CC BY
45
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
© ГОЛЮЧЕНКО О.А., 2015
ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДА ОЦЕНКИ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ОСТРЫМ РЕСПИРАТОРНЫМ ИНФЕКЦИЯМ ДЕТЕЙ ГРУППЫ ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ «ЧАСТО БОЛЕЮЩИЕ ДЕТИ»
О.А. ГОЛЮЧЕНКО
УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», г.Витебск, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. - 2015. - Том 14, №5. - С. 78-86.
THE SUBSTANTIATION OF A METHOD TO EVALUATE INDIVIDUAL PREDISPOSITION TO ACUTE RESPIRATORY INFECTIONS IN CHILDREN OF THE DISPENSARY OBSERVATION GROUP «FREQUENTLY ILL CHILDREN»
O.A. GOLYUCHENKO
Educational Establishment «Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University», Vitebsk, Republic of Belarus Vestnik VGMU. 2015;14(5):78-86.
Резюме.
Основная доля в структуре детской заболеваемости принадлежит острым респираторным инфекциям (ОРИ). Наиболее подвержены ОРИ дети, относящиеся к группе диспансерного наблюдения «часто болеющие дети» (ЧБД). В настоящее время практически отсутствуют объективные лабораторные критерии индивидуальной оценки состояния здоровья этих детей и оценки эффективности реабилитационных мероприятий. Цель настоящей работы - изучение информативности содержания кортизола в крови и рецепторов к кортизолу в клетках лейкоцитарной суспензии в качестве маркеров индивидуальной предрасположенности детей к повторным ОРИ.
Материал и методы. В венозной крови часто и эпизодически болеющих детей исследовано количество рецепторов к кортизолу в клетках лейкосуспензии, содержание кортизола, холестерола и триглицеридов липопротеиновых комплексов крови.
Результаты. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о неоднородности группы ЧБД по содержанию кортизола крови и соотношению кортизол/кортизольные рецепторы лейкоцитов крови, что требует индивидуализации риска провторных ОРИ. Полученные данные позволили предложить прогностическую логистическую модель отнесения детей к 1 (здоровые) и 2 (часто болеющие) группам диспансерного наблюдения на основании анализа содержания кортизола крови и соотношения кортизол/ кортизольные рецепторы лейкоцитов крови, которые определены как маркеры индивидуальной предрасположенности к ОРИ.
Заключение. Результаты расчетов, полученных в соответствии с предложенной логистической моделью, могут быть использованы для перевода детей из 2-й группы диспансерного наблюдения в 1-ю.
Ключевые слова: часто болеющие дети, кортизол, рецепторы к кортизолу, острые респираторные инфекции.
Abstract.
The main part in the structure of childhood diseases incidence rate belongs to acute respiratory infections (ARI). Children from the dispensary observation group «frequently ill children» (FIC) are liable to ARI to the greatest extent. Nowadays there are practically no objective laboratory criteria for an individual evaluation of the health status of these children and the efficiency of rehabilitation measures. The purpose of the present work is to study the
78
ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №в5
meaning of blood cortisol content and cortisol leukocytes receptors ratio as markers of individual predisposition of children to recurrent ARI.
Material and methods. In the venous blood of frequently and episodically ill children the quantity of cortisol leukocytes receptors and the content of cortisol, cholesterol and lipoprotein blood complexes triglycerides have been investigated.
Results. The results of the conducted research testify to the heterogeneity of the group «FIC» with regard to the blood cortisol content and cortisol / cortisol blood leukocytes receptors ratio. These results require recurrent ARI risk individualization. The obtained data made it possible to offer the prognostic logistic model of classifying children as belonging either to the 1st (healthy) or the 2nd (frequently ill) groups of dispensary observation on the basis of the analysis of the blood cortisol content and cortisol / cortisol blood leukocytes receptors ratio which were defined as markers of individual predisposition to ARI.
Conclusions. The results of calculations received in accordance with the offered logistic model may be used for the transfer of children from the 2nd group of dispensary observation to the 1st.
Key words: frequently ill children, cortisol, cortisol receptors, acute respiratory infections.
