CC BY
120Обоснованность применения р-блокаторов у больных с хроническим течением ишемической болезни сердца: научные данные и клиническая практика
С.Р. Гиляревский, М.В. Голшмид, И.М. Кузьмина
Детально рассмотрена тактика применения Р-блокаторов при хронической сердечной недостаточности и сниженной фракции выброса левого желудочка, роль Р-блокаторов в лечении больных со стабильной стенокардией, применение Р-блокаторов для улучшения прогноза больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с высоким риском развития осложнений сосудистых заболеваний. Проведено сравнение влияния приема бисопролола и метопролола сукцината на частоту сердечных сокращений у больных со стабильным течением ИБС. Обсуждаются принципы и практика выбора Р-блокатора при лечении больных ИБС. Сделан вывод, что Р-блокаторы остаются препаратами первого ряда у широкого круга больных ИБС.
Ключевые слова: Р-блокаторы, бисопролол, ишемическая болезнь сердца.
Всё чаще и чаще, приступая к написанию статьи, касающейся стандартной тактики лекарственной терапии больных с распространенным заболеванием, задаешь себе вопрос: а нужна ли такая статья? В частности, это касается и статьи о тактике применения р-блокаторов при лечении больных со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС). Однако, анализируя мнения экспертов по поводу обоснованности применения р-блокаторов в разных клинических ситуациях и, самое главное, по поводу выбора определенного препарата, относящегося к этому классу, по-видимому, целесообразно еще раз обсудить, в какой степени применение р-блокаторов, в том числе определенных препаратов, у больных ИБС основывается на строгих научных доказательствах, а в какой степени отражает сложившуюся практику.
В первую очередь следует признать, что качество и убедительность доказательных оснований использования Р-блокаторов у больных ИБС далеко не одинаковы в зависимости от клинической ситуации и характеристик больных. Попробуем остановиться на разных случаях, когда применение р-блокаторов у больных с хроническими формами ИБС считается с большим или меньшим основанием показанным. В ходе обсуждения имеющиеся клинические рекомендации будут сопоставляться с имеющейся дока-
Сергей Руджерович Гиляревский - профессор кафедры клинической фармакологии и терапии Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО).
Мария Владимировна Голшмид - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии и терапии РМАПО.
Ирина Михайловна Кузьмина - канд. мед. наук, зав. отделом неотложной кардиологии для больных инфарктом миокарда НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского.
зательной базой, т.е. результатами рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), обсервационных исследований и метаанализов клинических исследований. Начнем с тех ситуаций, при которых обоснованность использования ß-блокаторов не вызывает сомнений, т.е. с обсуждения тактики применения препаратов, относящихся к этому классу, у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) при сниженной фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), а также у больных, которые перенесли инфаркт миокарда (ИМ).
Тактика применения ß-блокаторов у больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ
При лечении больных с ХСН и низкой ФВ ЛЖ применение одного из трех ß-блокаторов (метопролола сукци-ната, бисопролола или карведилола) всеми экспертами признается необходимым компонентом базовой терапии. Такое мнение основано на результатах трех крупных РКИ: MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic HF), CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Survival study) и COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized. Cumulative Survival Study), которые свидетельствовали о статистически значимом снижении примерно на 35% общей смертности при использовании таких ß-блокаторов по сравнению с плацебо [1-3].
По-видимому, не вполне обоснованным можно считать включение в перечень препаратов для лечения больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ небиволола. На чем основано такое предположение? В ходе выполнения исследования SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) применение небиволола в сравнении с плацебо у больных старше 70 лет с ХСН и сниженной либо сохраненной систолической функцией ЛЖ не приводило к статистически
значимому снижению общей смертности, но лишь к снижению основного комбинированного показателя общей смертности или частоты госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4]. Причем снижение риска развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по поводу ССЗ, в целом достигало лишь пограничной статистической значимости (отношение рисков 0,86 при 95% доверительном интервале (ДИ) 0,74-0,99; p = 0,039), а результаты анализа компонентов основного показателя указывали на отсутствие статистически значимых различий между группами.
В то же время в ходе выполнения исследований MERIT-HF, CIBIS II и COPERNICUS отмечалась не только высокая статистическая, но и клиническая значимость полученных доказательств эффективности применения метопролола сукцината, бисопролола и карведилола соответственно. Причем в отличие от исследования SENIORS в исследованиях MERIT-HF, CIBIS II и COPERNICUS для определения эффективности терапии использовали не комбинированный показатель, а общую смертность, которая считается "золотым стандартом" для оценки результатов вмешательств у больных с ХСН.
