CC BY
145
КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ
Обострение хронического гепатита В на фоне беременности. Клиническое наблюдение
Климова Е.А.1, Знойко О.О.1, Рензина Е.И.1, Блохина Н.П.2, Нурмухаметова Е.А.2, Ревазян Н.Р.2, Марьяновская Т.В.2
1 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
2 ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы
Выявление беременных с хроническим гепатитом В (ХГВ) путем их обязательного скрининга очень важно, поскольку позволяет не только своевременно выявить признаки возможного обострения ХГВ, но и провести мероприятия, направленные на снижение риска инфицирования новорожденных, способствуя таким образом сокращению глобального бремени ХГВ-инфекции. Беременность может быть причиной ХГВ, сопровождающегося высоким уровнем активности аланинаминотрансферазы, желтухой и печеночной декомпенсацией, хотя развитие печеночной недостаточности с летальным исходом встречаются нечасто. Тяжелое течение обострения ХГВ на фоне беременности требует проведения противовирусной терапии, направленной как на улучшение исхода болезни для матери, так и на предотвращение вертикальной передачи вируса гепатита В новорожденному, поскольку обострение ХГВ сопровождается, как правило, высоким уровнем виремии, являющейся значимым фактором риска инфицирования новорожденного. Противовирусное лечение проводится с использованием аналогов нуклеот(з)идов, при выборе которых, помимо оценки потенциальной угрозы для плода, необходимо оценивать профиль резистентности противовирусных препаратов.
Ключевые слова:
беременность, хронический гепатит В, обострение, противовирусная терапия
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 92-98.
Статья поступила в редакцию: 19.12.2016. Принята в печать: 06.04.2017.
Exacerbation of chronic hepatitis B in the background of pregnancy. Clinical case
Klimova E.A.1, Znoyko O.O.1, 1 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Renzina E.I.1, Blokhina N.P.2, of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Nurmukhametova E.A.2, 2 Infectious Clinical Hospital # 1, Moscow Revazyan N.R.2, Maryanovskaya T. V.2
Identification of pregnant women with chronic HBV-infection by their compulsory screening is very important, as it allows not only quickly identify the signs of a possible exacerbation of chronic hepatitis B, but also to take measures aimed at reducing the risk of neonatal infection, thus contributing to reducing the global bur-
den of HBV-infection. Pregnancy can cause exacerbations of chronic hepatitis B, accompanied by a high level of activity of ALT, jaundice and hepatic decompensation, although the development of hepatic failure with a fatal outcome are rare. Severe acute exacerbations of chronic hepatitis B in the background of pregnancy requires antiviral therapy aimed both at improving disease outcomes for both mother and the prevention of vertical transmission of hepatitis B virus in a newborn, as aggravation of chronic hepatitis B is accompanied, as a rule, a high level of viremia, which is a significant risk factor infection of the newborn. Antiviral treatment is carried out using analogues nucleotides, the choice of which, in addition to assessing the potential risk to the fetus, it is necessary to assess the resistance profile of antiviral drugs.
Keywords:
pregnancy, chronic hepatitis B, exacerbations, antiviral therapy
Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (3): 92-8.
Received: 19.12.2016. Accepted: 06.04.2017.
Вирусный гепатит В, несмотря на существование высокоэффективной вакцины, применяемой в мире уже более 30 лет, продолжает оставаться глобальной проблемой общественного здравоохранения. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, более 2 млрд человек в какой-то момент их жизни были инфицированы вирусом гепатита В (ВГВ), около 350 млн людей по всему миру страдают хронической ВГВ-инфекцией, причем половина из них приобрели инфекцию в перинатальном или неонатальном периоде, особенно в тех странах, где вирусный гепатит В имеет высокую распространенность [1-3]. В связи с этим становится ясно, что проблема хронического гепатита В (ХГВ) во время беременности имеет особую значимость, поскольку эффективная профилактика вертикальной передачи вируса гепатита В является важным подходом в деле сокращения глобального бремени ВГВ-инфекции [4]. Ведение беременности, протекающей на фоне ХГВ, требует учета многих проблем: необходимо оценивать тяжесть заболевания печени, вирусологический статус беременной, возможное воздействие ВГВ-инфекции на здоровье беременной и плода, влияние беременности на репликацию ВГВ и течение хронического гепатита, возможные эффекты, оказываемые противовирусным лечением, риск перинатальной передачи инфекции. Тестирование на HBsAg в нашей стране рекомендуется для каждой беременной, независимо от результатов предыдущих исследований или вакцинации [5]. Выявление HBsAg является основанием для тщательного мониторинга течения как ХГВ, так и беременности. Имеющиеся данные о влиянии беременности на течение хронической ВГВ-инфекции ограничены и зачастую противоречивы. Как правило, в отсутствие цирроза печени хроническая инфекция ВГВ на фоне беременности протекает мягко, не вызывая существенного нарушения функции печени [6-8]. Вместе с тем беременность может быть фактором риска развития обострения ХГВ [10] даже при его бессимптомном течении, вплоть до развития тяжелой печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени [11, 12].