Одним из актуальных вопросов современной инфектологии является выяснение механизмов взаимодействия возбудителей и защитных систем организма человека. Ответ на данный вопрос позволяет определить причины восприимчивости организма человека, в том числе к респираторным вирусным инфекциям. По данным Витебского областного центра гигиены и эпидемиологии, в структуре общей заболеваемости детей 0-14 лет в 2014 году в г. Витебске и по области болезни органов дыхания составили 76% от общей заболеваемости и 83% среди впервые выявленных заболеваний. 95% от всех впервые выявленных в текущем году заболеваний органов дыхания составили острые респираторные инфекции (ОРИ). Наивысшие показатели заболеваемости ОРИ определялись в группах 1-4 и 5-9 лет. Среди детей, посещавших детские дошкольные учреждения в Витебской области в 2014 году заболеваемость ОРИ составила 760, 08 на 1000 (87% всех зарегистрированных заболеваний). Значительный вклад в заболеваемость респираторными инфекциями вносят дети, относящиеся к группе диспансерного наблюдения «часто болеющие дети» (ЧБД). По данным Витебского областного детского клинического центра, в г. Витебске число детей, относящихся к часто болеющим, в 2013 году составило 4,5% от всего детского населения. Согласно информационно-аналитическим материалам «Характеристика состояния здоровья детского населения РБ», подготовленным кафедрой гигиены и медицинской экологии БелМАПО в 2014 году, среди дошкольников (3-5 лет) и детей школьного возраста (6-17 лет) удельный вес детей, находящихся во 2 группе здоровья
(часто и длительно болеющие или имеющие осложненный биологический и социальный анамнез), составляет 56,8 и 56% соответственно. Феномену ЧБД посвящено значительное количество работ [1]. Однако до настоящего времени не удалось выявить общих закономерностей предрасположенности таких детей к респираторным инфекциям. Ранее нами были опубликованы результаты исследований, свидетельствующие о гормональной неоднородности детей группы диспансерного наблюдения «Часто болеющие дети» [2, 3].
Целью настоящей работы было изучение информативности содержания кортизола в крови и рецепторов к кортизолу в клетках лейкоцитарной суспензии в качестве маркеров индивидуальной предрасположенности детей к повторным острым респираторным инфекциям.
Материал и методы
Нами были обследованы 26 детей в возрасте от 3 до 7 лет в интерморбидном периоде, отнесенных к группе ЧБД согласно критериям
В.Ю. Альбицкого, А.А. Баранова (1986). Контролем служили 12 эпизодически болеющих детей (ЭБД) того же возраста. Для проведения исследования венозную кровь забирали утром натощак в гепаринизированные пробирки. Количество рецепторов к кортизолу в клетках лейкосуспензии и кортизола, холестерола и триглицеридов липопротеиновых комплексов крови определяли согласно методам, описанным ранее [2, 3].
Статистический анализ проводился с использованием лицензионного паке-
79
ОЦЕНКА ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РЕСПИРАТОРНЫМ ИНФЕКЦИЯМ
та «STATISTICA -10 RUS». Лицензия № STA999K347156W принадлежит УО «Витебский государственный медицинский университет». Для достижения поставленной цели использовали нижеперечисленные методы статистического анализа:
1. Кластерный анализ.
2. Описательные статистики на основе нормального распределения.
3. Однофакторный дисперсионный анализ.
4. Пошаговый дискриминантный анализ.
5. Метод «деревьев классификации».
6. Нелинейное оценивание логистической регрессии.
Результаты и обсуждение
Все пациенты, отнесенные к группе ЧБД, были подвергнуты кластерному анализу первого этапа. Анализ проводился по переменным «Рецепторы к кортизолу» (GR) и «Кортизол». В качестве правила связи был использован метод Варда и метрики объединения единиц на-
блюдения Манхэттенское расстояние (рис. 1).
На диаграмме видно разделение пациентов на два кластера, что явилось обоснованием проведения идентификации каждого случая наблюдения по группам (кластерам) путем диви-зивной кластеризации второго этапа (табл. 1).
