CC BY
29
Обучающиеся
нейронные
сети:
о
X X
5
X
природа этой наследственности закодирована во многих генах.
Нами установлены частоты носительства полиморфизмов генов, ответственных за предрасположенность к остеопорозу в популяциях Беларуси и Литвы, а также их взаимосвязь с уровнем минеральной плотности костной ткани. Определены полиморфизмы, которые вносят наибольший вклад в развитие постменопау-зального остеопороза. Полученные результаты использованы для проведения скрининга генетических маркеров среди населения. Выявление лиц с высоким риском данной патологии позволяет проводить своевременную профилактику и таким образом снижать инвалидизацию и смертность. Данные мероприятия в значительной мере повысят качество жизни пациентов, а также сократят расходы государства на их лечение. Разработанная технология определения генетической предрасположенности к остеопорозу внедрена в Минском городском центре профилактики остеопороза и в Литовском Национальном центре остеопороза (Вильнюс).
Разработанные в нашей лаборатории методы молекулярно-генетического анализа успешно используются в Республиканском центре ДНК-биотехнологий для оказания услуг населению. К нам обращаются за «генетическими паспортами» не только граждане Беларуси, но и жители России, Украины, Германии, США. Чаще всего их интересуют риски развития описанных выше заболеваний. Кроме того, очень востребованной оказалась ДНК-диагностика нарушений беременности. Доказано, что носительство тех или иных аллелей определенных генов может изменять течение биохимических процессов в организме матери и способствовать формированию невынашивания беременности. Главным фактором риска многих осложнений (фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной гибели плода, гестоза, задержки развития плода, отслойки
плаценты) являются тромбозы. Так, наличие Лейденской мутации (мутация 5-го фактора тромбообразования) повышает в 3 раза вероятность развития невынашивания беременности на ранних сроках, а также другие патологии. Мутация гена 2-го фактора тромбообразования (гена протромбина) также приводит к потере плода в первом триместре. За привычное невынашивание беременности, увеличение в 2-4 раза риска тяжелого гестоза, гипоксию и внутриутробную гибель плода ответственны и многие другие гены.
ДНК-анализ аллелей данных генов позволяет выявлять причины нарушений беременности, проводить терапевтическую коррекцию эффектов этих неблагоприятных аллелей и обеспечивает нормальное протекание процесса вынашивания ребенка.
Можно привести огромное количество примеров важности применения генетического тестирования в медицине. Так, при операциях на сердце или мозге в организме создается гипоксия, поэтому необходимо было бы учитывать различную генетически детерминированную устойчивость людей к ней. Сейчас по договору с РУП «Белмедпрепа-раты» мы проводим исследование антигипоксических эффектов препарата мексибел для определения схем его применения у людей с различной генетически детерминированной устойчивостью к гипоксии.
Таким образом, генетическая диагностика - необходимый этап персональной и превентивной медицины. Ее преимущество заключается в возможности выявить склонность к тому или иному заболеванию задолго до его клинических проявлений, вовремя принять профилактические меры и применять терапию с учетом индивидуальных особенностей человека. Именно генетика должна стать основой профилактики и лечения болезней.
перспективы для диагностики и лечения
Одна из мировых тенденций современности - интенсивное развитие научных исследований биомедицинского характера, направленных на разработку высокотехнологичных методов решения медицинских задач.
Сих помощью создаются новые высокоинформативные подходы к изучению механизмов патогенеза болезней и эффективные способы диагностики и терапии социально значимых заболеваний [3-5, 7, 12, 16].
К сложнейшим научным направлениям в области медицины относятся исследования, связанные с анализом деятельности мозга, поскольку, помимо изучения структурных, биохимических и биофизических механизмов функционирования его клеток, тканей, кровеносных и ликворных систем, исследователь соприкасается с уникальной и свойственной только нервной системе сложнейшей нейросетевой структурой, формируемой взаимодействующими с помощью разнообразных сигналов нервными клетками. Полноценное изучение механизмов функционирования биологических нейронных сетей стало возможным сравнительно недавно и только благодаря бурному развитию информатики и компьютерных технологий, позволяющих
Андрей Денисов,
завлабораторией клеточной инженерии и нанобиотехнологий Института физиологии НАН Беларуси, кандидат
биологических наук
Сергей Килин,
главный
ученый секретарь НАН Беларуси, член-корреспондент
Сергей Черенкевич,
завкафедрой биофизики БГУ, академик
Павел Молчанов,
научный сотрудник лаборатории клеточной инженерии и нанобиотехнологий БГУ
Владимир Кульчицкий,
замдиректора по научной работе Института физиологии НАН Беларуси, член-корреспондент
на основе данных, получаемых при экспериментальном изучении взаимодействия отдельных популяций нейронов, реалистично моделировать процессы обработки информации в больших нейронных ансамблях [1].