Ниже приведено описание случая обострения хронического НВеАд-положительного гепатита В, возникшего на фоне беременности.
Клинический случай
Больная К., 23 лет, поступила в инфекционную больницу с диагнозом: беременность 20-21 нед, головное предлежа-ние плода, ХГВ, HBeAg-положительный. Анемия беременных легкой степени.
Известно, что ХГВ у пациентки диагностирован 8 лет назад, когда при диспансеризации был обнаружен HBsAg. Эпидемиологический анамнез не выявил факторов риска инфицирования ВГВ (гемотрансфузий не получала, психоактивные вещества не употребляла). При амбулаторном наблюдении периодически регистрировалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 1-1,5 нормы, в крови обнаружены HBsAg и HBeAg, при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости патологии не выявлено. Пациентка периодически принимала курсы гепа-топротекторов (силимар, фосфоглив и др.). Противовирусной терапии не получала.
Настоящая беременность первая. За 4 дня до госпитализации появились диспептические явления - изжога, тошнота, повторная рвота (1-2 раза в сутки), плохой аппетит. При биохимическом исследовании крови обнаружено повышение уровня активности АЛТ до 109 МЕ/л, показатели аспар-татаминотрансферазы (АСТ) - без отклонений от нормы. В последующие дни наросла слабость, появились темная моча и желтушность склер. Больная направлена в инфекционный стационар с подозрением на обострение ХГВ. При поступлении состояние средней тяжести. Предъявляет жалобы на слабость, сниженный аппетит и тошноту. Сознание ясное, ориентирована в месте и времени, контактна. Сон не нарушен. Головокружения нет. Кожа чистая, сыпи нет. Кровоточивости носа, десен нет. Незначительно выражена желтушность кожи и склер. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Отеков нет. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, частота сердечных сокращений - 80 в минуту, артериальное давление (АД) - 125/75 мм рт.ст. Живот участвует в акте дыхания, мягкий, при пальпации безболезненный во всех отделах, симптомов раздражения брюшины нет. Асцита нет. Печень увеличена, пальпируется на 2 см ниже края реберной дуги, край эластической консистенции. Селезенка не увеличена.
Физиологические отправления в норме. Биохимические показатели крови: билирубин 93 мкмоль/л, АЛТ 1160 МЕ/л, АСТ 1280 МЕ/л. В сыворотке крови обнаружены HBsAg, НВеАд, анти-HBcIgG, слабоположительный анти-HBcIgM.
Была назначена дезинтоксикационная терапия, проводилась профилактика самопроизвольного прерывания беременности. В течение следующей недели самочувствие больной постепенно ухудшалось, полностью пропал аппетит, усилилась слабость, появились инверсия сна, чувство «провалов», головокружение, дискомфорт в правом подреберье, сохранялась тошнота и рвота 1-3 раза в день. Желтуха наросла и стала яркой, ухудшились биохимические показатели крови: билирубин 329 мкмоль/л, АЛТ 2665 МЕ/л, АСТ 2192 МЕ/л, протромбиновый индекс (ПТИ) снизился до 57%. В сыворотке крови обнаружена ДНК ВГВ в концентрации >1010 МЕ/мл.
Проводили дифференциальный диагноз с острыми вирусными гепатитами другой этиологии. Повторные исследования маркеров дельта-инфекции, вирусных гепатитов А, С и Е (анти-дельта IgM, анти-дельта IgG, РНК ВГД, анти-ВГА1дМ, анти-ВГС, РНК ВГС, анти-ВГЕ IgM,) дали отрицательный результат. При определении маркеров герпетической и ВИЧ-инфекции получен отрицательный результат. Уровень ауто-антител и церулоплазмина в пределах нормы.
