CC BY
0
ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ ЕД
Обновление рекомендаций по ведению гипопаратиреоза
Белоусова Т.А.1, Куцко Е.В.2, Мохорт Т.В.3
1Минская центральная районная клиническая больница, Беларусь 2Барановичская детская городская больница, Беларусь 3Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Belousova TA.1, Kutsko E.V.2, Mokhort TV. 3
Minsk Central District Clinical Hospital, Belarus 2Baranovichi Children's City Hospital, Belarus 3Belarusian State Medical University, Minsk
Updating recommendations for the management of hypoparathyroidism
Резюме. Гипопаратиреоз - эндокринное заболевание, характеризующееся сниженной продукцией паратиреоидного гормона околощитовидными железами или резистентностью тканей к его действию, что сопровождается нарушением фосфорно-кальциевого обмена. Основная причина развития гипопаратиреоза - повреждение или удаление околощитовидных желез во время хирургического вмешательства на органах шеи. Вторая по распространенности причина возникновения гипопаратиреоза - аутоиммунный процесс. Аутоиммунный гипопаратиреоз встречается, как правило, в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа. При развитии хронического гипопаратиреоза любой этиологии необходимо пожизненное назначение терапии и мониторинг заболевания. При отсутствии адекватной терапии развиваются множественные осложнения: нефрокальциноз, нефролитиаз с развитием почечной недостаточности, кальцификация мягких тканей и структур головного мозга, сердечно-сосудистые нарушения, зрительные расстройства, патология костно-мышечной системы. Развитие осложнений резко снижает качество жизни пациентов. Для снижения риска развития осложнений, повышения качества жизни, уменьшения инвалидизации пациентов необходимы своевременная диагностика, рациональная терапия и мониторинг у пациентов с хроническим гипопаратиреозом. Ключевые слова: гипопаратиреоз, паратиреоидный гормон, кальций, витамин D, магний.
Медицинские новости. — 2023. — №12. — С. 18-23. Summary. Hypoparathyroidism is an endocrine disease characterized by reduced production of parathyroid hormone in the parathyroid glands or tissue resistance to its action, which is accompanied by a violation of phosphorus-calcium metaboiism. The main cause of hypoparathyroidism is damage or removal of the parathyroid glands during surgical intervention on the neck organs. The second most common cause of hypoparathyroidism is an autoimmune process. Autoimmune hypoparathyroidism occurs, as a rule, wtthin the framework of autoimmune polyglandular syndrome type 1. With the development of chronic hypoparathyroidism of any etiology, iifelong therapy and monitoring of the disease are necessary. In the absence of adequate therapy, multiple complications develop from various organs: nephrocalcinosis, nephrolithiasis with the development of renal insufficiency, calcification of soft tissues and brain structures, cardiovascular disorders, visual disorders, pathology of the musculoskeletal system. The development of complications dramatically reduces the quality of life of patients. Timely diagnosis, rational therapy and monitoring in patients with chronic hypoparathyroidism are necessary to reduce the risk of complications, improve the quality of life, and reduce the disability of patients. Keywords: hypoparathyroidism, parathyroid hormone, calcium, vitamin D, magnesium. Meditsinskie novosti. - 2023. - N12. - P. 18-23.
За последние годы достигнуты значительные успехи в понимании мультисистемных осложнений хронического гипопаратиреоза (в частности, скелетных и почечных проявлений этого заболевания). В связи с улучшением понимания гомеостаза кальция разрабатываются новые варианты лечения. Для рассмотрения новых результатов и идей, а также оптимизации научно-обоснованных подходов к диагностике, оценке и лечению гипопаратиреоза (ГипоПТ) была созвана международная целевая группа международных экспертов по ГипоПТ и эндокринологов. Разработаны новые международные рекомендации, одобренные более чем 65 профессиональными медицинскими и хирургическими обществами, а также организациями по защите прав пациентов, заинтересованными в улучшении исходов лечения [1, 2].
ГипоПТ - редкое заболевание, распространенность которого варьирует от 6,4 до 37/100 000 человек и частотой
возникновения от 0,8 до 2,3/100 000 человек [3]. Влияние ГипоПТ на смертность неясно - данные анализа 5 регистров противоречивы [4-8]. Бесспорно, ГипоПТ связан с большими финансовыми затратами из-за увеличения расходов на лекарственное обеспечение и системы здравоохранения в целом, из-за роста обращений пациентов за амбулаторной и стационарной помощью [9].
Традиционное определение ГипоПТ -абсолютный или относительный дефицит ПТГ либо резистентность к его действию, приводящие к нарушению обмена кальция и фосфора с развитием синдрома гипокальциемии. В настоящее время ГипоПТ рассматривается как бигормо-нальное заболевание в основе которого лежит дефицит ПТГ и 25(ОН^ [10]. Хронический дефицит ПТГ приводит к снижению всасывания кальция в кишечнике, уменьшению резорбции кости и реабсорбции кальция в дистальных канальцах почек, что сопровождается повышенной реабсорбцией фосфатов
в проксимальных канальцах, вызывая хроническую гипокальциемию и гипер-фосфатемию. Аналогичные эффекты за счет снижения всасывания кальция в кишечнике оказывает дефицит витамина D, усугубляя развитие патологии.