Следует отметить, что важным показателем клинической значимости полученных результатов считается разница между предполагаемым до начала исследования снижением основного показателя и реальным его снижением в ходе выполнения исследования. При планировании исследования SENIORS авторы рассчитывали объем выборки исходя из предположения о том, что прием небиволола по сравнению с плацебо приведет к снижению риска развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, на 25%. Однако реальное снижение основного показателя достигало лишь 14%. Причем верхняя граница 95% ДИ очень сильно приближалась к 1, а нижняя граница ДИ практически не отличалась от границы предполагаемого снижения риска. Такие характеристики ДИ, с одной стороны, свидетельствуют лишь о пограничной статистической значимости полученных в ходе исследования SENIORS результатов, а с другой - об их невысокой клинической значимости [5].
При планировании исследования CIBIS II авторы предполагали, что применение бисопролола по сравнению с плацебо у больных с ХСН, соответствующей III-IV функциональному классу (ФК) по классификации New York Heart Association (NYHA), приведет к снижению общей смертности на 25%. Результаты исследования свидетельствовали о снижении смертности на 34% (отношение рисков 0,66 при 95% ДИ 0,54-0,81; p < 0,0001), т.е. эффект был выше предполагаемого. Более того, верхняя граница ДИ отношения рисков была очень близка к границе предполагаемой эффективности, что свидетельствует о высокой клинической значимости полученных результатов.
Особое место в "доказательной истории" применения ß-блокаторов занимают данные, полученные при изучении эффектов бисопролола. Целью рандомизированного двойного слепого исследования CIBIS III было сравнение влияния начальной монотерапии бисопрололом или эналапри-лом в течение 6 мес с последующим сочетанным применением обоих препаратов в течение еще 18 мес на смертность и частоту госпитализаций больных с ХСН, относящейся ко II или III ФК по классификации NYHA, и снижением ФВ ЛЖ до 35% и менее [6]. Хотя результаты анализа данных, полученных в ходе выполнения исследования CIBIS III, который проводился в зависимости от реально применявшегося лечения, не подтвердили гипотезу о том, что начальная терапия бисопрололом у больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ не менее эффективна, чем начальная терапия эналаприлом, в целом полученные результаты могут свидетельствовать о сходной эффективности и безопасности начальной терапии бисопрололом или эналаприлом у таких больных.
С клинической точки зрения особое внимание привлекают те результаты исследования CIBIS III, которые свидетельствовали о том, что начальная (в течение первых 6 мес) монотерапия бисопрололом по сравнению с начальной монотерапией эналаприлом в течение первого года наблюдения приводила к статистически значимому снижению на 46% риска внезапной смерти (p < 0,05). Так, в течение первых 5,3 мес монотерапии в группе начальной терапии бисопрололом и группе начальной терапии энала-прилом смертельные исходы наступали внезапно у 34,8 и 50% больных соответственно (отношение рисков 0,50 при 95% ДИ 0,21-1,16; p = 0,107) [7]. В течение первого года наблюдения такие показатели в группе начальной терапии бисопрололом и начальной терапии эналаприлом достигали 38,1 и 48,3% соответственно (отношение рисков 0,54 при 95% ДИ 0,29-1,00; p = 0,049). Таким образом, результаты исследования CIBIS III свидетельствовали о том, что у больных в возрасте 65 лет и старше со слабо или умеренно выраженными симптомами ХСН и ФВ ЛЖ 35% и менее начальная терапия бисопрололом сопровождалась более эффективным снижением риска внезапной смерти по сравнению с начальной терапией эналаприлом в течение первого года наблюдения, что по крайней мере подтверждает эффективность применения бисопролола для снижения риска внезапной смерти. Следует отметить, что снижение риска внезапной смерти за счет начального применения бисопролола по сравнению с эналаприлом сопровождалось сходной тенденцией к снижению общей смертности. Такие результаты свидетельствуют о том, что применение бисопролола не просто изменяло структуру смертности в сторону уменьшения доли внезапной смерти за счет увеличения смертности от прогрессирования ХСН или других механизмов смерти, а обусловливало тенденцию к снижению смертности в целом.