Следует отметить, что среднее значение кортизола в группе ЭБД составило 590,2 и не имело статистически значимого различия с аналогичным показателем 1-го кластера (группа ЧБД-низкий кортизол) - tst=1,212 при р=0,239. Различие с показателем 2-го кластера (группа ЧБД-высокий кортизол) было высоко значимо - tst=4,438 при р<0,001. Различия по кортизолу между группой ЧБД-низкий кортизол и группой ЧБД-высокий кортизол имели еще большую статистическую значимость (tst=9,700 при р<0,001).
Среднее значение содержания общих рецепторов к кортизолу в группе ЭБД составило 59,7, что статистически значимо превышало уровни в обеих группах ЧБД (tst=5,134 при р<0,001 и tst=3,147 при р<0,001).
Выявленные особенности в содержании
Рисунок 1 - Диаграмма кластеризации наблюдений (часто болеющие дети) по уровням общего содержания рецепторов к кортизолу «GR ungated» и кортизола.
Таблица 1 - Средние значения, стандартные отклонения и дисперсии по кластерам
Переменная Описательные статистики для кластера 1 (GR) Кластер содержит 12 наблюдений Условие исключения: v9=2 Описательные статистики для кластера 2 (GR) Кластер содержит 14 наблюдений Условие исключения: v9=2
Среднее Стандартное отклонение Дисперсия Среднее Стандартное отклонение Дисперсия
GR ungated 40,5833 8,63753 74,607 45,2929 13,10839 171,830
Кортизол 541,1807 47,24073 2231,687 769,4319 68,67773 4716,630
80
ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №в5
Таблица 2 - Итоги проведения однофакторного дисперсионного анализа соотношения содержания кортизола и рецепторов к кортизолу в группах ЭБД, ЧБД с низким кортизолом и ЧБД с высоким кортизолом
Эффект Одномерный критерий значимости для кортизол/GR ungated (GR-6) Сверх-параметризованная модель Декомпозиция III типа
SS Степени свободы MS F p
Кластер 8213,517 3 2737,839 185,2529 0,000
Ошибка 517,262 35 14,779
кортизола и рецепторов к кортизолу в изученных группах позволили провести однофакторный дисперсионный анализ на трех уровнях с последующим апостериорным сравнением зависимой переменной, в качестве которой выступило абсолютное соотношение изученных показателей. Расчет проводили для непараметризованной модели без свободного члена. Полученные значения F-критерия Фишера имели высокую статистическую значимость (табл. 2).
Доля влияния независимой переменной (группа-кластер) на модель составила 94,1%.
Было установлено, что из всех трех групп наблюдения наибольший показатель соотношения кортизол/рецепторы имело место в группе ЧБД с высоким уровнем кортизола, а наименьший в группе ЭБД (рис. 2).
Апостериорные сравнения средних значений соотношения содержания кортизола и общих рецепторов к кортизолу в изученных группах были проведены методом наименьшей значимой разности Фишера с учетом одновременных доверительных интервалов (табл. 3).
Как видно из таблицы 3, наибольшие статистически значимые различия наблюдались между группами ЧБД с низким содержанием кортизола и ЧБД с высоким содержанием кортизола. Наименьший показатель соотношения имел место у ЭБД. Данный факт позволяет предположить, что значение в интервале 8,8^11,2 является оптимальным для функционирования этой системы.
Поскольку мы столкнулись с феноменом относительно низкого содержания кортизола и очень низкого содержания общих рецепторов к нему у части ЧБД, было решено провести дискриминантный анализ с целью установления возможности построения априорной прогностической модели, позволяю-
щей проводить дифференциальную диагностику между группами ЭБД и ЧБД с низким содержание кортизола. С целью повышения размерности модели было решено использовать в качестве дополнительных переменных количество холестерола и триглицеридов липопротеиновых комплексов крови. В результате пошагового дискриминантного анализа в модель была отобрана только одна переменная - содержание общих рецепторов к кортизолу (табл. 4).