В направлении моделирования функционирования мозга достигнут впечатляющий прогресс. Так, фирма IBM на суперкомпьютере Blue Gene создала модель мозга приматов, состоящую из 530 млрд нейронов (число нейронов в мозге человека - порядка 200 млрд) [17]. При этом подчеркивается, что модель не является биологически реалистичной - свойства настоящих нейронов и синапсов, структура межнейронных коммуникаций значительно сложнее.
Создание биологически реалистичных моделей возможно для нейронных популяций меньших масштабов - таких как сеть, формируемая культивируемыми биологическими нейронами на искусственной подложке [14]. Она обладает определенными качествами, делающими ее объектом, удобным для изучения. Свойства отдельных нейронов и синапсов можно детально исследовать с применением внутриклеточных микроэлектродов. Функционирование сети в целом можно изучать, встроив в подложку внеклеточные микроэлектроды, стимулирующие и регистрирующие электрическую активность нейронов в различных точках сети.
Накопленные экспериментальные данные о биофизических свойствах нейронов и синапсов позволяют строить компьютерные модели, воспроизводящие особенности электрической
активности биологических нейронных сетей in vitro и in vivo, такие как, например, сложные паттерны пачечной активности. Однако для моделирования даже относительно небольшой биологической нейронной сети, состоящей, к примеру, из 104 нейронов и 106 синапсов, недостаточно производительности современных многоядерных процессоров персональных компьютеров. В связи с этим развивается направление, связанное с применением графических ускорителей. В них данные обрабатываются параллельно большим числом процессоров. Такой же принцип лежит в основе функционирования нейронных сетей. Благодаря этому их моделирование с применением вычислительных возможностей графического ускорителя дает прирост эффективности на один-два порядка по сравнению с обычным процессором при сопоставимой стоимости.
В процессе эволюции природы от одноклеточных до многоклеточных живых существ постепенно за счет генетических, эпигенетических преобразований, сопряженных с событиями окружающего мира, сформировались системы объединения многочисленных частей организма в единое целое. При этом, в отличие от аномальных примеров социума, природа выбрала рациональный путь максимального предоставления автономности в контроле функций различным регионам и органам живого организма в естественных условиях его обитания, мгновенно объединяя отдельные его части в тех ситуациях, которые угрожают нарушению гомеостазиса и целост-
о
X X
5
X
о
X X
5
X
Рис. 1.
Ассоциативное обучение в модельной нейронной сети: стимуляция входных нейронов (а) и с интервалом 25 мс выходных нейронов (б). Ответ нейронной сети после обучения: через 15 (в) и 20 мс (г) после начала входной стимуляции
Рис. 2.
Волна активности, ассоциируемая сэпилептоидной, распространяется от центра к периферии (Ь = 0,27) и характеризуется формированием неупорядоченной самоподдерживающейся активности (Ь = 0,3)
а б
в г
ности всего организма как единои сложноорганизованной системы. Уровни интеграции структуры и функций совершенствовались постепенно и включают иммунные, эндокринные, гуморальные и иные, среди которых главенствует нервная система. Почему? Потому что при чрезвычайной ее «разборчивости» к сигналам разной модальности она способна объединять, координировать и согласовывать деятельность «разнородных» систем и функций, педантично контролируя эффективность выполненных сигнальных команд.
Постепенно в процессе эволюции для выработки новых сигналов, контроля, кодирования и сопоставления информации от окружающей среды и рецептивных полей живого организма сформировалась центральная нервная система, объединяющая в головном и спинном мозге миллиарды нервных клеток, связанных друг с другом синаптическими и внесинапти-ческими контактами [2, 6, 13, 16]. Количество взаимодействий нейронов друг с другом в головном мозге человека во много раз превышает число звезд в галактике Млечный Путь (200-400 млрд). Стимулы различной модальности из внешней и внутренней среды кодируются сенсорными структурами, на уровне которых возникает рецепторный потенциал, амплитуда которого пропорцио-
нальна логарифму интенсивности раздражителя. Затем сигналы передаются в промежуточные отделы нервной системы, откуда попадают в зоны аналитико-син-тетической деятельности мозга, структуры которых ответственны за аналитическое распознавание раздражителей и формирование психики, мышления, сознания, языка, поведения, памяти, научения. Важно принять во внимание еще одно базовое положение. Основой усложнения функций мозга в процессе филогенеза являются рефлексы. При этом, несмотря на существование структурной основы всякого из них, любая поведенческая деятельность относительна и имеет вероятностный характер. Развитие ассоциативных функций, процессов запоминания и сопоставления информации в коре больших полушарий и подкорковых отделах мозга позволило на основании эволюционно зафиксированных структурных элементов безусловного рефлекса вырабатывать условные, вероятность реализации которых определяется конкретными факторами как в норме, так и при патологии. В представленной работе акцент будет сделан именно на этом аспекте проблемы.