Полученные данные представляются важными, поскольку в настоящее время внезапная смерть занимает очень большое место в структуре смертности больных с ХСН. Так, в ходе выполнения исследования ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival), включавшего 3164 больных с ХСН, соответствующей II-IV ФК по классификации NYHA, в 48% случаев смерти она наступала внезапно [8].
В ходе выполнения исследования CIBIS III было установлено, что чем в большей степени дозы исследуемых препаратов приближались к целевым, тем более выраженным было снижение смертности и частоты госпитализаций. Причем такая связь между дозой исследуемого препарата и снижением смертности в большей степени отмечалась для бисопролола, а не эналаприла. Так, при использовании дозы бисопролола, которая составляла не менее 50% от желаемой, риск смерти был на 66% меньше по сравнению с применением менее высоких доз. Такое различие в частоте развития неблагоприятных клинических исходов нельзя было объяснить более тяжелым состоянием больных, у которых могли использовать менее высокие дозы бисопро-лола, поскольку наличие указанной связи подтверждалось и результатами анализа, выполненного с учетом 19 исходных характеристик больных, включая ФК по NYHA, ФВ ЛЖ, возраст, пол, применение препаратов других классов и сопутствующие заболевания. Эти данные отличаются от результатов исследования CIBIS II, в ходе которого снижение смертности статистически значимо не различалось при использовании доз бисопролола, соответствующих разным терцилям [9]. Возможно, дело даже не столько в достижении более высокой дозы ß-блокатора, сколько в достаточном снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС) за счет его применения. По крайней мере об этом свидетельствовали результаты вторичного анализа данных об участниках исследования MERIT-HF и данные, полученные в ходе недавно выполненного метаанализа РКИ [10, 11]. Ответная реакция ЧСС отражает полноту ß-блокирующего эффекта, который у разных больных достигается за счет использования разных доз ß-блокаторов. Как бы то ни было, считается, что при подборе доз ß-блокаторов следует стремиться достигать тех доз, которые применяли в ходе выполнения РКИ, естественно, с учетом их переносимости. Следует отметить, что в ходе выполнения исследования CIBIS-ELD, специально организованного для сравнения переносимости применения карведилола и бисопролола у больных пожилого возраста, не отмечалось различий в переносимости двух ß-блокаторов, но дозы обоих препаратов, к сожалению, существенно отличались от желаемых [12].
Данные об эффективности применения более высоких доз бисопролола для улучшения выживаемости больных с ХСН, которые были получены в ходе исследования CIBIS III, представляются очень важными. В реальной клинической практике одним из главных недостатков в тактике приме-
нения ß-блокаторов остается использование недостаточно высоких доз. В ходе выполнения обсервационного исследования Impact-Reco, посвященного оценке качества лечения больных с ХСН в Европе, было установлено, что лишь у 18% больных с ХСН применяют желаемые дозы ß-блокаторов и только у 47% больных доза ß-блокатора соответствовала хотя бы 50% от желаемой дозы [13]. Данные, полученные при повторном обследовании, выполненном в рамках программы Impact-Reco, свидетельствовали об отсутствии существенного увеличения применяемых доз ß-блокаторов. Так, по сравнению с результатами первого обследования, выполненного в 2007 г, частота достижения желаемых доз к 2009 г. возрастала лишь с 18 до 23%, а частота применения доз, которые хотя бы на 50% соответствовали желаемым, увеличивалась лишь с 41 до 54% [14]. По данным обсервационного исследования, выполненного в Европе в 2013 г., несмотря на достаточную частоту применения препаратов, относящихся к базовой терапии ХСН, целевые дозы таких средств, включая ß-блокаторы, назначались лишь 30% больных; причем более чем у 50% больных ЧСС достигала 70 в 1 мин и более [15]. В случае недостижения целевой ЧСС у больных с синусовым ритмом возможно добавление ивабрадина, но его следует применять, только убедившись, что ЧСС снижается недостаточно при достижении целевой или максимально переносимой дозы ß-блокаторов. Результаты недавно выполненного обсервационного исследования позволяют предположить, что в реальной клинической практике добавление ивабрадина к ß-блокаторам может потребоваться примерно у 12% больных с ХСН и ФВ ЛЖ 35% и менее [16].