УЗИ органов брюшной полости выявило умеренное увеличение печени без признаков портальной гипертензии. Было диагностировано обострение хронического HBеAg-позитивного гепатита В, тяжелое течение, угроза развития дистрофии печени у пациентки с беременностью 21-22 нед, в связи с чем решено начать противовирусную терапию с использованием телбивудина 600 мг внутрь 1 раз в сутки.
На фоне проводимой противовирусной терапии состояние больной улучшилось, уменьшились симптомы печеночно-клеточной недостаточности, улучшились биохимические показатели, через 2 дня от начала приема телбивудина уровень билирубина снизился до 308 мкмоль/л, АЛТ 1668 МЕ/л, АСТ 1314 МЕ/л, уровень ПТИ повысился до 76%.
Через 2 нед от начала терапии концентрация ДНК ВГВ снизилась почти вдвое - до 106 МЕ/мл. В последующие дни состояние пациентки прогрессивно улучшалось, исчезла желтуха, нормализовались уровни активности АЛТ и АСТ. Течение беременности без отклонений от нормы.
Выписана через 1,5 мес в удовлетворительном состоянии с незначительной гипербилирубинемией (32 мкмоль/л) при нормальных показателях АЛТ и АСТ, уровень ДНК ВГВ -105 МЕ/мл. Было рекомендовано продолжить дальнейший прием телбивудина в той же дозе.
Срочные роды в срок. Родилась здоровая доношенная девочка массой 3500 г и длиной 51 см, по шкале Апгар 8-9 баллов. С целью профилактики вертикальной передачи ВГВ в первые часы жизни была проведена пассивно-активная иммунизация против ХГВ-инфекции с использованием гипериммунного иммуноглобулина и вакцины против гепатита В. Дальнейшее наблюдение за ребенком в течение 2 лет жизни показало отсутствие инфицирования ВГВ. Указанная противовирусная терапия телбивудином проводилась пациентке в течение 24 нед. С целью определения дальнейшей тактики противовирусной терапии в соответствии с «дорожной кар-
той», сопровождающей лечение ХГВ аналогами нуклеот(з)и-дов, было выполнено обследование на наличие ДНК ВГВ, которая вновь была обнаружена в крови (уровень ДНК ВГВ -<750 МЕ/мл), продолжал определяться НВеАд при нормальном уровне активности АЛТ и АСТ. В связи с тем что на фоне противовирусной терапии телбивудином в течение 24 нед не удалось добиться авиремии, было рекомендовано продолжить противовирусную терапию с использованием энтекавира по 0,5 г внутрь 1 раз в день с контролем уровня ДНК ВГВ, клинического анализа крови и биохимических показателей.
При приеме в течение 5 лет энтекавира сохранялись нормальные биохимические показатели, достигнута авире-мия, однако сероконверсии не произошло, продолжал выявляться НВеАд, уровень а-фетопротеина не отклонен от нормальных показателей, показатели эластометрии - 4 кПа, что соответствует F0 по шкале METAVIR.
Обсуждение
В целом беременность оказывает незначительное влияние на течение ХГВ [13], однако в некоторых случаях на фоне беременности регистрируется обострение воспалительного процесса в печени, причины которого до конца не ясны. Течение ХГВ-инфекции определяется динамическим взаимодействием ВГВ и иммунной системы хозяина. Выраженность репликации вируса и интенсивность иммунного ответа обусловливают естественное течение гепатита и степень повреждения печени. Описаны случаи реактивации ХГВ на фоне химиотерапии, при которой применяются иммуносупрессивные препараты и стероиды [14, 15]. Полагают, что при беременности увеличивается продукция кортикостероидов, повышаются уровни эстрогенов и прогестерона. Эти изменения гормонального статуса могут вызвать иммуносупрессивный эффект, приводящий к повышению уровня ДНК ВГВ [16, 17]. Нет четкого определения обострения ХГВ, но принято считать, что оно характеризуется внезапным увеличением уровня АЛТ более чем в 5-10 раз выше верхней границы нормы или более чем в 3 раза от базового уровня, а также повторным появлением в сыворотке крови ДНК ВГВ у пациентов с ХГВ-инфекцией в прошлом [17, 18].