Разработанная нами модельная нейронная сеть состоит из 10 тыс. нейронов с синаптическими контактами «каждый с каждым» с определенной вероятностью. Таким образом, при вероятности контакта 0,01 такая сеть содержит около 1 млн синапсов. Величина синаптической задержки была пропорциональна расстоянию между нейронами. Для них использовали модель Ижикевича [11], которая дает возможность при варьировании параметров воспроизводить паттерны активности, соответствующие различным типам биологических нейронов, но при этом требует существенно меньше вычислительных ресурсов, чем распространенная модель Ходжкина - Хаксли. Модельные синапсы основаны на пластичности [8] - эффекте изменения синаптической проводимости, обнаруженном в культуре
нейронов и позволяющем успешно моделировать многие нейро-биологические явления, связанные с обучением. Моделирование проводили c применением системы NeMo [9] на персональном компьютере с процессором Intel Core i7 3.4 GHz и графическим ускорителем Nvidia GTX 660Ti с программно-аппаратной архитектурой CUDA, с помощью которого можно использовать ресурсы графической системы для математических вычислений.
В разработанной и апробированной модели нейронной сети, включающей 10 тыс. клеток и около 1 млн синаптических контактов, возникают условия для реализации ассоциативных взаимодействий. Напомним, что даже в нервных ганглиях насекомых содержится гораздо больше нейронов - от нескольких сотен тысяч до миллионов, что значительно расширяет возможность взаимодействия нервных клеток. Рассматриваемая модель нейронной сети, уступая многообразным возможностям эволюционно сформированной нервной системы, позволяет установить условия «запоминания», «обучения», межклеточного взаимодействия как в норме, так и при патологии. К примеру, предъявление с интервалом в несколько десятков миллисекунд второго раздражителя определенным образом «проявляется» в электрической активности популяций нервных клеток в конкретных участках нейронной сети. В одном из них вначале появляется ответ определенной группы клеток на первый раздражитель, а в другом - активируется иная популяция нейронов (своеобразная иллюстрация принципа «меченой» линии). В эксперименте осуществляется несколько десятков таких сочетаний. Кстати, при выработке условного рефлекса у человека при повреждающем (но-цицептивном) характере второго («подкрепляющего») раздражителя порой достаточно всего лишь одной ассоциации стимулов. Речь идет о естественном, нормальном процессе научения. На рис. 1 представлены последовательность
комбинации двух раздражителей и эффект быстрого обучения нейронной сети. В этом случае нанесение лишь первого стимула сопровождается формированием ответа популяций клеток, не только ответственных за обработку информации при действии данного сигнала, но и в том участке нейронной сети, где обычно реагировала иная популяция нейронов при нанесении второго раздражения. Важно, что второй раздражитель на данном этапе опыта не применялся.
Таким образом, последовательное использование двух паттернов стимуляции в модели биологической нейронной сети с интервалами времени, превышающими период распространения возбуждения между точками стимуляции, сопровождается увеличением синаптических проводи-мостей между стимулируемыми группами нейронов с эффектом последующего восстановления запомненного паттерна.
Модель Ижикевича [11] содержит ряд параметров, позволяющих настраивать свойства модельного нейрона. Увеличение параметра Ь соответствует снижению порога генерации, то есть увеличению возбудимости нейрона. Вышеописанные данные получены при значении Ь = 0,26.
Снижение порога генерации потенциалов действия приводит к возникновению одиночных (Ь = 0,27) и самоподдерживающихся (Ь = 0,28) волн эпилептоидной активности, следующих после стимула и распространяющихся от центра к периферии. Дальнейшее снижение порога генерации (Ь = 0,3) сопровождается возникновением неупорядоченной хаотичной активности (рис. 2).