Роль ß-блокаторов в лечении больных со стабильной стенокардией
Очевидно, что при выборе противоишемического препарата учитывают, что его использование в первую очередь должно предотвращать развитие приступов стенокардии за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде (за счет снижения ЧСС, артериального давления, нагрузки на миокард или сократимости миокарда) и/или за счет увеличения доставки кислорода к миокарду (за счет улучшения коронарного кровотока). Имеется согласованное мнение экспертов о том, что применение ß-блокаторов и антагонистов кальция эффективно для лечения больных со стабильной стенокардией; причем некоторые эксперты считают, что в качестве препаратов первого ряда в таких случаях следует использовать ß-блокаторы [17-20]. В связи с этим следует напомнить, что в ходе выполнения небольшого исследования TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study), включавшего 330 больных со стабильной стенокардией, прием бисопролола по сравнению с нифедипином приводил к статистически более выраженному уменьшению продолжительности периодов ишемии миокарда по данным мониторирования ЭКГ в течение 48 ч [21]. Кроме того, только применение бисопролола существенно влияло на
Л
суточный ритм развития эпизодов ишемии миокарда со снижением частоты утренних эпизодов преходящей ишемии миокарда.
Следует, однако, отметить, что в ходе подготовки рекомендаций эксперты проанализировали результаты РКИ по сравнительной оценке эффективности монотерапии ß-блокаторами или антагонистами кальция у больных со стабильной стенокардией. На основании обобщенного анализа РКИ был сделан вывод об отсутствии статистически значимых различий между приемом ß-блокаторов или антагонистов кальция по смертности от осложнений ССЗ, а также по частоте развития ИМ или инсульта у больных со стабильной стенокардией. В целом результаты обсервационных исследований, выполненных в последние годы, позволяют предположить, что у больных со стабильным течением ИБС, но в отсутствие сниженной ФВ ЛЖ или недавно перенесенного ИМ прием ß-блокаторов существенно не влияет на прогноз [22, 23].
Применение ß-блокаторов для улучшения прогноза больных ИБС с высоким риском развития осложнений сосудистых заболеваний
Имеются результаты нескольких исследований, которые позволяют предположить, что если в целом прием ß-блокаторов не влияет на прогноз больных со стабильным течением ИБС в отсутствие систолической дисфункции ЛЖ или недавно перенесенного ИМ, то у больных ИБС в отсутствие таких характеристик, но при высоком риске развития осложнений применение ß-блокаторов может быть полезным.
Пожалуй, наиболее современным источником доказательной информации, который может служить подтверждением такого предположения, стали результаты вторичного анализа исследования SYNTAX (Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery) [24]. Напомним, что в ходе проведения РКИ SYNTAX были получены данные о том, что выполнение коронарного шунтирования остается стандартным методом лечения больных с поражением трех коронарных артерий или ствола левой коронарной артерии, поскольку выполнение коронарного шунтирования по сравнению с чрескожным вмешательством на коронарных артериях приводит к снижению комбинированного показателя частоты развития осложнений заболевания сердца или сосудисто-мозгового заболевания в течение 1 года [25]. В то же время результаты вторичного анализа данных об участниках исследования свидетельствуют, что отдаленный прогноз больных во многом зависит не только от метода реваскуля-ризации, но и от применения оптимальной лекарственной терапии (ОЛТ). В ходе выполнения такого анализа было установлено, что ОЛТ сопровождается статистически значимым снижением общей смертности (отношение рисков 0,64 при 95% ДИ 0,48-0,85; p = 0,002) и комбинированного показателя общей смертности, частоты развития ИМ или
инсульта (отношение рисков 0,73 при 95% ДИ 0,58-0,92; p = 0,007) в течение 5 лет наблюдения. Лечебный эффект ОЛТ (снижение относительного риска смерти в течение 5 лет на 36%) был более выраженным, чем влияние на прогноз определенной тактики реваскуляризации (снижение относительного риска смерти на 26% при коронарном шунтировании по сравнению с чрескожными вмешательствами на коронарных артериях в течение 5 лет наблюдения). Результаты стратификационного анализа свидетельствовали, что все компоненты ОЛТ играли роль в снижении риска неблагоприятного исхода независимо от метода реваску-ляризации.
Что же входило в состав ОЛТ, каковы были ее компоненты? Терапия считалась оптимальной, если больной принимал хотя бы один антиагрегант, статин, p-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (или бло-катор рецепторов ангиотензина II). К сожалению, авторы вторичного анализа были вынуждены свидетельствовать о низкой частоте применения ОЛТ на всех этапах наблюдения за тяжелыми больными с хроническим течением ИБС, особенно после выполнения коронарного шунтирования.