Причины развития ГипоПТ включают послеоперационный ГипоПТ (примерно 75% всех случаев) и нехирургический ГипоПТ причиной которого могут быть генетические, аутоиммунные, метаболические нарушения [11]. Основные этиологические факторы нехирургического ГипоПТ [12]: аутоиммунный, генетические варианты, инфильтративный (гранулематозный), болезни нарушения обмена меди, железа, метастазы в паращитовидную железу, радиация, функциональный (дефицит или избыток магния), транзиторный (тяжелые ожоги или острое заболевание), материнский ГипоПТ лекарственный, идиопатический.
После хирургического вмешательства на щитовидной железе (ЩЖ) или других органах шеи с повреждением
паращитовидных желез (ПЩЖ) возможно снижение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и развитие послеоперационного ГипоПТ который может быть:
- переходным - возникает в 60-70% случаев после оперативного вмешательства на ЩЖ, при этом нормальная функция ПЩЖ восстанавливается в течение 4-6 недель;
- транзиторным, при котором нормальная функция ПЩЖ восстанавливается в течение 6 месяцев;
- хроническим, при котором функция ПЩЖ не восстанавливается более 12 месяцев и требуется пожизненная терапия препаратами кальция и витамина D
[13]. В последнем соглашении по ГипоПТ предлагается выделять функциональный ГипоПТ который является нехронической формой заболевания [2].
Факторы риска развития послеоперационного ГипоПТ включают факторы пациента (например, дефицит витамина D, злокачественное новообразование ЩЖ или шеи, размеры ПЩЖ) и факторы, обусловленные непосредственно хирургическим вмешательством (повторная операция, объем операции, объем хирургической практики, низкая квалификация хирурга).
Недавний мета-анализ 25 исследований показал повышенный риск развития послеоперационного ГипоПТ у пациентов, перенесших аутотрансплантацию ПЩЖ
[14]. Количество аутотрансплантирован-ных желез положительно коррелирует с развитием послеоперационного ГипоПТ и может отражать результат удаления или деваскуляризации желез [11]. Современные рекомендации указывают на необходимость в оставлении жизнеспособной ПЩЖ на месте без проведения преднамеренной аутотрансплантации. Аутотрансплантация может быть использована только в случае непреднамеренной паратиреоидэктомии [11].
Аутоиммунный ГипоПТ может возникать либо изолированно, либо в составе аутоиммунного полигландулярного синдрома типа 1 (АПС-1), который обусловлен мутациями в гене аутоиммунного регулятора (AIRE) [11]. При этой патологии развитие ГипоПТ происходит из-за повреждения ПЩЖ циркулирующими аутоантителами и инфильтрацией лимфоцитами, как при любой аутоиммунной патологии [12]. Для АПС-1 характерно наличие хронического кожно-слизистого кандидоза, ГипоПТ и надпочечниковой недостаточности. ГипоПТ присутствует более чем у 80% пациентов с АПС-1 и может быть единственной эндокрино-
патией [12]. Реже при АПС-1 могут развиться другие патологические состояния аутоиммунного генеза (кератит, гепатит, преждевременная овариальная недостаточность, энтеропатия, фотофобия, пневмонит, нефрит, панкреатит, сахарный диабет 1-го типа, целиакия, тиреоидит, ретинит, полиартрит, гипоплазия эмали, периодическая лихорадка с сыпью, функциональная аспления, чистая эри-троцитарная аплазия). Аутоиммунный ГипоПТ может проявиться в составе АПС 2 типа, для которого характерно наличие гаплотипа HLA-DR3, HLA-DQB1*0201. Кроме клинических проявлений, ассоциации с другими эндокринопатиями и выявлением характерных генетических маркеров, для подтверждения диагноза может быть использовано определение аутоантител Anti-NACHT leucine-rich repeat protein 5 (NALP5) к кальций-чувствительному рецептору (CASR) [15].
Редкой причиной развития ГипоПТ являются генетические нарушения, которые также могут проявляться как изолированным ГипоПТ или синдромом. Генетически обусловленный ГипоПТ может быть следствием нарушений формирования и повреждения ПЩЖ, секреции ПТГ [16]. Наиболее часто встречающиеся генетические синдромы, сопровождающие ГипоПТ включают синдромы Ди Джорджи, Черджа, Кенни-Каффи, Бараката, Саньяд-Сакати и др. Установление диагноза базируется на тщательном сборе семейного анамнеза, характерных клинических проявлениях и использовании генетических тестов для изучения генов-кандидатов, групп вовлеченных генов или полногеномного секвенирования.
В качестве этиологических факторов нехирургического ГипоПТ рассматриваются отложение меди, железа или алюминия в ткани ПЩЖ или инвазию их опухолевыми, гранулематозными, воспалительными клетками или амилоидным белком [12].
Некоторые лекарственные средства-также могут вызвать развитие ГипоПТ. Кальцимиметики (цинакальцет) повышают чувствительность кальцийзависимых рецепторов к внеклеточному кальцию, снижают уровень ПТГ и кальция в сыворотке [17]. Ингибиторы иммунных контрольных точек также могут индуцировать ГипоПТ вследствие активации аутоантител к CASR [18].
Материнская гиперкальциемия является потенциальным фактором нео-натальной гипокальциемии, а у детей, рожденных матерями с семейной ги-покальциурической гиперкальциемией, возможно развитие ГипоПТ [12].
В случае, если причина ГипоПТ не установлена, его классифицируют как идиопатический.