Тяжесть обострения ХГВ может варьировать от мягкого, бессимптомного повышения уровня активности АЛТ на поздних сроках беременности или в послеродовом периоде [19], вплоть до молниеносного гепатита. Так, Y.-B. Yang и соавт. сообщают о беременной, у которой тяжелое обострение ХГВ осложнилось развитием массивного послеродового кровотечения, гепаторенального синдрома, печеночной энцефалопатии, спонтанного бактериального перитонита и инфекции желчных путей [12].
Тяжелое поражение печени, обусловленное ХГВ-инфекцией, на фоне беременности может произойти не только у пациенток с диагностированной ХГВ-инфекцией и протекающей бессимптомно, но и в тех случаях, когда заболевание прежде было нераспознанным. В частности сообщается о развитии молниеносной печеночной недостаточности при сроке беременности 27 нед у пациентки с отсутствием данных о наличии ХГВ в анамнезе, потребовав-
Таблица 1. Классификация лекарственных препаратов по категориям в зависимости от степени риска развития тератогенного эффекта [33]
Категория безопасности Степень риска для плода
А Контролируемые клинические исследования у беременных не показывают риска аномалий для плода или он кажется маловероятным
Животная модель не показала риска для плода, но у беременных клинические контролируемые иссле-В дования не проводили; либо на животной модели выявлялся побочный эффект, что не было подтверждено в клинических контролируемых исследованиях на людях
С Животные модели показали побочные эффекты у плода (тератогенные или эмбриоцидальные и др.), нет данных клинических контролируемых исследований у женщин; либо данные исследований на женщинах, а также животной модели недоступны. Препараты могут назначаться только в случае преобладания положительных эффектов для плода в сравнении с потенциальным риском
Существует очевидный риск для плода, но положительные эффекты для беременных его превышай ют (например, препарат необходим в жизнеугрожающей ситуации или при серьезном заболевании у женщины, когда более безопасные для плода препараты не могут применяться либо неэффективны)
Х Исследования на животных моделях или людях показали патологическое влияние на плод либо подтвержденный риск для плода; риск использования препарата у беременных превышает любые возможные положительные эффекты. Препарат противопоказан беременным и планирующим беременность женщинам
шей выполнения ортотопической трансплантации печени. В крови были выявлены маркеры НВ-вирусной инфекции, при морфологическом исследовании на фоне субмассивного некроза печеночной ткани в правой доле печени обнаружена гепатоцеллюлярная карцинома [11]. Не удается прогнозировать с высокой степенью достоверности обострение ХГВ во время беременности, опираясь на уровень ДНК ВГВ, АЛТ, статус по НВеАд или учитывая другие клинико-лабора-торные показатели. Старший возраст был единственным предиктором более высокого риска обнаруженной тенденции неблагоприятных клинических исходов как для плода (преждевременные роды, самопроизвольное прерывание беременности), так и для матери (гестационный сахарный диабет, преэклампсия, печеночная недостаточность) [20, 21]. Обострение ХГВ происходит часто после родов, что может быть связано с реактивацией иммунной системы. В послеродовом периоде у 25% женщин, страдающих ХГВ, выявляют обострение воспалительного процесса в печени, которое протекает, как правило, бессимптомно. Послеродовая реактивация ХГВ может быть ассоциирована с сероконверсией (клиренсом НВеАд, развитием НВеАЬ-позитивного гепатита, снижением уровня ДНК ВГВ и нормализации уровня активности АЛТ) у 12,5-17% больных [22]. При этом у пациенток с НВеАд-положительным ХГВ риск возникновения обострения в послеродовом периоде в 2,5 раза выше, чем при отсутствии НВеАд [23]. Это требует тщательного мониторинга за состоянием родильницы, страдающей ХГВ.
Тяжело протекающее обострение ХГВ и угроза развития печеночной недостаточности являются показанием к проведению противовирусной терапии, что улучшает исход болезни матери [24] и предотвращает вертикальную передачу ВГВ новорожденному. Известно, что иммунопрофилактика новорожденным, рожденным от матерей с высоким уровнем ДНК ВГВ, не всегда способна защитить от инфицирования ВГВ [25], при наличии НВеАд от 8 до 30% матерей с высоким уровнем ДНК ВГВ передают вирус ребенку [26, 27]. Противовирусная терапия, проведенная в течение послед-
Таблица 2. Противовирусные препараты, разрешенные для лечения гепатита В в зависимости от категории безопасности
| Лекарственный препарат | Категория безопасности |
ИФН альфа-2Ь Ш С
Пег-ИФН альфа-2а С
Энтекавир С
Ламивудин С
Телбивудин « В
Тенофовир В
него триместра беременности, может снизить риск передачи инфекции от матери к плоду за счет снижения уровня ВГВ ДНК к моменту родов, так какв подавляющем большинстве случаев инфицирование новорожденного происходит ин-транатально, во время родов [28, 29].