Полученная модель позволила осуществить классификацию наблюдаемых объектов в нашем исследовании с надежностью 87,8%, при этом с наибольшей вероятностью дифференцируются ЧБД с низким содержанием кортизола (91,7%). Таким образом, можно считать доказанным возможность использования изученных показателей для создания практического алгоритма лабораторного обоснования отбора детей в возрасте 5-7 лет в группу ЧБД с последующим наблюдением в группе диспансерного наблюдения 2.
Принципиальную схему такого отбора хорошо иллюстрирует метод, получивший название «деревья классификации». Этот метод, реализованный во многих пакетах статистических программ, позволяет предсказывать принадлежность наблюдений или объектов к тому или иному классу категориальной зависимой переменной при определенных значениях одной или нескольких предикторных переменных. Главной особенностью метода является его гибкость в объяснении последовательного влияния переменных на категориальное состояние. Результаты проведенного методом CRT анализа, при равной стоимости ошибочной классификации и равной априорной вероятности, представлен на рисунке 3.
Как видно на графе, вначале по содержанию кортизола отбирается группа ЧБД,
81
ОЦЕНКА ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РЕСПИРАТОРНЫМ ИНФЕКЦИЯМ
Таблица 3 - Результаты апостериорных сравнений значения соотношения содержания кортизола и общих рецепторов к кортизолу в группах ЭБД, ЧБД с низким кортизолом и ЧБД с высоким кортизолом
N ячейки НЗР критерий; переменная кортизол/GR ungated (GR-6) Одновременные доверительные интервалы Ошибка: Межгрупповая MS = 14,779, cc = 35,000
Сравнение с N ячейки Среднее различие Стандартная ошибка p -95,00% Доверительный предел +95,00% Доверительный предел
1 2 -4,38717 1,512354 0,006393 -7,45741 -1,31693
1 3 3,97275 1,569444 0,016010 0,78661 7,15889
2 3 8,35993 1,512354 0,000003 5,28968 11,43017
Рисунок 2 - Средние значения соотношения содержания кортизола и общих рецепторов к кортизолу в группах ЭБД, ЧБД с низким кортизолом и ЧБД с высоким кортизолом.
Таблица 4 - Результат пошагового дискриминантного анализа в группах ЭБД и ЧБД с низким содержанием кортизола
N=24 Итоги анализа дискриминанта функций (GR) Шаг 1, Переменных в модели: 1; Группир.: кластер (2 гр.) Лямбда Уилкса: ,45493 прибл. F (1,22)=26,359 р< ,0000 Условие исключения: v11=2
Уилкса Лямбда Частная Лямбда F-исключ (1:22) р-урОВ- Толер. 1-толер. (R-кв.)
GR unpated 1,000000 0,454934 26,35857 0,000038 1.000000 0.00
N=24 Переменные вне модели (GR) Ст.св. для всех F: 1,21 Условие исключения: v11=2
Уилкса Лямбда Частная Лямбда F включит р-уров. Толер. 1-толер. (R-kb.)
кортизол хс лпвп хс лпнп 0,445263 0,978742 0,456126 0,506809 0,454060 0,998078 0,040446 0,842546 0,454860 0,999838 0,003401 0,954044 0,825784 0,845858 0,752725 0,961946 0,174216 0,154142 0,247275
хс лпонп 0,441564 0,441564 0,970612 0,635841 ' 0,434145 0,038054
тг 0,970612 0,635841 0,434145 0,961946 0,038054
имеющая показатель больше 678,6 нМ/л. Из рецепторов к кортизолу можно выделить ЧБД числа оставшихся детей по показателю общих с низким содержанием кортизола и низким ко-
82
ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №в5
Рисунок 3. Результат группировки детей по показателям содержания кортизола
и общих рецепторов к нему.
Таблица 5 - Результаты классификации ЭБД и ЧБД с низким уровнем кортизола по содержанию общих рецепторов к нему с помощью логистической регрессии
Наблюдения Классификация (GR) Отношение шансов: 55,000 Процент верных предсказаний общий: 87,50%
Предсказанный ЭБД Предсказанный 1-й кластер ЧБД % Правильных
ЭБД 10 2 83,33334
1-й кластер ЧБД 1 11 91,66666
личеством рецепторов к нему. Детей с содержанием рецепторов более 47,1% с вероятностью в 83,3% можно отнести к категории ЭБД. Общий процент правильных классификаций при такой модели составляет 86,8%.