Поскольку одним из важнейших биохимических маркеров ГипоПТ является гипокальциемия, важно проведение дифференциального диагноза с псевдогипо-паратиреозом и дефицитом витамина D, для которых характерна гипокальциемия, но ПТГ в этих случаях повышен. При псевдогипопаратиреозе наблюдается резистентность органов-мишеней к ПТГ что приводит к гипокальциемии и гиперфосфатемии при высоком уровне ПТГ [12]. При дефиците витамина D нарушается всасывание кальция и фосфатов из кишечника, что приводит к вторичному повышению ПТГ (вторичный гиперпаратиреоз) [12].
С учетом наличия преходящих форм ГипоПТ выделяют функциональный ГипоПТ. Классическим примером функционального ГипоПТ являются гипо-магниемия и гипермагниемия. Магний, как и кальций, может активировать CASR и снижать синтез и секрецию ПТГ [19]. Гипомагниемия приводит к резистентности к ПТГ поскольку внутриклеточный магний является кофактором аденилатциклазы [19]. Нарушения содержания магния в сыворотке требуют дальнейшего исследования для определения причины. Также необходима его коррекция для улучшения гомеостаза кальция, особенно у пациентов, получающих терапию ПТГ [11].
Хорошо известно, что основные клинические проявления ГипоПТ обусловлены нервно-мышечными симптомами (парестезиии области лица, рук и ног, судороги, тетания, ригидность мышц), которые наблюдаются у 40-60% пациентов [20]. Судороги могут носить генерализованный характер (80%), но также могут быть мелкими, парциальными или атоническими и обусловлены снижением порога деполяризации мембран в условиях гипокальциемии и повышением возбудимости нейронов [21].
В таблице 1 приведены клинические проявления ГипоПТ.
Распространенность ХБП у пациентов с ГипоПТ колеблется от 2,5% до 41% [6, 8, 22]. Популяционное исследование, проведенное в Дании, показало, что риск развития ХБП повышается с увеличением продолжительности заболевания и выраженности гиперкальциурии [23].
Скелетные осложнения
При ГипоПТ отмечается повышение минеральной плотности костей (МПКТ) с нарушением скелетной микрострук-
иаЯНШаН Клинические проявления ГипоПТ
Система Проявления
Опорно-двигательная Онемение, подергивание, миопатия, спондилоартро-патия, спазмы, судороги, карпо-педальный с-м, с-м Хвостека, Труссо
Дыхательная Ларингоспазм, брохоспазм
Желудочно-кишечный тракт Дисфагия, диарея или запоры, рвота, боль в животе
Сердечно-сосудистая Удлинение QT неспецифические изменения зубца Т брадикардия или аритмия, кардиомиопатия и сердечная недостаточность
Почки Нефрокальциноз и прогрессия хронической болезни почек (ХБП)
Центральная нервная система Депрессия, раздражительность, снижение памяти, бессонница, спутанность сознания, припадки
Вегетативная нервная система Жар, озноб, парестезии, стойкий дермографизм, нарушения аккомодации, коронароспазм
Кожа Сухость, онихолизис, пустулярный псориаз, изменения волос
Зрения Нарушения аккомодации и зрения (ленсопатии - катаракты)
Зубы Изменения морфологии зубов
туры и поражением как кортикальной, так и губчатой кости [24-26]. Ремодели-рование кости при ГипоПТ снижено, при этом каждый цикл ремоделирования связан с положительным костным балансом, однако влияние этих изменений на прочность кости в настоящее время полностью не изучено. Не исключается, что использование препаратов кальция и витамина D оказывает влияние на МПКТ. Повышение общего риска переломов при ГипоПТ не наблюдалось, однако данные ограничены небольшими размерами выборки [3, 27].
ГипоПТ оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему: гипокальциемия может привести к электрокардиографическим нарушениям, включая удлинение интервала QT неспецифические изменения зубца Т брадикардию или аритмию. Описаны клинические случаи возникновения кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности. Данные крупного датского национального реестра, в котором оценивались 180 пациентов с нехирургическим ГипоПТ и 540 контрольных пациентов, выявили повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний без увеличения смертности [7].
Эти данные подтверждены другими исследованиями [23]. Предполагаемый этиологический фактор, повышающий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при ГипоПТ - гипокальцие-мия с потерей действия ПТГ на гладкие
мышцы артериальных сосудов, эндо-телиальные клетки, кардиомиоциты и проводящую систему сердца [11, 28-30].
Частым осложнением ГипоПТ является ленсопатия с развитием катаракты в более молодом возрасте - риск ее развития увеличивается в 2-4 раза [7, 31, 32]. Механизмы, приводящие к развитию катаракты, точно не установлены, но предполагается, что измененный электролитный состав внутриглазной жидкости оказывает влияние на волокна хрусталика [33, 34]. Нехирургическая форма ГипоПТ и более длительная продолжительность заболевания являются факторами риска развития катаракты.
При ГипоПТ чаще, чем в общей популяции, выявляется кальцификация базальных ганглиев - ее распространенность колеблется в диапазоне 12-37% и в среднем, по данным мета-анализа 20 исследований, составляет 28% [25, 35]. Высказывается предположение, что кальцификаты в мозге и других тканях являются результатом долгосрочной гиперфосфатемии. Клинические последствия внутричерепных кальцинатов неясны, хотя предполагается связь с болезнью Паркинсона, однако это требует дальнейшей оценки [36]. Возможно, что нервно-психические проявления и особенности, выявляемые у пациентов с ГипоПТ ассоциированы с развитием мозговых кальцинатов. Данные из национальных регистров и популяционных
когортных исследований подтверждают рост нервно-психической патологии (тревожности, депрессии и биполярного аффективного расстройства) у пациентов с ГипоПТ [3, 7, 8].