Противовирусная терапия с использованием мощных нуклеот(з)идных аналогов в условиях тяжелого обострения ХВГ, повышающая шансы на выживаемость этих пациентов, должны быть начата как можно раньше. Использование этих препаратов является оправданным, несмотря на ограниченный опыт их применения [24, 28, 30].
Основной проблемой для плода является риск воздействия потенциально тератогенных препаратов во время раннего эмбриогенеза [31, 32]. Лекарственные препараты в соответствии с возможным тератогенным эффектом в организме человека или животных классифицированы на 5 категорий - А, В, С, D и X (табл. 1).
Интерфероны противопоказаны во время беременности. Только два разрешенных препарата для лечения ХГВ относят к категории В - телбивудин и тенофовир, остальные - к категории С (табл. 2).
Телбивудин и тенофовир имеют лучший, чем другие противовирусные препараты, применяемые для лечения ХГВ, профиль безопасности для плода и могут быть использованы для лечения этого заболевания у беременных. Следует также учитывать, что телбивудин, являясь мощным противо-
вирусным агентом, имеет низкий генетический барьер резистентности, тогда как тенофовир обладает не только мощным противовирусным действие, но и высоким генетическим барьером резистентности [34, 35]. При использовании телбивудина для лечения ХГВ необходимо, наряду с другими лабораторными показателями, мониторировать в положенные сроки уровень вирусной нагрузки, для того чтобы при необходимости своевременно изменить тактику противовирусной терапии и свести к минимуму возможное формирование резистентных штаммов ВГВ.
Таким образом, беременность может быть потенциальной причиной обострения ХГВ-инфекции, для своевременной
диагностики которой требуется тщательное наблюдение пациентки на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде. Обострения ХГВ на фоне беременности в некоторых случаях могут приводить к тяжелым нарушениям функции печени, сопровождаясь очень высоким уровнем активности АЛТ, желтухой и печеночной декомпенсацией. Противовирусная терапия с использованием нуклеот(з)идных аналогов в условиях тяжелого обострения ХВГ повышает шансы на выживаемость этих пациенток, а также на поздних стадиях беременности является наиболее эффективным методом снижения риска передачи ВГВ от матерей с высоким уровнем виремии новорожденным.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Климова Елена Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Знойко Ольга Олеговна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Рензина Екатерина Ильинична - аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Блохина Наталья Петровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая консультативно-диагностическим отделением Центра по лечению хронических вирусных гепатитов ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: [email protected]
Нурмухаметова Елена Андреевна - кандидат медицинских наук, руководитель Центра по лечению хронических вирусных гепатитов ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: [email protected]
Ревазян Наира Рубеновна - врач акушерского отделения ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы
Марьяновская Татьяна Валерьевна - кандидат медицинских наук, врач Центра по лечению хронических вирусных гепатитов ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы
ЛИТЕРАТУРА
1. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis B in Europe and worldwide // J. Hepatol. 2003. Vol. 39, suppl. 1. P. S64-S69.
2. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ Минздрава России, 2003. 383 с.
3. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н. и др. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. М., 2015. 150 с.
4. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 288 с.
5. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С / под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 143 с.
6. Jonas M.M. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue // Liver Int. 2009. Vol. 29, suppl. 1. P. 133-139. doi: 10.1111/j.1478-3231.2008.01933.x.
7. Piratvisuth T. Optimal management of HBV infection during pregnancy // Liver Int. 2013. Vol. 33, suppl. 1. P. 188-194.
8. Borgia G., Carleo M.A., Gentile I. Hepatitis B in pregnancy // World J. Gastroenterol. 2012. Vol. 18, N 34. P. 4677-4683.