В модели изложенных типов самоподдерживающейся эпилеп-тоидной активности ключевым условием было изменение возбудимости нейронов. Однако подобные «патологические» состояния могут возникать и при определенном проявлении структурно-функциональной пластичности. В модели нейронной сети с увеличенным числом синапсов (3 млн)
и сниженным (с целью компенсации более высокого среднего синаптического тока) порогом генерации (b = 0,24) наблюдаются процессы обучения, аналогичные представленным на рис. 1. Однако длительный процесс обучения (более 30 секунд модельного времени) сопровождается спонтанным возрастанием синаптических проводимостей и, в итоге, возникновением устойчивой спиральной волны самоподдерживающейся периодической активности, типичной для участков мозга, в которых формируется эпилептоидная составляющая (рис. 3). Характер распространения спиральной волны напоминает процесс, зафиксированный рядом исследователей при иных условиях - как in vitro, так и in vivo [10, 15, 16].
Таким образом, с применением модели нейронной сети продемонстрировано, что эффекты пластичности в нервной ткани - базис как процессов обучения, так и формирования патологических процессов, к примеру эпилептоидной активности. Это несколько неожиданное заключение полностью согласуется с современными представлениями о том, что пластичность нервной системы, способность к подстройке своих параметров в зависимости от внешних условий лежит не только в основе процессов обучения, но и контроля гомеостазиса, поддержания активности на определенном уровне как в норме, так и при патологии. Представленные на рис. 2 типы эпилептоидной активности соответствуют нарушениям нейро-нальной возбудимости, а на рис. 3 - дисбалансу положительных и отрицательных изменений эффективности синаптической передачи в процессе функциональной активности, что приводит к росту значений синаптических проводимостей. Целесообразно подчеркнуть тесное взаимоотношение описываемой компьютерной модели и получающей широкое распространение экспериментальной - нейронной сети, формируемой культивируемыми биологическими нейронами на
поверхности микроэлектродного сенсора электрических сигналов. Культивируемые нейронные сети in vitro применяются при исследовании базовых процессов обработки информации в нервной системе, скрининга разрабатываемых фармакологических препаратов. В этом контексте высокопроизводительные, биологически реалистичные модели нейронных сетей становятся важным инструментом анализа, дополняющим экспериментальные модели при изучении механизмов индукции патологических состояний и при разработке адекватных терапевтических методик.
Пластичность нейронной сети в модельных условиях или в реальном мозге может изменяться естественным образом в самых различных ситуациях. Речь идет не только о патологических состояниях. Недостаточное поступление кислорода с кровью во время экстремальных физических нагрузок, измененное кровоснабжение мозга при типичных для современной жизни стрессах различного происхождения, модификация образования спинномозговой жидкости при перемене положения тела в пространстве, ритмичное монотонное действие физических факторов -эти и иные обстоятельства могут явиться причиной формирования в мозге условий для возникновения повышенной судорожной (эпилептоидной) активности. Разумеется, гораздо больше причин для нарушения межнейронных коммуникаций формируется в организме при травмах, опухолях и воспалительных заболеваниях головного мозга. В связи с этим
Рис. 3.
Распространение спиральной волны самоподдерживающейся эпилептоидной активности в нейронной сети. Моменты времени: 0 мс (а), 4 мс (б), 8 мс (в), 13 мс (г)
Волне возбуждения предшествует фронт снижения отрицательного мембранного потенциала (деполяризация, обозначена темно-красными точками). За возбуждением следует фронт возрастания отрицательного заряда мембраны клеток (гиперполяризация, обозначена зелеными точками)
о х
X
5
X
разработанная модель нейронной сети продемонстрировала способность эффективно и адекватно воспроизводить естественные для условий in vivo процессы обучения и анализировать тонкие причины нарушения межклеточных коммуникаций в мозге.
Литература
1. Денисов А.А., Булай П.М., Кулагова Т.А., Молчанов П.Г., Питлик Т.Н., Черенкевич С.Н. // Вестн. БГУ. Сер. 1. №3. С. 32-38.
2. Кульчицкий В.А. // Новости мед.-биол. наук. 2010. Т. 2, №3. С. 5-13.
3. Меженная М.М., Осипов А.Н., Ильясевич И.А., Давыдова Н.С., Давыдов М.В., Кульчицкий В.А. // Инженерный вестник. 2010, №2 (30). С. 92-96.
4. Меженная М.М., Осипов А.Н., И.А. Ильясевич, Давыдова Н.С., Давыдов М.В., Кульчицкий В.А. // Пробл. физики, математики и техники. 2012, №1 (10). С. 105-112.
5. Молчанов П.Г., Хотянович М.О., Шанько Ю.Г., Денисов А.А., Булай П.М., Стрижак И.В., Черенкевич С.Н., Родич А.В., Пашкевич С.Г., Танин А.Л., Кульчицкий В.А. // Новости мед.-биол. наук. 2012. Т. 4, №2. С. 198-202.