В связи с этим следует напомнить результаты нескольких относительно небольших исследований, в ходе которых отмечались положительные эффекты приема бисопролола у больных с подтвержденной ИБС, у которых выполнялись как хирургические вмешательства на крупных сосудах, так и операции, не связанные с вмешательством на сердце или сосудах.
В исследование Dutch Echocardiography Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography Study [26] было включено 117 больных, которым была выполнена успешная операция на сосудах. До выполнения вмешательства у больных имелся хотя бы один фактор риска развития осложнений ССЗ, а также отмечались положительные результаты нагрузочной пробы с добутамином, при которой выявлялся ИМ. В ходе наблюдения, медиана продолжительности которого составила 22 мес, комбинированный показатель смертности от осложнений заболевания сердца и частоты развития ИМ в группе применения бисопролола и стандартной терапии (т.е. без использования бисопроло-ла) достигал 12 и 32% соответственно (отношение шансов 0,30 при 95% ДИ 0,11-0,83; p = 0,025). Таким образом, применение бисопролола приводило к снижению смертности от заболевания сердца и частоты развития ИМ у больных, перенесших успешную операцию на сосудах.
Позднее были получены данные об эффективности применения бисопролола и у больных со средним риском развития осложнений ССЗ, которым выполняли хирургические операции, не связанные с вмешательством на сердце и сосудах. В исследование DECREASE-IV (Dutch Echocardiography Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography), открытое рандомизированное исследование с использованием факторного протокола 2 х 2, было включено 1066 боль-
ных со средним риском развития осложнений ССЗ, у которых выполнялись хирургические операции, не связанные с вмешательством на сердце и сосудах [27]. Средний риск определяли как риск смерти или развития ИМ в период выполнения операции в диапазоне от 1 до 6%, который в каждом случае рассчитывали с использованием клинических данных и типа операции. В соответствии с факторным протоколом до хирургического вмешательства больных распределяли в группы приема бисопролола, флувастатина, сочетанной терапии этими препаратами и группу контроля. Медиана продолжительности наблюдения за больными достигала 34 дней. Начальная доза бисопролола составляла 2,5 мг/сут и далее подбиралась с учетом ЧСС в период выполнения операции до достижения ЧСС от 50 до 70 в 1 мин. Флувастатин применяли в постоянной дозе 80 мг/сут. Эффективность терапии оценивали с помощью комбинированного показателя смертности от заболевания сердца и частоты развития ИМ в течение 30 дней после хирургического вмешательства. В группе приема бисопролола по сравнению с группой контроля отмечалось статистически значимое снижение на 66% частоты развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель: такие исходы развились у 2,1 и 6% больных соответственно (отношение рисков 0,34 при 95% ДИ 0,17-0,67; р = 0,002). В то же время прием флувастатина не приводил к статистически значимому снижению основного показателя (р = 0,17).
Сравнение влияния приема бисопролола и метопролола сукцината на ЧСС у больных со стабильным течением ИБС
Очевидно, что при выборе определенного р-блокатора для лечения больных с определенным ССЗ используют критерии, основанные на результатах крупных РКИ, в ходе которых была подтверждена эффективность применения Р-блокатора для снижения риска развития осложнений ССЗ, а также на результатах исследований, в ходе которых было подтверждено желаемое влияние приема соответствующего р-блокатора на такой важный в клинической практике показатель, как ЧСС.
В настоящее время наиболее часто применяют три Р-блокатора: метопролол, бисопролол и карведилол, так как у них, как указывалось выше, имеется наиболее убедительная доказательная база. Говоря о применении мето-пролола, следует отметить предпочтительное применение метопролола сукцината с контролируемым высвобождением действующего вещества (КВДВ) за счет особой структуры таблетки, которая обеспечивает кинетику нулевого порядка.