9. Sarin S.K., Kumar M., Shrivastava S., Sinha S. et al. Influence of chronic HBV infection on pregnancy: a human model of maternofetal virus host interactions // Gastroenterology. 2011. Vol. 141. P. 1522-1525.
10. Rawal B.K., Pandas S., Watkins R.P., Ghosh P. et al. Symptomatic reactivation of hepatitis B in pregnancy // Lancet. 1991. Vol. 337. P. 364.
11. Singhal A., Kanagala R., Jalil S., Wright H.I. et al. Chronic HBV with pregnancy: reactivation flare causing fulminant hepatic failure // Ann. Hepatol. 2011. Vol. 10, N 2. P. 233-236.
12. Yang Y.-B., Li X.-M., Shi Z.-J., Ma L. Pregnant woman with fulminant hepatic failure caused by hepatitis B virus infection: a case report // World J. Gastroenterol. 2004. Vol. 10. P. 2305-2306.
13. Westbrook R.H. et al. Pregnancy and liver disease // J. Hepatol. 2016. Vol. 64, N 4. P. 933-945.
14. Xunrong L., Yan A.W., Liang R., Lau G.K. Hepatitis B virus (HBV) reactivation after cytotoxic or immunosuppressive therapy- pathogenesis and management // Rev. Med. Virol. 2001. Vol. 11. P. 287-299.
15. Lubel J.S., Testro A.G., Angus P.W. Hepatitis B virus reactivation following immunosuppressive therapy: guidelines for prevention and management // Int. Med. J. 2007. Vol. 37. P. 705-712.
16. Lin H.H., Chen P.J., Chen D.S. et al. Postpartum subsidence of hepatitis B viral replication in HBeAg-positive carrier mothers // J. Med. Virol. 1989. Vol. 29. P. 1-6.
17. Lok A.S., Lai C.L., Wu P.C. et al. Spontaneous hepatitis B e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection // Gastroenterology. 1987. Vol. 92. P. 1839-1846.
18. Lok A.S., Ward J.W., Perrillo R.P., McMahon B.J. et al. Reactivation of hepatitis B during immunosuppressive therapy: potentially fatal yet preventable // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 156. P. 743-745.
19. Kumar M., Singh T., Sinha S. Chronic hepatitis B virus infection and pregnancy // J. Clin. Exp. Hepatol. 2012. Vol. 2, N 4. P. 366-381. doi:10.1016/j.jceh.2012.09.001.
20. Nguyen G., Garcia R.T., Nguyen N., Trinh H. et al. Clinical course of hepatitis B virus infection during pregnancy // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 29, N 7. P. 755-764. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.03932.x.
21. ter Borg M.J., Leemans W.F., de Man R.A., Janssen H.L. Exacerbation of chronic hepatitis B infection after delivery // J. Viral Hepat. 2008. Vol. 15, N 1. P. 37-41.
22. Lin H.H., Wu W.Y., Kao J.H., Chen D.S. Hepatitis B post-partum e antigen clearance in hepatitis B carrier mothers: Correlation with viral characteristics // J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. Vol. 21, N 3. P. 605-609.
23. Giles M., Visvanathan K., Lewin S., Bowden S. et al. Clinical and virological predictors of hepatic flares in pregnant women with chronic hepatitis B // Gut. 2015. Vol. 64, N 11. P. 1810-1815. doi: 10.1136/ gutjnl-2014-308211.
24. Philips C.A., Sarin S.K. Potent antiviral therapy improves survival in acute on chronic liver failure due to hepatitis B virus reactivation // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 43. P. 16 037-16 052. doi:10.3748/ wjg.v20.i43.16037.
REFERENCES
1. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis B in Europe and worldwide. J Hepatol. 2003; 39, suppl. 1: S64-9.
2. Shakhgildyan I.V., Mikhaylov M.I., Onishchenko G.G. Parenteral viral hepatitis (epidemiology, diagnosis, prevention). Moscow : All-Russian Educational Scientific and Methodological Center for Continuing Medical and Pharmaceutical Education; 2003: 383 p. (in Russian)
3. Yushchuk N.D., Klimova E.A., Znoyko O.O., Karetkina G.N., et al. Viral hepatitis: clinic, diagnosis, treatment. Moscow; 2015: 150 p. (in Russian)
4. Abdurakhmanov D.T. Chronic hepatitis B and D. Moscow: GEOTAR-Media; 2010: 288 p. (in Russian)
5. Ivashkin V.T., Yushchuk N.D., eds. Recommendations for diagnosis and treatment of adult patients with hepatitis B and C. Moscow: GEOTAR-Media; 2015: 143 p. (in Russian)
6. Jonas M.M. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. Liver Int. 2009; 29, suppl. 1: 133-9. doi: 10.1111/j.1478-3231.2008.01933.x.
