CC BY
14
Обзоры
DOI: 10.24412/2071-5315-2024-13184
Обмен пуринов в норме и при патологии (часть I)
^ Е.А. Титова, Ю.С. Калинкина, А.А. Микаелян, А.А. Копелев, В.В. Цурко
Кафедра факультетской терапии Института клинической медицины ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"Минздрава России (Пироговский университет), Москва
Пуриновые основания являются молекулами, которые участвуют в выполнении самых разных функций организма. В статье рассмотрены основные пути метаболизма пуринов: синтез de novo, катаболизм и реутилизация. Описаны биохимические процессы, протекающие в организме человека и влияющие на концентрацию мочевой кислоты в крови. Приведено подробное описание протекающих реакций с указанием катализирующих их ферментов. Возникающие нарушения в этих процессах проявляются значительными изменениями в содержании уратов в сыворотке крови и экскреции мочевой кислоты. Рассмотрены различные варианты нарушений обмена пуринов, такие как гиперурикемия и гипоурикемия. Представлена их классификация по этиологии, определенным клиническим синдромам. Рассмотрены причины возникновения этих нарушений, включая описание генетических дефектов, кроме того, указаны конкретные ферменты, нарушение активности которых является причиной развития той или иной патологии.
Ключевые слова: гиперурикемия, мочевая кислота, пуриновые основания, гипоурикемия.
Введение
Пуриновые основания (аденин и гуанин) представляют собой молекулы, играющие самые разные роли в физиологии клеток. Они являются важными соединениями, участвующими в:
• синтезе и метаболизме нуклеиновых кислот;
• синтезе и метаболизме нуклеотидных коферментов (флавинадениндинуклео-тид, никотинамидадениндинуклеотид, никотинамидадениндинуклеотидфосфат и др.);
• энергетическом обмене (аденозинтри-фосфат (АТФ), аденозиндифосфат (АДФ) и аденозинмонофосфат (АМФ), гуано-зинтрифосфат (ГТФ), гуанозиндифосфат (ГДФ) и гуанозинмонофосфат (ГМФ));
• передаче информации по сигнальным путям в клетку (циклические АМФ и ГМФ);
• синтезе активных форм различных веществ: углеводов (ГДФ-манноза), сульфата (фосфоаденозинфосфосульфат), метионина ^-аденозилметионин).
Контактная информация: Титова Елизавета Александровна, [email protected]
В результате пуринового метаболизма образуются рибонуклеотиды АМФ, ино-зинмонофосфат (ИМФ), ксантинмонофос-
фат (КМФ) и ГМФ соответственно, которые производят дезоксирибонуклеотиды — ключевые элементы для синтеза ДНК и РНК [1-3].
Выделяют 3 процесса, которые лежат в основе поддержания нормальной концентрации пуринов в организме:
1) синтез de novo из низкомолекулярных органических соединений, в результате чего образуются ИМФ, ГМФ, АМФ;
2) катаболизм пуриновых нуклеотидов, заключающийся в переходе пуриновых нуклеотидов в гипоксантин и ксантин, с последующим выведением из организма в виде мочевой кислоты (МК);
3) реутилизация пуриновых оснований — является "запасным" путем, позволяющим пуриновым основаниям вернуться в пул нуклеотидов, экономя энергию.
Конечным продуктом пуринового обмена является МК. Две трети МК выводится почками и 1/3 — желудочно-кишечным трактом. В клубочках почек 99% МК выде-
ляется в первичную мочу путем фильтрации. В проксимальных отделах канальца почти вся МК подвергается обратной реабсорбции под воздействием URAT1 (urate transporter 1 — транспортер уратов 1) и переносчиков органических анионов. Затем она вновь сек-ретируется в дистальных канальцах в мочу, и далее 80% МК окончательно реабсорби-руется в кровь, а 20% выводится с мочой [4].
Нормальный уровень МК для женщин составляет <360 мкмоль/л (<6 мг/дл), для мужчин — <420 ммоль/л (<7 мг/дл) [5]. Нарушение обмена МК приводит к гипоури-кемии и гиперурикемии.
Подагра — расстройство обмена веществ, проявляющееся накоплением МК в организме и формированием отложений уратов в суставах и почках, это одно из самых распространенных заболеваний, связанных с гиперурикемией.
К гипоурикемическим состояниям относятся наследственная ксантинурия, дефицит кофактора молибдена, пуриннуклеозид-фосфорилазы (ПНФ) и ФРДФ-синтетазы (ФРДФ — фосфорибозилдифосфат), почечная гипоурикемия и синдром Фанкони.