В то же время в отсутствие результатов сравнительных исследований эффектов бисопролола и метопролола сук-цината при обсуждении эффективности их приема обычно ориентируются на результаты исследования, в ходе выполнения которого оценивались фармакокинетические
характеристики двух р-блокаторов [28]. Результаты этого исследования, включавшего 12 здоровых добровольцев, свидетельствовали о статистически значимом различии фармакокинетических показателей после приема 100 мг метопролола сукцината с КВДВ и 10 мг бисопролола. Изменения концентрации метопролола существенно отличались от изменений концентрации бисопролола (р < 0,05) по времени достижения максимальной концентрации препарата в крови, по средней продолжительности периода удержания препарата в организме, отношению максимальной концентрации препарата в крови (Стах) и площади под кривой концентрация-время, а также по продолжительности периода достижения постоянной концентрации, которая рассчитывалась на основании периода полувыведения. Через 24 ч концентрация метопролола в крови достигала 54% от Стах, а для бисопролола она составляла лишь 23%. Однако в отчете об этом исследовании не оценивали различия в достижении фармакодинамических показателей, в частности влияние на ЧСС. Кроме того, в ходе выполнения этого исследования отмечалась очень большая вариабельность биодоступности метопролола сукцината: у 3 больных (25%) с дефицитом CYP2D6 отмечалось увеличение площади под кривой концентрация-время в 10 раз по сравнению с другими участниками исследования. При приеме бисопролола такой вариабельности биодоступности не наблюдалось. Следует отметить, что результаты исследования MERIT-HF в определенной степени подтверждают наличие такой вариабельности фармакокинетических показателей мето-пролола сукцината: диапазон доз, необходимый для достижения целевой ЧСС, составлял примерно от 100 до 200 мг
Тем не менее очевидно, что для практикующего врача важнее данные о том, насколько р-блокаторы различаются по влиянию на ЧСС, т.е. основной показатель, на который ориентируются при подборе дозы р-блокаторов. В раннем исследовании по оценке эффективности применения би-сопролола у больных со стабильным течением ИБС были получены данные о том, что после приема 5 мг препарата ЧСС существенно снижается, а также о том, что дополнительное снижение ЧСС как в покое, так и при переносимости нагрузки при увеличении дозы до 20 мг было лишь небольшим [29]. Такие данные позволяют судить об эффективности приема бисопролола для снижения ЧСС даже при использовании небольших доз препарата. Следовательно, более выраженное снижение концентрации бисопролола в крови не должно существенно влиять на выраженность снижения ЧСС, достигаемого за счет применения такого Р-блокатора. В то же время в доступной литературе мы не нашли результатов прямого сравнения влияния приема ме-топролола сукцината КВДВ и бисопролола на ЧСС у больных со стабильным течением ИБС.
В связи с этим мы выполнили проспективное одноцент-ровое перекрестное РКИ, цель которого состояла в сравнении влияния приема метопролола сукцината (Беталок ЗОК,
AstraZeneca) и бисопролола (Конкор, Такеда) в дозах, которые были эквивалентны дозам р-блокатора, принимаемого до начала исследования.
В исследование было включено 20 больных (10 мужчин и 10 женщин) со стабильным течением ИБС, у которых показан прием р-блокаторов, и сохраненной ФВ ЛЖ (более 40%). Ранее перенесенный ИМ, артериальная гипертония и сахарный диабет в анамнезе отмечались у 12, 14 и 7 больных соответственно. Все больные до включения в исследование принимали поддерживающую дозу р-блокаторов: ме-топролола тартрат, метопролола сукцинат (Беталок ЗОК), бисопролол и карведилол (9, 1, 8 и 2 больных соответственно). Для включения больных в исследование требовалось, чтобы подобранная лечащим врачом доза р-блокатора не изменялась в течение предшествующего месяца.
После исходного 24-часового мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) больные были рандомизированно распределены в группу начального приема Беталока ЗОК (группа 1) и группу начального приема Конкора (группа 2, п = 10). В обеих группах больные принимали исследуемый препарат в дозе, которая была эквивалентна дозе, подобранной лечащим врачом до начала исследования. Оба исследуемых препарата больные принимали 1 раз в сутки утром. Через 1 нед терапии выполняли повторное 24-часовое мониторирование ЭКГ для оценки ЧСС на фоне приема Р-блокатора, который применялся первым (т.е. на фоне приема Беталока ЗОК или Конкора), и без фазы вымывания переводили больных на эквивалентную дозу другого исследуемого р-блокатора, т.е. в группе 1 больные начинали принимать Конкор, а в группе 2 - Беталок ЗОК. В конце второго периода вновь выполняли 24-часовое мониторирование ЭКГ для оценки ЧСС на фоне приема р-блокатора, который применялся вторым (т.е. на фоне приема Беталока ЗОК или Конкора). Мы предполагали отсутствие эффекта "переноса", так как 24-часовое мониторирование ЭКГ выполняли через неделю после начала приема препарата.