По показателю содержания общих рецепторов к кортизолу нам удалось составить нелинейную логистическую модель разделения детей с низким содержанием кортизола на группы ЭБД и ЧБД (табл. 5).
Как видно на таблице, общий процент
правильных классификаций в нашем исследовании составил 87,5%, вероятность отнесения к группе ЧБД с низким содержанием кортизола составил 91,7%.
Прогностическая логистическая модель в общем виде описывается следующим уравнением:
y=exp(12,7051 + (-0,2558) х х) / (1+exp(12,7051 + (-0,2558) х х), где x - уровень содержания общих рецепторов к кортизолу, %.
83
ОЦЕНКА ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РЕСПИРАТОРНЫМ ИНФЕКЦИЯМ
Площадь под кривой
Тестовая переменная(ые): Предсказанные
Площадь
Стдандартная
ошибка51
Асимптотическая
значимостьь
Асимптотический 95% доверительный интервал
Нижняя граница
Верхняя граница
0,944
0,047
0,000
0,853
1,000
а. В непараметрическом случае.
b. Нулевая гипотеза: истинная площадь = 0.5
Рисунок 4 - ROC-характеристика специфичности и чувствительности логистической регрессии классификации ЭБД и ЧБД с низким уровнем кортизола по содержанию общих рецепторов к нему.
Проведенный ROC-анализ полученных расчетных регрессионных данных представлен на рисунке 4 в виде графика соотношения чувствительности и специфичности и таблицы асимптотических оценок при параметрическом и непараметрическом распределениях расчетных и исходных значений.
Как видно на подрисуночной таблице, регрессия правильно описывает 94,4% все наблюдений нашего исследования с очень высокой статистической значимостью (p<0,001) полученных коэффициентов. Дальнейшие расчеты точки отсечения (границы классификации групп) проводили путем вычисления максимальной суммы и минимальной абсолютной разности чувствительности и специфичности, что позволили определить значение точки на линии регрессии равное 0,6569. Это соответствует уровню содержания общих рецепторов к кортизолу в интервале 46-49%, что согласуется с результатами, полученными в ходе дисперсионного анализа.
Для получения точек отнесения объекта к той или иной группе наблюдения был проведен квартильный анализ ранжированных данных о соотношении кортизола и общих рецепторов к нему. Таким образом, были получены следующие данные (табл. 6)
Результаты расчетов полученных в соответствии с предложенной логистической моделью могут быть использованы для перевода детей из 2-й группы диспансерного наблюдения в 1-ю.
Заключение
1. Группа ЧБД по содержанию кортизола крови разделена на 2 кластера: с повышенным содержанием кортизола и не отличающимся от нормальных значений.
2. Количество рецепторов к кортизолу в лейкоцитах крови ЧБД ниже, чем у ЭБД.
3. Соотношение кортизол/рецепторы у ЧБД выше, чем у ЭБД.
84
ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №в5
Таблица 6 - Эталонные значения рассчитанных показателей кортизола и соотношения показателей кортизола и общих рецепторов к кортизолу
Группа наблюдения Показатель соотношения Характеристика риска заболеваемости Рекомендации по диспансерному наблюдению
Эпизодически болеющие дети до 13,5 Приемлемый риск заболеваемости ОРИ практически здоровые - 1-я группа диспансерного наблюдения
Часто болеющие дети с уровнем кортизола в пределах нормы (до 670 нМ/л) более 13,5 Повышенный риск заболеваемости ОРИ 2 группа диспансерного наблюдения (ЧБД)
Часто болеющие дети с высоким уровнем кортизола (свыше 670 нМ/л) свыше 18,9 Высокий риск заболеваемости ОРИ
4. На основании ранжирования данных о соотношении кортизола и общих рецепторов к нему предложена прогностическая логистическая модель, которая с высокой степенью чувствительности и специфичности позволяет определить индивидуальный риск заболевания ОРИ, что может быть использовано для перевода детей из 2-й группы диспансерного наблюдения в 1-ю, а также для оценки эффективности профилактических мероприятий.
