— в качестве препарата сравнения используется соответствующее оригинальное зарегистрированное ЛС, при этом содержание действующего вещества в исследуемом ЛС и препарате
сравнения не должно отличаться более чем на 5%;
— обычно исследование проводится при однократном введении исследуемого препарата, но также возможно использование многократного введения (при недостаточной чувствительности аналитических методик);
— план проведения исследования должен быть стандартизирован, перед проведением исследования должен быть разработан протокол, а по завершении исследования необходимо составление отчета по его результатам;
— исследуемые препараты считаются биоэквивалентными, если границы оцененного доверительного интервала для АиС (площадь под кривой «концентрация действующего вещества — время») находятся в пределах 80—125%.
Key words: generics, bioequivalence, pharmaceutical forms, EMA requirements
The article reviews and compares legal documents and regulations for bioequivalence test in the Russian Federation and EMA recommendations for bioequivalence tests.
A.N. KONYUSHKOVA1, A.Y. SAVCHEN-KO3, K.S.DAVYDOVA3, G.V.RAMEN-SKAYA123, V.G.KUKES123. REQUIREMENTS TO GENERIC BIOEQUIVALENCE TEST. EMA REQUIREMENTS.
1 Federal budget institution Scientific Centre for Evaluation of Medical Products. 2 State educational institution of higher professional training at I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 3 Scientific centre Beliy Mokh Nursery of the Russian Academy of Sciences.
Тем не менее в некоторых аспектах рекомендаций ЕМА и Российском документе наблюдаются существенные и не очень различия, которые рассмотрены ниже. Как по Российским требованиям, так и по требованиям ЕМА в стандартной ситуации рекомендуется рандомизированное перекрестное исследование, проводимое последовательно в два периода. При этом периоды приема препаратов должны быть разделены периодом «вымывания», который должен соответствовать по крайней мере 5 периодам полувыведения препарата — по требованиям ЕМА и как минимум 6 периодам полувыведения — по Российским требованиям [1, 2]. Относительно субъектов исследования требования РФ и ЕМА также несколько отличаются. Согласно ЕМА число субъектов, данные которых поддаются обработке, должно составлять не менее 12 человек, по Российским требованиям минимальное число испытуемых составляет 18 человек (при этом в методических указаниях приведена таблица для предварительной оценки необходимого статистического числа субъектов исследования) [1, 2]. Возраст здоровых добровольцев согласно Российскому документу ограничивается 18—45 годами, а ЕМА указывает только нижнюю границу — старше 18 лет (что, с одной стороны, обусловлено юридическими нормами, а с другой — позволяет ограничить верхний предел в зависимости от фармакологических свойств конкретного изучаемого вещества). При этом, в отличие от Российских требований, ЕМА в некоторых случаях допускает параллельный дизайн исследования и предъявляет дополнительные требования к группам испытуемых в параллельных исследованиях.
Данные группы испытуемых должны быть сравнимы по всем известным показателям, способным повлиять на фар-макокинетику активной субстанции (масса тела, пол, национальность, статус курящий/некурящий, высокий/низкий уровень обмена веществ), что является обязательным условием для точности результатов исследования [1, 2]. Если исследуемый препарат имеет известные неблагоприятные эффекты, фармакологические эффекты или риски, являющиеся неприемлемыми для проведения исследования на здоровых добровольцах, EMA допускает проведение исследования на пациентах при условии соблюдения мер предосторожности и ведения соответствующего контроля. Согласно Российским методическим указаниям исследования на пациентах допускаются лишь в отношении психотропных, противоопухолевых средств и средств, применяющихся при ВИЧ-инфекции, а в случае, если после однократного приема препарата высока вероятность возникновения серьезных побочных эффектов, исследования по биоэквивалентности могут быть заменены клиническими исследованиями [1, 2].