Системные изменения, характерные для ГипоПТ, результируются со снижением качества жизни у пациентов с хирургическим и нехирургическим ГипоПТ, которое задокументировано в нескольких исследованиях с использованием стандартизированных инструментов, утвержденных для хронических заболеваний [37, 38].
И, наконец, предполагается, что хронический ГипоПТ связан с повышенным риском развития всех типов инфекций [39]. Факторами риска являются увеличение продолжительности заболевания, гиперфосфатемия и учащение эпизодов гипокальциемии и нехирургический ГипоПТ [3, 5, 8, 23]. Задействованные механизмы полностью неясны. Предполагается, что нарушение иммунной функции инициируется гипокальциемией, поскольку продукция цитокинов тучными клетками, Т-клетками и естественными клетками-киллерами, лизис клеток-мишеней цитотоксическими Т-клетками и дифференцировка лимфоцитов связаны с передачей сигналов кальция [39].
Диагностика ГипоПТ основана на выявлении гипокальциемии (низкий уровень общего, ионизированного кальция в сыворотке или кальция, скорректированного по альбумину) при неопределяемом или низком уровне интактного ПТГ (с использованием анализа 2 или 3 поколения) в 2 пробах с интервалом не менее 2 недель. Корректировка кальция по уровню альбумина крови необходима с целью исключения ложноотрицательных или лож-ноположительных результатов кальциемии при изменении концентрации плазменных белков. При ГипоПТ выявляется повышение уровня фосфора, снижение уровня 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(Он)р) в сыворотке крови и повышение экскреции кальция с мочой [1, 2]. Рекомендуется использовать оценку ПТГ в ранние сроки (12-24 часа) после тотальной тиреоидэкто-мии для прогнозирования риска развития хронического послеоперационного ГипоПТ. Значения ПТГ >10 пг/мл (1,05 пмоль/л) через 12-24 часа после операции свидетельствуют о том, что развитие хронического ГипоПТ маловероятно, и, следовательно, нет необходимости в длительном лечении активными добавками витамина D и кальция выше рекомендуемых суточных доз. Несмотря на повышение риска ГипоПТ при значениях ПТГ <10 пг/мл
(1,05 пмоль/л) через 12-24 часа после операции, некоторые пациенты имеют шанс восстановиться после транзитор-ного или переходного ГипоПТ.
У пациентов с нехирургическим ГипоПТ с семейным анамнезом нехирургического ГипоПТ, при наличии синдромальных признаков или возраста менее 40 лет, рекомендуется генетическое тестирование для исключения или подтверждения моногенных причин ГипоПТ или аутоиммунного полиэндокринного синдрома.
Наличие ГипоПТ определяет необходимость динамического мониторинга показателей крови и мочи для оценки адекватности проводимой терапии (табл. 2).
При отсутствии компенсации ГипоПТ и/или коррекции доз стандартной терапии рекомендована более частая оценка показателей фосфорно-кальциевого обмена (в течение нескольких дней после изменения лечения).
Использование инструментальных диагностических исследований определяется клиническими проявлениями заболевания.
Необходимые исследования:
- оценка наличия нефрокальциноза или нефролитиаза с помощью визуализации почек с помощью УЗИ или КТ почек;
- осмотр врача-офтальмолога для своевременной диагностики осложнений со стороны глаз;
- электрокардиография [40, 41].
Основные цели терапии ГипоПТ
- лечение препаратами кальция и активного аналога витамина D с целью повышения уровня кальция в сыворотке (общего, ионизированного или скорректированного по альбумину кальция в сыворотке) до целевого уровня (нижняя половина нормального референсного диапазона или чуть ниже);
- облегчение симптоматической гипокальциемии, избегая при этом ги-перкальциемии;
- недопущение развития гиперкаль-циурии при титровании кальция и терапии активными аналогами витамина D (достижение 24-часового уровня кальция в моче <6,25/7,5 ммоль/24 часа (250/300 мг/24 часа) для взрослых женщин и мужчин);
- недопущение развития гипер-фосфатемии путем назначения добавок кальция во время еды в качестве фосфат-связывающего средства, диеты с низким содержанием фосфатов у взрослых и адекватно использовать терапию активными аналогами витамина D (данных об использовании других типов фосфат-связывающих средств при ГипоПТ нет);
- при наличии гипомагниемии - лечение для нормализации уровня магния в сыворотке;
- достижение и поддержание уровня 25-гидроксивитамина D в нормальном референсном диапазоне;
- возможно использование тиазид-ными диуретиками в сочетании с диетой с низким содержанием натрия для коррекции гиперкальциурии при тщательном контроле сывороточного магния, калия и функции почек;
- рассмотреть заместительную терапию паратгормоном у пациентов, которые недостаточно контролируются традиционной терапией;
- терапия паратгормоном также может помочь лицам с плохой компла-ентностью, мальабсорбцией или непереносимостью больших доз кальция и активного витамина D.
Неадекватным контролем ГипоПТ считается наличие любого из нижеследующих признаков: симптоматическая гипокальциемия, гиперфосфатемия,
почечная недостаточность, гиперкаль-циурия, низкое качество жизни.