Работа выполнена в рамках научно-исследовательской работы по выполнению задания ГПНИ «Фундаментальная и прикладная медицина и фармация» (№ госрегистрации 20143426 от 08.12.2014).
Литература
1. Голюченко, О. А. Особенности функционирования
References
1. Goliuchenko OA, Osochuk SS. Osobennosti funktsionirovaniia i vzaimosviaz' immunnoi i lipidtransportnoi sistem u chasto boleiushchikh detei [Features of functioning and interrelation of immune and lipidtransportny systems at often ill children]. Vestn. VGMU. 2009;8(2):36-42.
2. Osochuk SS, Goliuchenko OA, Korobov GD, Yupatov GI, Astapovich IO. Gormonal'naia neodnorodnost' detei gruppy dispansernogo nabliudeniia «chasto boleiushchie deti» [Hormonal heterogeneity of children of group of a dispensary observation «often ill children»].
и взаимосвязь иммунной и липидтранспортной систем у часто болеющих детей / О. А. Голюченко, С. С. Осочук // Вестн. ВГМУ. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 36-42.
2. Гормональная неоднородность детей группы диспансерного наблюдения «часто болеющие дети» / С. С. Осочук [и др.] // Лаб. диагностика. Восточ. Европа. - 2015. - № 2 (14). - С. 56-62.
3. Голюченко, О. А. Повышенное содержание кортизола у часто болеющих детей как фактор, увеличивающий восприимчивость к острым респираторным инфекциям // О. А. Голюченко, С. С. Осочук // Клин. лаб. диагностика. - 2010. - № 12. - С. 14-16.
4. Боровиков, В. П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов / В. П. Боровиков. - 2-е изд. - СПб. : Питер, 2003. - 688 с.
5. Боровиков, В. П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В. П. Боровиков, И. П. Боровиков. - M. : Филинъ, 1997. - 608 с.
6. Бююль, А. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей : пер. с нем. / А. Бююль, П. Цёфель. - СПб. : ДиаСофтЮП, 2002. - 608 с.
Поступила 21.09.2015. Принята в печать 08.10.2015
Lab. diagnostika. Vostoch. Evropa. 2015;(2(14)):56-62.
3. Goliuchenko OA, Osochuk SS. Povyshennoe soderzhanie kortizola u chasto boleiushchikh detei kak faktor, uvelichivaiushchii vospriimchivost' k ostrym respiratornym infektsiiam [The raised maintenance of a hydrocortisone at often ill children as the factor enlarging a susceptibility to acute respiratory infections]. Klin. lab. diagnostika. 2010;(12):14-6.
4. Borovikov VP. STATISTICA. Iskusstvo analiza dannykh na komp'iutere [Art of the analysis of data on the computer]: dlia professionalov. 2-e izd. Saint-Petersburg, RF: Piter; 2003. 688 р.
5. Borovikov VP, Borovikov IP. Statistica. Statisticheskii
85
ОЦЕНКА ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РЕСПИРАТОРНЫМ ИНФЕКЦИЯМ
analiz i obrabotka dannykh v srede Windows [The statistical analysis and data processing in the environment of Windows]. Moscow, RF: Filin; 1997.
608 р.
6. Biuiul A, Tsefel P. SPSS: iskusstvo obrabotki informatsii.
Analiz statisticheskikh dannykh i vostanovlenie skrytykh zakonomernostei [SPSS: information processing art. Analysis of statistical data and restoration of the hidden patterns]: per. s nem. Saint-Petersburg, RF: DiaSoftIuP;
2002. 608 р.
Received 21.09.2015 Accept 08.10.2015
Сведения об авторах:
Голюченко О.А. - аспирант заочной формы обучения кафедры инфекционных болезней, старший преподаватель кафедры поликлинической терапии УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет».
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 210023, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра поликлинической терапии. E-mail: [email protected] - Голюченко Ольга Анатольевна.
86