7. Piratvisuth T. Optimal management of HBV infection during pregnancy. Liver Int. 2013; 33, suppl. 1: 188-94.
8. Borgia G., Carleo M.A., Gentile I. Hepatitis B in pregnancy. World J Gastroenterol. 2012; 18 (34): 4677-83.
25. Sellier P., Maylin S., Amarsy R., Mazeron M.-C. et al. Untreated highly viraemic pregnant women from Asia or sub-Saharan Africa often transmit hepatitis B virus despite serovaccination to newborns // Liver Int. 2015. Vol. 35, N 2. P. 409-416.
26. Pan C., Han G.R., Zhao W. et al. A prospective open-label study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of telbivudine in HBeAg chronic hepatitis B pregnant women // Hepatology. 2010. Vol. 52. P. S4.
27. Han G.-R., Cao M.-K., Zhao W. et al. A prospective open-label study for the efficacy and safety of telbuvidine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus to the infant // J. Hepatol. 2011. Vol. 55. P. 1215-1221.
28. Zhang L.J., Wang L. Blocking intrauterine infection by telbivudine in pregnant chronic hepatitis B patients // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2009. Vol. 17. P. 561-563.
29. Wong V., Chan H. Severe acute exacerbation of chronic hepatitis B: A unique presentation of a common disease // J. Gasrtoenterol. Hepatol.
2009. Vol. 24. P. 1179-1186.
30. Dionne-Odom J., Tita A.T.N., Silverman N.S. Hepatitis B in pregnancy screening, treatment, and prevention of vertical transmission // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 214, N 1. P. 6-14.
31. Jindal A., Kumar M., Sarin S.K. Management of acute hepatitis B and reactivation of hepatitis B // Liver Int. 2013. Vol. 33, suppl. 1. P. 164-175. doi: 10.1111/liv.12081.
32. Bzowej N.H. Hepatitis B therapy in pregnancy // Curr. Hepat. Rep.
2010. Vol. 9. P. 197-204.
33. FDA. URL: http://www.fda.gov/fdac/features/2001/301_preg. html. (date of access October 20, 2008)
34. Dunkelberg J.C., Berkley E.M., Thiel K.W., Leslie K.K. Hepatitis B and C in pregnancy: a review and recommendations for care // J. Perinatol. 2014. Vol. 34, N 12. P. 882-891. doi: 10.1038/jp.2014.167.
35. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection // J. Hepatol. 2012. Vol. 57. P. 167-185.
9. Sarin S.K., Kumar M., Shrivastava S., Sinha S., et al. Influence of chronic HBV infection on pregnancy: a human model of maternofetal virus host interactions. Gastroenterology. 2011; 141: 1522-5.
10. Rawal B.K., Paridas S., Watkins R.P., Ghosh P., et al. Symptomatic reactivation of hepatitis B in pregnancy. Lancet. 1991; 337: 364.
11. Singhal A., Kanagala R., Jalil S., Wright H.I., et al. Chronic HBV with pregnancy: reactivation flare causing fulminant hepatic failure. Ann Hepatol. 2011; 10 (2): 233-6.
12. Yang Y.-B., Li X.-M., Shi Z.-J., Ma L. Pregnant woman with fulminant hepatic failure caused by hepatitis B virus infection: a case report. World J Gastroenterol. 2004; 10: 2305-6.
13. Westbrook R.H., et al. Pregnancy and liver disease. J Hepatol. 2016; 64 (4): 933-45.
14. Xunrong L., Yan A.W., Liang R., Lau G.K. Hepatitis B virus (HBV) reactivation after cytotoxic or immunosuppressive therapy- pathogenesis and management. Rev Med Virol. 2001; 11: 287-99.
15. Lubel J.S., Testro A.G., Angus P.W. Hepatitis B virus reactivation following immunosuppressive therapy: guidelines for prevention and management. Int Med J. 2007; 37: 705-712.