При наличии ГипоПТ рекомендуется диета, обогащенная кальцием (молочные продукты, кунжут, зелень и др.). Развитие гиперфосфатемии определяет целесообразность использования низкофосфатной диеты (800-1000 мг в сутки) с ограничением потребления рыбы, субпродуктов (печень, почки, сердце и др.), желтков яиц, шоколада, орехов, семечек и др. Всем пациентам, особенно при наличии факторов риска камнеобразования в почках, рекомендован адекватный питьевой режим (не менее 1,5-2 л воды в сутки).
Традиционная терапия, или терапия 1 -й линии, в дополнение к диете, богатой кальцием, для пациентов с ГипоПТ включает добавки кальция и терапию препаратами витамина D или его активными аналогами (кальцитриол, альфакальцидол или дигидротахистерол) [3, 42].
В таблице 3 приведены рекомендуемые дозы для лечения ГипоПТ.
иУЯНШаВ Рекомендуемые показатели для динамического мониторинга ГипоПТ для оценки адекватности проводимой терапии
Показатель Новый пациент Последующее наблюдение за компенсированными пациентами
Кальций (ионизированный или с поправкой на альбумин), магний, фосфор, креатинин сыворотки, расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) + Каждые 3-12 мес.
25-гидроксивитамин D + Каждые 6-12 мес.
24-часовая моча на креатинин и кальций + Каждые 6-24 мес.
ЦУйЩЩН Рекомендуемые дозы для традиционной терапии ГипоПТ [2]
Наименование лекарственного препарата Доза Комментарии/период полураспада
Карбонат кальция или цитрат кальция 500 до 3000 мг три раза в сут, предпочтительно во время еды Цитрат кальция предпочтителен, желательно использование ингибиторов протонной помпы
Витамин D3 (холекальци-ферол) От 1000 МЕ/сут до 100 000 МЕ/сут в зависимости от 25-OHD Период полувыведения из плазмы 4-6 часов
Витамин D2 (эргокальци-ферол) 50 000 МЕ еженедельно или ежедневно в зависимости от уровня 25-OHD Период полувыведения из плазмы 4-6 часов
Кальцитриол Общая доза 0,25-3 мкг/ день, вводимая в несколько приемов Период полувыведения из плазмы 5-8 часов
Альфакальцидол 0,5-6 мкг/сут Период полувыведения из плазмы 3-6 часов
Тиазидные диуретики 25-100 мг/сут Период полувыведения из плазмы 6-12 часов
Пациентам с низким уровнем ПТГ после тотальной тиреоидэктомии (<10 пг/мл, 1,05 пмоль/л) рекомендуется 2000-3000 мг элементарного кальция в день и 0,5-1,5 мкг кальцитриола в сутки [11].
Пероральные препараты кальция содержат различное количество элементарного кальция в форме солей, которые хорошо усваиваются: карбонат кальция (40% элементарного кальция), цитрат кальция (21%), глюконат кальция (9%) и лактат кальция (13%). Кроме того, соли кальция действуют как фос-фатсвязывающие вещества, снижая уровень фосфора в сыворотке при приеме во время еды [11, 12]. Существуют различия по рекомендациям приема солей кальция по отношению к приему пищи: карбонат кальция следует принимать во время еды для улучшения абсорбции, а цитрат кальция может использоваться независимо от еды, так как прием пищи не влияет на всасывание кальция в форме цитрата [12]. Цитрат кальция рекомендуют при ахлоргидрии или при использовании ингибиторов протонной помпы, а также пациентам, предпочитающим принимать добавки кальция вне приема пищи. Важно помнить, что гомеостаз кальция нарушается при использовании диуретиков, глюкокортикостероидов, бисфосфонатов, ингибиторов протонной помпы, 5-фторура-цила, цисплатина, сердечных гликозидов, а также при иммобилизации, нарушениях кислотно-щелочного состояния и диарее.
Второй компонент терапии ГипоПТ -препараты витамина D, которые увеличивают всасывание кальция и фосфора в тонкой кишке, что способствует повышению содержания кальция в сыворотке крови, что, в свою очередь, может привести к увеличению кальциевой нагрузки на почки и повышению кальциурии, а также гиперфосфатемии [16]. Гипер-кальциурия и почечная кальцификация являются осложнениями длительной традиционной терапии, поэтому важно достижение и поддержание баланса кальциемии, кальциурии и фосфатемии [4, 42]. У пациентов с нехирургическим ГипоПТ из-за активирующей мутации в рецепторе, чувствительном к кальцию (то есть аутосомно-доминантной гипокальциемии), развитие гиперкальциурии более вероятно [19]. Распространенность кальциурии при лечении ГипоПТ достигает 50% и более, что существенного превышает показатели общей популяции (5-10%), что определяет актуальность коррекционных мер [43].
Для минимизации потерь кальция с мочой используются тиазидные диу-
ретики, которые усиливают реабсорбцию кальция в дистальных канальцах почек, в сочетании с низким потреблением соли. Однако, они вызывают почечную потерю натрия, хлоридов, магния, поэтому при их применении следует контролировать электролитный баланс, особенно концентрацию калия. Клиническая польза тиазидов при ГипоПТ до сих пор не документирована.