В целом средний возраст включенных в исследование больных составлял 63,4 ± 7,6 года (в группе 1 средний возраст достигал 62,7 ± 7,4 года, а в группе 2 - 65,6 ± 8,3 года; р = 0,23). Средняя суточная доза Беталока ЗОК, применяемая в ходе выполнения исследования, достигала 78,8 ± ± 24,7 мг/сут (78,8% от целевой суточной дозы метопролола сукцината 100 мг), а средняя суточная доза Конкора - 7,9 ± ± 2,5 мг/сут (79% от целевой суточной дозы бисопролола 10 мг).
Исходно средняя ЧСС в течение суток достигала 79,6 ± 7,9 в 1 мин, средняя максимальная ЧСС -123,5 ± 20,9 в 1 мин, средняя минимальная ЧСС - 55,8 ± 8,5 в 1 мин, средняя ЧСС в дневное время - 83,7 ± 8,8 в 1 мин и средняя ЧСС в ночное время - 70,2 ± 7,5 в 1 мин. Результаты анализа ЧСС на фоне приема Беталока ЗОК и Конкора представлены в таблице.
Достигнутая ЧСС (в 1 мин) на фоне приема Беталока ЗОК и
Конкора*
ЧСС Прием Беталока ЗОК Прием Конкора**
Среднесуточная 68,5 ± 5,5 66,1 ± 5,4
Максимальная 103,7 ± 12,8 98,3 ± 24,8
Минимальная 49,3 ± 4,9 45,0 ± 11,3
Средняя
дневная 71,1 ± 6,4 68,7 ± 6,5
ночная 62,7 ± 6,1 59,7 ± 4,8
* Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. ** р > 0,05 для всех сравнений ЧСС на фоне приема Беталока ЗОК и на фоне приема Конкора.
Таким образом, результаты анализа свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий в достигнутой ЧСС на фоне приема эквивалентных доз Беталока ЗОК и Конкора. Несмотря на определенные ограничения данного исследования, связанные с невозможностью оценки ЧСС через 24 ч после приема очередной дозы исследуемых препаратов (т.е. в конце их действия), мы предполагаем отсутствие статистически значимых различий ЧСС при приеме Беталока ЗОК и Конкора у больных со стабильным течением ИБС при использовании доз препаратов, соответствующих тем, которые были подобраны таким больным в реальной клинической практике лечащими врачами.
Заключение
Таким образом, несмотря на определенное сужение показаний для применения p-блокаторов для профилактики осложнений ССЗ, в частности у больных с артериальной гипертонией, согласно рекомендациям Объединенного национального комитета США по предупреждению, выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления 2014 г. (JNC-8, Eighth Joint National Committee), они остаются препаратами первого ряда у широкого круга больных ИБС. При выборе p-блокатора при лечении больных ИБС следует ориентироваться как на его доказательную базу, так и на результаты исследований, в ходе выполнения которых подтверждены эффекты препарата на определенные клинические показатели. В ходе выполнения исследований по оценке эффективности p-блокатора должно быть не только установлено статистически значимое снижение риска развития соответствующих осложнений ССЗ, но и подтверждена достаточно высокая клиническая значимость полученных результатов.
Список литературы
1. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial // Lancet. 1999. V. 353. P. 9-13.
2. MERIT-HF Study group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF) // Lancet. 1999. V. 353. P. 2001-2007.
3. Packer M., Coats A.J., Fowler M.B. et al.; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol
с
on survival in severe chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P. 1651-1658.
4. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al.; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. 2005. V. 26. P. 215-225.
5. Kaul S., Diamond G.A. Trial and Error. How to avoid commonly encountered limitations of published clinical trials // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. V. 55. P. 415-427.
6. Willenheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B. et al.; CIBIS III Investigators. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence. Results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III // Circulation. 2005. V. 112. P. 2426-2435.
7. Dobre D., van Veldhuisen D.J., Goulder M.A. et al. Clinical effects of initial 6 months monotherapy with bisoprolol versus enalapril in the treatment of patients with mild to moderate chronic heart failure. Data from the CIBIS III Trial // Cardiovasc. Drugs Ther. 2008. V. 22. P. 399-405.
8. Poole-Wilson P.A., Uretsky B.F., Thygesen K. et al.; Atlas Study Group; Assessment of treatment with lisinopril and survival. Mode of death in heart failure: findings from the ATLAS trial // Heart. 2003. V. 89. P. 42-48.