По рекомендациям EMA, в отличие от Российских требований, исследования биоэквивалентности проводят по двум типам: натощак и после приема пищи. Обычно исследования проводят натощак, т.к. это наиболее чувствительный метод определения различий между препаратами. Если в инструкции на препарат сравнения указано, что его необходимо принимать на пустой желудок или независимо от приема пищи, исследование проводят натощак. А для препаратов, в инструкции которых указано, что препарат рекомендуется принимать только после приема пищи, исследование биоэквивалентности проводят по типу «после приема пищи». Однако для продуктов со специфическими характеристиками лекарственной формы (микроэмульсии, суспензии) исследование рекомендуется проводить по обоим типам, за исключением препаратов, которые, согласно инструкции, должны применяться только на голодный желудок или только после приема пищи. В случаях, когда требуется проведение исследования по обоим
типам (натощак и после приема пищи), рекомендуется проведение двойного перекрестного исследования для каждого случая или четырехстороннее перекрестное исследование [2]. В исследованиях, проводимых по типу «после приема пищи», состав пищи должен соответствовать указаниям в инструкции на оригинальный продукт. Если в оригинальной инструкции нет специфических рекомендаций, порция пищи должна быть с высоким содержанием жиров (приблизительно 50% от калорийности порции) и высококалорийной (около 800—1000 ккал). Порция также должна содержать 150, 250 г и 500—600 калорий за счет белков и углеводов соответственно [2]. Согласно Российскому документу при проведении исследований биоэквивалентности концентрация действующих веществ может определяться в плазме, сыворотке или цельной крови, а рекомендации EMA допускает еще и использование показателей экскреции препарата с мочой, в случаях, когда невозможна точная оценка профиля «концентрация в плазме — время» оригинального продукта. Однако использование этих показателей должно быть четко обосновано [1, 2]. Также руководство EMA, в отличие от Российских требований, допускает применение процедуры «Биовейвер» [2]. «Биовейвер» — это процедура, по которой проводится государственная регистрация генерических лекарственных препаратов на основе биофармацевтической системы классификации и результатов сравнительных исследований in vitro с использованием теста «Растворение» [4].
Принятие решения о возможности регистрации воспроизведенного лекарственного препарата без предварительного проведения исследований биоэквивалентности ш vivo, только на основании изучения сравнительной кинетики растворения ш vitro и называется прохождением по процедуре «Биовейвер» [4]. Концепция «Биовейвер» базируется на биофармацевтической системе классификации (Biopharmaceutics Classification System — BCS), согласно которой фармацевтические субстанции по их растворимости и интестинальной проницаемости подразделяются на четыре
класса [4]. Об этом уже писалось и в предыдущей статье.
Согласно руководствам EMA процедура «Биовейвер» предназначена для сокращения проведения исследований биоэквивалентности in vivo и может в некоторых случаях их заменить. Возможно отклонение проведения исследования биоэквивалентности в случае, если предположительные результаты биоэквивалентности in vivo могут быть обоснованы с помощью данных сравнительной кинетики растворения ш vitro [2, 4].
Концепция «Биовейвер» применима только к лекарственным препаратам, содержащим высокорастворимые фармацевтические субстанции с изученными показателями абсорбции у человека, не узкого диапазона терапевтического действия. Также исследуемые препараты должны быть в твердой лекарственной форме для внутреннего применения с немедленным высвобождением действующего вещества и обладать системным действием. Данная концепция неприменима для сублингвальных и бу-кальных лекарственных форм, а также для форм с модифицированным высвобождением. Для твердых лекарственных форм, распадающихся в полости рта, использование процедуры «Био-вейвер» возможно только в том случае, если абсолютно исключена возможность абсорбции исследуемого препарата в ротовой полости [2, 4]. Процедура «Биовейвер» применима к лекарственным препаратам для внутреннего применения системного действия с немедленным высвобождением, при условии соответствия этих препаратов определенному комплексу требований. Можно выделить два варианта комплекса данных требований согласно документам EMA [2, 4].