Стандартной рекомендацией при лечении ГипоПТ является комбинированное использование препаратов кальция и активных метаболитов витамина D, которые должны назначаться с учетом длительности их гиперкальциемического действия (кальцитриол - 4-6 часов, альфакальцидол - 6-8 часов). Кратность введения должна варьировать в пределах от 2 до 6 раз в сутки. Несоблюдение режима дозирования не позволяет обеспечить компенсацию заболевания и сопровождается колебаниями сывороточного уровня кальция от гипо- до гиперкальциемии, что подтверждается при использовании многократного исследования кальциемии в течение суток [44]. Авторы предлагают проведение многократного (до 12 раз в сутки) забора крови из внутривенного катетера, что позволяет выявить колебания кальцие-мии и оптимизировать терапию. Одновременно, для оценки рациональности выбора доз лекарственных препаратов, оценивается сывороточный уровень фосфора, кальциурия и статус витамина &
Терапия аналогами витамина D не обеспечивает целевой уровень 25(ОН)Ц что определяет целесообразность назначения холекальциферола (или эргокальцифе-рола) для реализации неклассических эффектов и стабилизации кальциемии.
Важным аспектом, который часто не замечается, является понимание целесообразности использования при монотерапии и невозможности назначения активных метаболитов витамина D высоких доз холекальциферола или эргокальциферола (до 50 000-100 000 в сутки) [2]. Комбинированные препараты кальция и витамина D не обеспечивают необходимые дозы, что должно быть учтено при назначении терапии. Второй важный момент, на который следует обращать внимание, это время начала действия этих препаратов (10-14 дней), что делает их малоэффективными при необходимости быстрого достижения эффекта и определяет целесообразность назначения аналогов витамина D [13].
Существует мнение об обоснованности использования режима «без кальция», если
при этом не возникает каких-либо серьезных симптомов, связанных с гипокальцие-мией, развитием новых камней в почках, включая госпитализации. В одном из наблюдений за 330 пациентами в ходе онлайн-опроса (36% пациентов с ГипоПТ, которые продолжали принимать активированный витамин Ц но прекратили прием добавок кальция). Пациенты с ГипоПТ, не принимающие кальций, сообщили о значительно меньшей распространенности побочных эффектов (изжога, запор, гипо-или гиперкльциемия) по сравнению с их предыдущим опытом приема кальция, так и по сравнению с 64% пациентов, которые продолжали принимать кальций перораль-но [45]. Авторы заключили, что для отдельных пациентов может оказаться разумным использовать режим «без кальция». Есть необходимость проведения перспективной оценки режимов, основанных на приеме кальция, по сравнению с альтернативами, не содержащими кальция (или с низким содержанием кальция).
При гипомагниемии, которая наблюдается у пациентов с мальабсорбцией, алкоголизмом, различными канальцевыми нарушениями, рекомендуется рассмотреть меры по увеличению уровня магния сыворотки (использование солей магния в количестве 300-900 мг/сут или амило-рида - калийсберегающего диуретика). Магний влияет на внеклеточные Са2+/ Мд2+-чувствительные рецепторы, участвует в ряде метаболических путей, является важным кофактором в ферментативных реакциях. Он активирует CАSR и влияет на синтез и секрецию ПТГ поэтому мягкая гипомагниемия стимулирует секрецию ПТГ а тяжелая - уменьшает секрецию ПТГ. Считается, что этот парадоксальный блок секреции ПТГ обусловлен снижением внутриклеточного магния и, как следствие, его эффекта на а-субъединицах G-белков, связанных с CАSR. Гипомагниемия также вызывает устойчивость тканей к действию ПТГ, в частности, в почечных канальцах и в костях. В результате снижение магния в сыворотке может вызывать, усугубить гипокальциемию, индуцируя устойчивость к ПТГ или его дефицит.
Неотложная помощь рекомендуется при наличии сердечных, респираторных или значительных неврологических симптомов гипокальциемии, а также если уровень кальция с поправкой на альбумин <7,0 мг/дл (1,75 ммоль/л) (ги-покальциемический криз). В таких ситуациях проводится внутривенное болюсное введение солей кальция (глюконата или хлорида) в количестве 90-180 мг
элементарного кальция в течение 10-20 минут (2-3 ампулы по 10 мл 10% раствора глюконата кальция) и требует кардиомо-ниторинга. Далее продолжается внутривенная инфузия кальция со скоростью 0,13-0,75 ммоль/кг/ч (0,5-3 мг/кг/ч) на 5% глюкозе под кардиомониторингом. Ожидается, что внутривенная доза элементарного кальция 15 мг/кг в течение 4-6 часов повысит уровень кальция в сыворотке крови примерно на 0,5-0,75 ммоль/л [43]. На этапе пролонгированной внутривенной ин-фузии инициируют пероральную терапию кальцием и кальцитриолом (от 0,25 мкг два раза в день до 0,5 мкг два раза в день) [12].