9. Simon T., Mary-Krause M., Funck-Brentano C. et al. Bisoprolol dose-response relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the cardiac insufficiency bisoprolol-study (CIBIS II) // Eur. Heart J. 2003. V. 24. P. 552-559.
10. Wikstrand J., Hjalmarson A., Waagstein F. et al.; MERIT-HF Study Group. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF) // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. V. 40. P. 491-498.
11. McAlister F.A., Wiebe N., Ezekowitz J.A. et al. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure // Ann. Intern. Med. 2009. V. 150. P. 784-794.
12. Cleland J.G., Coletta A.P., Torabi A., Clark A.L. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting 2009: CHANCE, B-Convinced, CHAT, CIBIS-ELD, and Signal-HF // J. Heart Fail. 2009. V. 11. P. 802-805.
13. de Groote P., Isnard R., Assyag P. et al. Is the gap between guidelines and clinical practice in heart failure treatment being filled? Insights from the IMPACT RECO survey // Eur. J. Heart Fail. 2007. V. 9. P. 1205-1211.
14. de Groote P., Isnard R., Clerson P. et al. Improvement in the management of chronic heart failure since the publication of the updated guidelines of the European Society of Cardiology. The Im-pact-Reco Programme // Eur. J. Heart Fail. 2009. V. 11. P. 85-91.
15. Maggioni A.P., Anker S.D., Dahlstrom U. et al.; Heart Failure Association of the ESC. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12,440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry // Eur. J. Heart Fail. 2013. V. 15. P. 1173-1184.
16. Dierckx R., Cleland J.G., Parsons S. et al. Prescribing patterns to optimize heart rate: analysis of 1,000 consecutive outpatient appointments to a single heart failure clinic over a 6-month period // JACC Heart Fail. 2015. V. 3. P. 224-230.
17. Henderson R.A., O'Flynn N.; Guideline Development Group. Management of stable angina: summary of NICE guidance // Heart. 2012. V. 98. P. 500-507.
18. Sculpher M.J., Petticrew M., Kelland J.L. et al. Resource allocation for chronic stable angina: a systematic review of effectiveness, costs and cost-effectiveness of alternative interventions // Health Technol. Assess. 1998. V. 2. P. 1e175.
19. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of Stable Angina. Edinburgh: NHS Quality Improvement Scotland, 2007.
20. Fox K.M., Garcia M.A., Ardissino D. et al.; Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris // Eur. Heart J. 2006. V. 27. P. 1341-1381.
21. von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. V. 25. P. 231-238.
22. Bangalore S., Steg G., Deedwania P. et al.; REACH Registry Investigators. P-blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease // JAMA. 2012. V. 308. P. 1340-1349.
23. Andersson C., Shilane D., Go A.S. et al. P-blocker therapy and cardiac events among patients with newly diagnosed coronary heart disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. V. 64. P. 247-252.
24. Iqbal J., Zhang Y.J., Holmes D.R. et al. Optimal medical therapy improves clinical outcomes in patients undergoing revascularization with percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting: insights from the Synergy Between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery (SYNTAX) trial at the 5-year follow-up // Circulation. 2015. V. 131. P. 1269-1277.
25. Serruys P.W., Morice M.C., Kappetein A.P. et al.; SYNTAX Investigators. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2009. V. 360. P. 961-972.
26. Poldermans D., Boersma E., Bax J.J. et al. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high-risk patients undergoing vascular surgery. Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography Study Group // N. Engl. J. Med. 1999. V. 341. P. 1789-1794.
27. Dunkelgrun M., Boersma E., Schouten O. et al.; Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography Study Group. Bisoprolol and fluvastatin for the reduction of perioperative cardiac mortality and myocardial infarction in intermediate-risk patients undergoing noncardiovascular surgery: a randomized controlled trial (DECREASE-IV) // Ann. Surg. 2009. V. 249. P. 921-926.
28. Deroubaix X., Lins R.L., Lens S. et al. Comparative bioavailability of a metoprolol controlled release formulation and a bisoprolol normal release tablet after single oral dose administration in healthy volunteers // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. V. 34. P. 61-70.
29. Steinmann E., Pfisterer M., Burkart F. Acute hemodynamic effects of bisoprolol, a new beta 1 selective adrenoreceptor blocking agent, in patients with coronary artery disease // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. V. 8. P. 1044-1050. é