♦ ВАРИАНТ 1
♦ Доказано, что субстанция лекарственного препарата имеет высокую растворимость и полную абсорбцию (класс I BCS) и
♦ препарат является очень быстро растворимым (растворяется более 85% в течение 15 мин.) или быстро растворимым (растворяется более 85% в течение 30 мин.), что должно быть про-
76 ИЮНЬ РШШиим
МАРКЕТИНГ и МЕНЕДЖМЕНТ. ПРАКТИКА
таблица 1 Сравнительная таблица Российских требований и EMA,
предъявляемых при проведении исследований биоэквивалентности [1—4]
№ п/п Наименование сравниваемого параметра Регуляторный орган
РФ EMA
1 Объекты исследований
1.1 ЛП системного действия для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения + +
1.2 ЛП с немедленным и модифицированным высвобождением + +
Возможность исследования ЛП в специфических формах: + (в исключительных
1.3 растворы для внутреннего применения, растворы для парентерального введения, таблетки, распадающиеся в полости рта — случаях при соблюдении соответствующих условий)
1.4 Препарат сравнения — оригинальный зарегистрированный ЛП + +
2 Субъекты исследований
2.1 Здоровые добровольцы + +
2.2 Возраст 18—45 от 18
в пределах +/- 15% ИМТ 18,5 —
2.3 Масса тела по весо-ростовому индексу Кетле 30 кг/м2
2.4 Минимальное число субъектов 18 12
2.5 Отрицательный тест на беременность для женщин, + +
адекватные методы контрацепции в течение исследования
+ (только в отношении
Исследование БЭ с участием пациентов психотропных, противо-
2.6 при непростом профиле безопасности ЛП опухолевых ЛП и ЛП, применяющихся при ВИЧ-инфекции) +
3 Требования к проведению исследования
3.1 Общая схема исследования TR/RT TR/RT
3.2 Минимальный интервал между приемами исследуемых ЛП 6 Т1/2 5 Т1/2
3.3 Стандартное проведение исследования БЭ
с однократным приемом ЛП + +
3.4 Проведение исследования ЛП с многократным приемом ЛП
при недостаточной чувствительности аналитических методик + +
80 — 125%
3.5 Пределы оцениваемого доверительного интервала для АиС биоэквивалентных ЛП 80 — 125% 90—110% (для ЛП с узким терапевтическим индексом)
3.6 Исключение резко выделяющихся значений при оценке БЭ + +
3.7 Виды биологического материала, используемого Плазма, сыворотка, Плазма, сыворотка,
для определения концентрации ЛП цельная кровь цельная кровь, моча
4 Использование процедуры «Биовейвер» _ +
5 Проведение исследования по двум типам: натощак и после приема пищи (только натощак) +
демонстрировано для тест- и рефе-ренс-препаратов и
♦ состав вспомогательных веществ, которые могут повлиять на биодоступность, должен быть одинаков для тести референс-препарата по качественным и количественным характеристикам. Предпочтительно использование
тех же вспомогательных веществ в тех же количествах.
• ВАРИАНТ 2
♦ Доказано, что субстанция препарата имеет высокую растворимость и ограниченную абсорбцию (класс III BCS ) и
♦ препарат является очень быстро растворимым (растворяется более 85% в течение 15 мин.) или быстро растворимым (растворяется более 85% в течение 30 мин.), что должно быть продемонстрировано для тести референс-препаратов и
♦ состав вспомогательных веществ, ко-
торые могут повлиять на биодоступность, должен быть одинаков для тести референс-препарата по качественным и количественным характеристикам. Остальные вспомогательные вещества тест- и референс-препарата должны иметь тот же качественный и очень схожий количественный состав. При составлении запроса на применение процедуры «Биовейвер» должны быть учтены все возможные риски нецелесообразности решения об использовании данной процедуры, например, вероятность сайт-специфичной абсорбции, особенности состава вспомогательных веществ и вероятность их взаимодействия с активной субстанцией, особенности терапевтического действия препарата и др. [2]. В рекомендациях EMA, так же как и в Российских требованиях, предусмотрены исследования биоэквивалентности препаратов с модифицированным высвобождением. EMA располагает отдельным руководством касательно пе-роральных и трансдермальных лекарственных форм с модифицированным высвобождением, в котором приведены соответствующие рекомендации по проведению исследований биоэквивалентности данных форм [3]. Также EMA располагает рекомендациями по проведению исследований биоэквивалентности некоторых специфических лекарственных форм [2]. В частности, для таких форм, как таблетки, распадающиеся в полости рта, и жевательные таблетки, проведение исследования биоэквивалентности или применение процедуры «Биовейвер» допустимо только в том случае, если полностью исключена вероятность абсорбции препарата в ротовой полости [2]. Для таких лекарственных форм, как растворы для внутреннего применения, проведение исследований биоэквивалентности может быть отклонено, но только при условии, что вспомогательные вещества, содержащиеся в растворе, не влияют на прохождение пищи по желудочно-кишечному тракту (не содержат сорбит, маннитол), абсорбцию (не содержат сурфактанты или вещества, которые могут влиять на транспорт протеинов), растворимость (не содержат растворители) или на стабильность активного вещества in vivo [2].