Альтернативная терапия ГипоПТ (вторая линия) основана на использовании заместительной терапии синтетическими аналогами ПТГ человека 1-34 и 1-84 (рчПТГ), которые эффективны в повышении уровня кальция в сыворотке, снижении экскреции кальция с мочой и увеличении экскреции фосфатов, что соответствует основным целям в лечении этого заболевания [46, 47]. Обсуждаются вопросы эффективности различных методик введения рчПТГ, что связано с коротким периодом полувыведения (1 час) (однократное, 2-кратное подкожное введение или непрерывная ин-фузия с использованием помпы в течение суток) [48, 49]. Введение ПТГ приводит к нормализации кальциемии с меньшими колебаниями уровня кальция, фосфора и магния в сыворотке; снижению каль-цийурии; снижает потребность в добавках кальция и кальцитриоле на 50% и более. Терапия рчПТГ может быть рассмотрена у лиц с неадекватным контролем заболевания при использовании традиционной терапии, при развитии почечной недостаточности, а также может быть целесообразной у пациентов с остеопорозом, которым требуется фармакологическое вмешательство, поскольку антирезорбтив-ная терапия (например, бисфосфонаты и деносумаб) может привести к значительной гипокальциемии. Терапия ПТГ в форме рчПТГ (1-84) начинается с дозы 50 мкг/ сутки с коррекцией дозы на 25 мкг каждые 4 недели до максимальной дозы 100 мкг/сутки. К сожалению, в Республике Беларусь лекарственные средства рчПТГ не доступны.
Отдельно следует остановиться на особенностях ведения ГипоПТ при беременности и лактации. Изменения в костном и минеральном обмене во время беременности и лактации происходят для обеспечения адекватного минерального снабжения для удовлетворения растущих потребностей скелета плода и ново-
рожденных при сохранении здоровья матери. Эти изменения характеризуются увеличением объема плазмы со снижением альбумина и снижением общей концентрации кальция при отсутствии изменений ионизированного и скорректированного по альбумину кальция. Тем не менее, потребность в кальции увеличивается во время беременности, а неадекватная терапия может вызвать гипокальциемию у матери и вторичный гиперпаратиреоз у плода с деминерализацией скелета плода. Напротив, если у матери развивается гипер-кальциемия, ткань ПЩЖ супрессируется, и у плода может развиться гипокальциемия [50, 51]. При ГипоПТ более высокий риск индукции родов с незначительно меньшей массой тела при рождении плода, но не с другими неблагоприятными исходами беременности.
Цели ведения ГипоПТ при беременности - достижение уровней кальция в сыворотке (с поправкой на альбумин или ионизированный) в среднем или низком нормальном диапазоне при поддержании уровней фосфора, магния и 25(ОН^ в пределах нормы на протяжении всей беременности. Для этой цели используются добавки кальция и активного витамина D с лабораторным контролем каждые 3-4 недели, а также при наличии симптомов гиперкальциемии или гипокальциемии. Во время беременности следует избегать использования тиазидных диуретиков, лекарственных средств ПТГ. Важно информировать педиатра или неонатолога о материнском ГипоПТ для подготовки, при необходимости, во время родов оказания неотложной помощи младенцу.
Разрабатываются новые методы лечения ГипоПТ которые направлены на воздействие на рецептор ПТГ (РТНШ) и CАSR. От их внедрения ожидается улучшение компенсации заболевания, а также предупреждение развития эктопической кальцификации, в том числе нефрокальциноза и почечной недостаточности [52].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Bollerslev J., Rejnmark L., Zahn A., et al. 2021 PARAT Working Group. European Expert Consensus on Practical Management of Specific Aspects of Parathyroid Disorders in Adults and in Pregnancy: Recommendations of the ESE Educational Program of Parathyroid Disorders // Eur J Endocrinol. - 2022. - Vol.186, N2. - R33-R63.
2. Khan A.A., Bilezikian J.P., Brandi M.L., et al. // JBMR. -2022. - Vol.37, N12. - P.2411-2681.
3. Bjornsdottir S., Ing S., Mitchell D., et al. // JBMR. - 2022. -Vol.37, N12. - P.2602-2614.
4. Almquist M., Ivarsson K., Nordenström E., Bergenfelz A. // Br J Surg. - 2018. - Vol.105, N10. - P.1313-1318.
5. Vadiveloo T, Donnan PT, Leese G.P. // J Bone Miner Res. - 2018. - Vol.33, N3. - P.478-485.
6. Underbjerg L., Sikjaer T, Mosekilde L., Rejnmark L. // J Bone MinerRes. -2013. - Vol.28, N11. - P.2277-2285.
7. Kim S.H., Rhee Y, Kim YM., et al. // PLoS One. - 2020. -Vol.15, N5. - P.1-10.
8. Underbjerg L., Sikjaer T, Mosekilde L., Rejnmark L. // J Bone Miner Res. - 2015. - Vol.30, N9. - P.1738-1744.
9. Chen K., Krasner A., Li N., Xiang C.Q., et al. // J MedEcon. - 2019. - Vol.22, N11. - P.1141-1152.
10. Gafni R.I., Collins MT // NEJM. - 2019. - Vol.380. -P.1738-1747.
11. Pasieka J.L., Wentworth K., Yeo CT, et al. // JBMR. -2022. - Vol.37, N12. - P.2580-2595.
12. Khan A.A., Koch C.A., van Uum S., et al. // Eur J Endocrinol. - 2019. - Vol.180, N3. - P.1-22.
13. Bollerslev J., Rejnmark L., Marcocci C., et al. // EurJEndocrinol. - 2015. - Vol.173, N2. - G1-G20.
14. Wang B., Zhu C.R., Liu H., Wu J. // PLoS One. - 2019. -Vol.14, N8. - e0221173.
15. Betterle C., Garelli S., Presotto F // Autoimmun Rev. -
2014. - Vol.13, N4-5. - P.417-422.