6. Питлик Т.Н., Булай П.М., Денисов А.А., Черенкевич С.Н., Кульчицкий В.А. // Докл. НАН Беларуси. 2010. Т. 54, №2. С. 103-107.
7. Bulai P.M., Molchanov P.G., Denisov A.A., Pitlik T.N., Cherenkevich S.N. Extracellular electrical signals in a neuron-surface junction: model of heterogeneous membrane conductivity // Eur. Biophys. J. 2012. M 41. P. 319-327.
8. Feldman D.E. The spike-timing dependence of plasticity // Neuron. 2012. Vol. 75, No 4. P. 556-571.
9. Gamez D., Fidjeland A.K., Lazdins E. iSpike: a spiking neural interface for the iCub robot // Bioinspir. Biomim. 2012. Vol. 7, No 2. P. 025008.
10. Huang X., Xu W., Liang J., Takagaki K., Gao X., Wu J.Y. Spiral wave dynamics in neocortex // Neuron. 2010. Vol. 68, No 5. P. 978-990.
11. Izhikevich E.M. Simple model of spiking neurons // IEEE Trans. Neural. Netw. 2003. Vol. 14, N 6. P. 1569-1572.
and Kul'chitskii V.A.
ter Vertebral Trauma //
ty relation of activity 97, No 5. P. 3597-3606.
12. Il'yasevich I.A., Soshnikova E.V., Vishnevsky A.A., Duloub 0 Electrophysiological Analysis of Transmission Via Spinal Pathways A Neurophysiol. 2009. Vol. 41, No 3. P. 176-180.
13. Jacobi S., Moses E. Variability and corresponding amplitude-ve propagating in one-dimensional neural cultures // J. Neurophysiol. 2007. Vo
14. Nam Y., Wheeler B.C. In vitro microelectrode array technology and neural recordings // Crit. Rev. Biomed. Eng. 2011. Vol. 39, No 1. P. 45-61.
15. Pinto D.J., Patrick S.L., Huang W.C., Connors B.W. Initiation, propagation, and termination of epileptiform activity in rodent neocortex in vitro involve distinct mechanisms // J. Neurosci. 2005. Vol. 25, No 36. P. 8131-8140.
16. Viventi J., Kim D.H., Vigeland L. et al. Flexible, foldable, actively multiplexed, high-density electrode array for mapping brain activity in vivo // Nat. Neurosci. 2011. Vol. 14, No 12. P. 1599-1605.
17. Wong T.M., Preissl R., Datta P. et al. 1014/ IBM Research Report // Comput. Sci. 2012 RJ10502 (ALM1211-004).
Summary
The neural network model containing 10,000 neurons connected to each other by 1 to 3 million synapses. Synapse formation in the model is based on the effect of synaptic conduction changing, that is, the phenomenon of plasticity, depending on the time. The process of learning was reproduced in neural network model, when a repeated combination of two stimuli was accompanied with spontaneous formation of two zones of neuronal populations activation at the moment of irritating signals absence. The increase of synaptic conduction was accompanied with the development of diffuse excitation in the neural network, which acquired a chaotic or, conversely, an ordered helical nature. Thus, the developed neural network model demonstrated the ability to reproduce effectively and adequately natural for in vivo conditions learning processes and analyze the causes of impaired intercellular communications in the brain under pathological conditions.
новые возможности
Распространенность брон-холегочных патологий различной этиологии в наше время как никогда велика. Они вносят весьма существенный вклад в структуру заболеваемости и смертности населения, в том числе трудоспособного. В последние годы в нашей стране, как и во всем мире, врачи отмечают резкое увеличение количества людей, страдающих бронхиальной астмой (БА) - от 5 до 15% населения. Расчеты, основанные на эпидемиологических данных, позволяют предположить, что стало вдвое больше больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [9, 10]. Этот недуг
Игорь Маничев,
завлабораторией разработки оборудования для спирометрии УП «Унитехпром БГУ», кандидат физико-математических наук
относится к числу часто встречающихся и является важной медицинской и социальной проблемой, входя в число лидирующих причин временной нетрудоспособности и инвалидности. Именно БА и ХОБЛ обусловливают около 2/3 случаев стойкой утраты трудоспособности, связанной с заболеваниями органов дыхания. Бронхиальная астма, ХОБЛ, эмфизема легких, бронхоэктатическая и фиброзная болезни, а также интерстициальные заболевания легких, такие как муковисцидоз, идиопатический фиброзирующий альвеолит, или идиопатическая интерстициальная пневмония, инвалидизируют людей, являют-