Для лекарственных препаратов в форме газов проведение исследований биоэквивалентности не рекомендуется [2]. Для парентеральных растворов исследования биоэквивалентности обычно не рекомендуются, при условии, что тест-продукт применяется как водный раствор для внутривенного введения и содержит ту же активную субстанцию, что и разрешенный продукт. Однако если некоторые содержащиеся в препарате вспомогательные вещества взаимодействуют с активной субстанцией препарата (с образованием комплексов) или изменяют место действия субстанции, рекомендуется проведение исследования биоэквивалентности, за исключением случаев, когда оба продукта содержат одни и те же вспомогательные вещества, очень схожие по качественным характеристикам [2]. В случае, если препарат предназначен для внутримышечного или подкожного введения и при условии, что тест- и ре-ференс-продукты являются растворами одного типа (водный или масляный), содержат ту же активную субстанцию в той же концентрации и те же вспомогательные вещества в тех же количествах, исследования биоэквивалентности не рекомендуются. Кроме того, исследования биоэквивалентности не рекомендуются для водных парентеральных растворов со сравнимыми вспомогательными веществами, содержащимися в одинаковых количествах, если может быть доказано, что эти вспомогательные вещества не влияют на вязкость раствора [2].
Краткая сравнительная характеристика требований РФ и ЕМА к исследованиям биоэквивалентности представлена в таблице 1.
В заключение хочется отметить, что документы по биоэквивалентности все время обновляются и дополняются. Так,
ЛИТЕРАТУРА
уже после выхода предыдущей статьи, описывающей требования FDA (Ремедиум - 2011. - №5. - С. 54-56), в мае 2011 г. FDA выпустило новые указания для производителей: «Представление краткого отчета по биоэквивалентности в составе заявки на сокращенную процедуру регистрации новых лекарственных препаратов» (Submission of Summary Bioequivalence Data for ANDAs, may 2011). Данное руководство разъясняет и дополняет требования по представлению данных биоэквивалентности, которые были опубликованы FDA в 2009 г. Согласно новым требованиям необходима подача кратких отчетов по всем проведенным исследованиям биоэквивалентности регистрируемого ге-нерического препарата, независимо от того, была ли подтверждена его эквивалентность препарату сравнения. Также в руководстве представлен требуемый формат составления краткого отчета по биоэквивалентности. FDA объясняет возникновение данных требований тем, что обзор как положительных, так и отрицательных результатов исследований будет способствовать развитию научно обоснованной политики биоэквивалентности. Кроме того, новые указания разъясняют, какие различия допустимы в качественном и количественном составе вспомогательных веществ тест- и референс-препаратов. Причем характеристики допустимых и недопустимых различий, с приведением соответствующих примеров, описаны по отдельности для различных лекарственных форм: для твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, для твердых лекарственных форм с замедленным высвобождением, для мягких лекарственных форм и для остальных форм.
Ф
1. Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств». М., МЗСР РФ, 2008. - 32 с.
2. European Medicines Agency, COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE «GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE», London, 20 January 2010.
3. European Medicines Agency, COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE NOTE FOR GUIDANCE ON MODIFIED RELEASE ORAL AND TRANSDERMAL DOSAGE FORMS: SECTION II (PHARMACOKINETIC AND CLINICAL EVALUATION), London, 28 July 1999.
4. European Medicines Agency, COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE «CONCEPT PAPER ON BCS-BASED BIOWAIVER», London, 24 May 2007.