16. Lin H.H., Chen P.J., Chen D.S., et al. Postpartum subsidence of hepatitis B viral replication in HBeAg-positive carrier mothers. J Med Virol. 1989; 29: 1-6.
17. Lok A.S., Lai C.L., Wu P.C., et al. Spontaneous hepatitis B e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 1987; 92: 1839-46.
18. Lok A.S., Ward J.W., PerriLLo R.P., McMahon B.J., et al. Reactivation of hepatitis B during immunosuppressive therapy: potentially fatal yet preventable. Ann Intern Med. 2012; 156: 743-5.
19. Kumar M., Singh T., Sinha S. Chronic hepatitis B virus infection and pregnancy. J CLin Exp HepatoL. 2012; 2 (4): 366-81. doi:10.1016/j. jceh.2012.09.001.
20. Nguyen G., Garcia R.T., Nguyen N., Trinh H., et aL. CLinicaL course of hepatitis B virus infection during pregnancy. ALiment PharmacoL Ther. 2009; 29 (7): 755-64. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.03932.x.
21. ter Borg M.J., Leemans W.F., de Man R.A., Janssen H.L. Exacerbation of chronic hepatitis B infection after deLivery. J ViraL Hepat. 2008; 15 (1): 37-41.
22. Lin H.H., Wu W.Y., Kao J.H., Chen D.S. Hepatitis B post-partum e antigen cLearance in hepatitis B carrier mothers: CorreLation with viraL characteristics. J GastroenteroL HepatoL. 2006; 21 (3): 605-9.
23. GiLes M., Visvanathan K., Lewin S., Bowden S., et aL. CLinicaL and vi-roLogicaL predictors of hepatic fLares in pregnant women with chronic hepatitis B. Gut. 2015; 64 (11): 1810-5. doi: 10.1136/gutjnL-2014-308211.
24. PhiLips C.A., Sarin S.K. Potent antiviraL therapy improves survivaL in acute on chronic Liver faiLure due to hepatitis B virus reactivation. WorLd J GastroenteroL. 2014; 20 (43): 16 037-52. doi:10.3748/wjg.v20. i43.16037.
25. SeLLier P., MayLin S., Amarsy R., Mazeron M.-C., et aL. Untreated highLy viraemic pregnant women from Asia or sub-Saharan Africa often
transmit hepatitis B virus despite serovaccination to newborns. Liver Int. 2015; 35 (2): 409-16.
26. Pan C., Han G.R., Zhao W., et aL. A prospective open-LabeL study to evaLuate the efficacy, safety and toLerabiLity of teLbivudine in HBeAg chronic hepatitis B pregnant women. HepatoLogy. 2010; 52: S4.
27. Han G.-R., Cao M.-K., Zhao W., et aL. A prospective open-LabeL study for the efficacy and safety of teLbuvidine in pregnancy for the prevention of perinataL transmission of hepatitis B virus to the infant. J HepatoL. 2011; 55: 1215-21.
28. Zhang L.J., Wang L. BLocking intrauterine infection by teLbivudine in pregnant chronic hepatitis B patients. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2009; 17: 561-3.
29. Wong V., Chan H. Severe acute exacerbation of chronic hepatitis B: A unique presentation of a common disease. J GasrtoenteroL HepatoL. 2009; 24: 1179-86.
30. Dionne-Odom J., Tita A.T.N., SiLverman N.S. Hepatitis B in pregnancy screening, treatment, and prevention of verticaL transmission. Am J Obstet GynecoL. 2016; 214 (1): 6-14.
31. JindaL A., Kumar M., Sarin S.K. Management of acute hepatitis B and reactivation of hepatitis B. Liver Int. 2013; 33, suppL. 1: 164-75. doi: 10.1111/Liv.12081.
32. Bzowej N.H. Hepatitis B therapy in pregnancy. Curr Hepat Rep. 2010; 9: 197-204.
33. FDA. URL: http://www.fda.gov/fdac/features/2001/301_preg. htmL. (date of access October 20, 2008)
34. DunkeLberg J.C., BerkLey E.M., ThieL K.W., LesLie K.K. Hepatitis B and C in pregnancy: a review and recommendations for care. J PerinatoL. 2014; 34 (12): 882-91. doi: 10.1038/jp.2014.167.
35. EASL CLinicaL Practice GuideLines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J HepatoL. 2012; 57: 167-85.