16. Mannstadt M., Cianferotti L., Gafni R.I., et al. // JBMR. -2022. - Vol.37, N12. - P.2615-2629.
17. Khan A., Bilezikian J., Bone H., et al. // Eur J Endocrinol. -
2015. - Vol.172, N5. - P.527-535.
18. Piranavan P., Li Y, Brown E., Kemp E.H., Trivedi N. // JCEM. - 2019. - Vol.104, N2. - P.550-556.
19. Khan A.A., Sbayi A., Schlingmann K.P. Magnesium homeostasis. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc; 2018. pp 173-178.
20. Goswami R., Sharma R., Sreenivas V, et al. // Clin Endocrinol. - 2012. - Vol.77, N2. - P.200-206.
21. Modi S., Tripathi M., Saha S., Goswami R. // Eur J Endocrinol. - 2014. - Vol.170, N5. - P.777-783.
22. Hadker N., Egan J., Sanders J., et al. // EndocrPract. -2014. - Vol.20, N7. - P.671-679.
23. Underbjerg L., Sikjaer T, Rejnmark L. // JBMR. - 2018. -Vol.33, N5. - P.822-831.
24. Shukla S., Thurman G., Thomas W.C. //J Am Geriatr Soc. - 1990. - Vol.38, N8. - P.884-888.
25. Rubin M.R., Dempster D.W., Zhou H., et al. // JBMR. -2008. - Vol.23, N12. - P.2018-2024.
26. Rubin M.R., Dempster D.W., Kohler T, et al. // Bone. -2010. - Vol.46, N1. - P.190-195.
27. Underbjerg L., Sikjaer T., Mosekilde L., Rejnmark L. // JBMR. - 2014. - Vol.29, N11. - P.2504-2510.
28. Brown S.J., Ruppe M.D., Tabatabai L.S. // Methodist Debakey Cardiovasc J. - 2017. - Vol.13, N2. - P.49-54.
29. Bollerslev J., Sjöstedt E., Rejnmark L. // Ann Endocrinol (Paris). - 2021. - Vol.82, N3-4. - P.151-157.
30. Underbjerg L., Sikjaer T, Rejnmark L. // Clin Endocrinol (Oxf). - 2019. - Vol.90, N4. - P.592-600.
31. Vadiveloo T, Donnan PT, Leese C.J., et al. // Clin Endocrinol. - 2019. - Vol.90, N2. - P.285-292.
32. Saha S., Gantyala S.P., Aggarwal S., et al. // JBMR. -2017. - Vol.35, N4. - P.405-411.
33. Hough TA., Bogani D., Cheeseman MT, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. - Vol.101, N37. - P.13566-13571.
34. Bunce G.E., Kinoshita J., Horwitz J. // AnnuRevNutr. -1990. - Vol.10. - P.233-254.
35. Yao L., Hui X., Li J., et al. // JBMR. - 2022. - Vol.37, N12. - P.2642-2653.
36. Aggarwal S., Kailash S., Sagar R., et al. // Eur J Endocrinol. - 2013. - Vol.168, N6. - P.895-903.
37. Astor M.C., L0vas K., Debowska A., et al. // JCEM. -
2016. - Vol.101, N8. - P.3045-3053.
38. Arlt W., Fremerey C., Callies IF, et al. // Eur J Endocrinol. -
2002. - Vol.146, N2. - P.215-222.
39. Puliani G., Hasenmajer V, Sciarra IF, et al. // JCEM. -2021. - Vol.106, N5. - e2215-e2227.
40. Khan A.A., Guyatt G., Ali D.S., et al. // JBMR. - 2022. -Vol.37, N12. - P.2568-2585.
41. Van Uum S., Shrayyef M., M'Hiri I., et al. // JBMR. 2022. -Vol.37, N12. - P.2630-2641.
42. Yao L., Gordan G., Ye Z., et al. // JBMR. - 2022. - Vol.37, N11. - P.2404-2410.
43. Meola A., Vignali E., Matrone A., et al. // J Endocrinol Invest. - 2018. - Vol.41, N10. - P.1221-1226.
44. Kovaleva E.V, Eremkina A.K., Mokrysheva N.G. // Obesity and metabolism. - 2021. - Vol.2. - P.175-179.
45. Al Sharefi A., Glenister E., Morris M., et al. // Clinical Endocrinology. - 2019. - Vol.90. - P.775-780.
46. Winer K.K., Ko C.W., Reynolds J.C., et al. // JCEM. -
2003. - Vol.88, N9. - P.4214-4220.
47. Winer K.K., Yanovski J. A., Cutler G.B.J. // JAMA. -1996. - Vol.276, N8. - P.631-636.
48. Winer K.K., Yanovski J.A., Sarani B., Cutler G.B.J. // JCEM. - 1998. - Vol.83, N10. - P.3480-3486.
49. Winer K.K., Sinaii N., Peterson D., et al. // JCEM. -2008. - Vol.93, N9. - P.3389-3395.
50. Dahlman T, Sjöberg H.E., Bucht E. // Acta Obstet Gynecol Scand. -1994. - Vol.73, N5. - P.393-398.
51. Seki K., Makimura N., Mitsui C., et al. // Am J Obstet Gynecol. - 1991. - Vol.164, N5, Pt.1. - P.1248-1252.
52. Ponce de Leon-Ballesteros G., Velazquez-Fernandez D., et al. // World J Surg. - 2019. - Vol.43, N7. - P.1728-1735.
Поступила 08.06.2023 г.