Синтез de novo пуринов
Синтез de novo пуриновых нуклеоти-дов — многоступенчатый энергозависимый процесс формирования пуринового кольца из низкомолекулярных предшественников на остатке рибозо-5-фосфата при участии глицина, амидного азота глутамина, a-NHj-группы аспартата, СО2 и одноугле-родных производных: метенил-Н4-фолата и формил-Н4-фолата (рис. 1) [2]. Их синтез происходит в основном в печени, откуда уже готовые азотистые основания или нук-леозиды транспортируются в другие органы и ткани, в том числе в те, где их синтез не может происходить вообще (эритроциты, полиморфно-ядерные лейкоциты) или ограничен (мозг).
На первой стадии из рибозо-5-фосфата и АТФ под воздействием фермента ФРДФ-синтетазы образуется ФРДФ. Фосфорибозилдифосфат превращается в 5-фосфорибозиламин с помощью фер-
мента ФРДФ-амидтрансферазы, который осуществляет прямую и обратную регуляцию синтеза de novo пуринов. В результате 9 последовательных реакций формируется ИМФ, который может превращаться в АМФ или ГМФ.
Первая стадия образования ГМФ из ИМФ с помощью фермента ИМФ-дегид-рогеназы приводит к образованию КМФ. Эта реакция протекает с использованием АТФ в качестве донора энергии. Далее путем аминирования ГМФ-синтетазой КМФ превращается в ГМФ. Регуляция этого процесса происходит, когда при повышении уровня ГМФ возникает ингибиция фермента ИМФ-дегидрогеназы. Адено-зинмонофосфат образуется из ИМФ также в 2 реакциях. Сначала ИМФ с помощью фермента аденилосукцинатсинтетазы превращается в аденилосукцинат, который переходит в АМФ благодаря ферменту аде-нилосукцинатлиазе. В первой реакции используется энергия ГТФ. Аденозинмоно-фосфат может вновь превращаться в ИМФ с помощью АМФ-дезаминазы [1, 5].
Катаболизм пуриновых нуклеотидов
Катаболизм пуриновых нуклеотидов инициируется дефосфорилированием нуклео-тидов под воздействием фосфатаз и нуклео-тидаз и образованием нуклеозидов (рис. 2). Из ГМФ, ИМФ и АМФ с помощью фермента 5'-нуклеотидазы образуются гуанозин, инозин и аденозин соответственно. Также из аденозина образуется инозин под воздействием фермента аденозиндезаминазы (АДА). При отщеплении рибозы от гуано-зина формируется гуанин и от инозина — гипоксантин. Реакция протекает благодаря участию ПНФ.
Следующей реакцией является окисление гуанина до ксантина с помощью гуа-ниндезаминазы. Превращение гипоксан-тина в ксантин, а ксантина в МК катализируется ксантиноксидоредуктазой (КОР). Этот фермент существует в 2 взаимопре-вращающихся формах: ксантиноксидаза и ксантиндегидрогеназа. В реакциях, катализируемых ксантиноксидазой, реализуется
14762764
Рибозо-5-фосфат
ФРДФ-синтетаза
СПШУ
ФРДФ-амидтрансфераза
ГТФ А
5-фосфорибозиламин
| последовательных реакций
АТФ
АДФ
Рис. 1. Синтез (1е по\ю пуриновых нуклеотидов.
Щ
I
5'-нуклеотидаза
Гуанозин
ПНФ
Гуанин
5'-нуклеотидаза
Инозин
ПНФ
Гипоксантин
5'-нуклеотидаза
АДА
Аденозин
КОР
Мочевая кислота
Рис. 2. Катаболизм пуриновых нуклеотидов. АДА — аденозиндезаминаза, КОР — ксантиноксидоредуктаза.
Обзоры
а р
е ф
с н
а тра
л и
з о б
и р
о ф
с
о ф
н и н
а
гуа-
-н и
нти
а
кса
о п и
н ©
1-1 —
а р
е ф
с н а
илтра
и
з о б
и р
о ф
с
о ф
н и н
е
аде
Р
в.
о н
и ури
п
ц
а з и л и
ути
е Р
дегидрогеназная, оксидазная, никотин-амидадениндинуклеотидфосфатоксидазная, нитратредуктазная активность. В результате происходит выделение активных форм кислорода, азота с оксидом последнего, что оказывает повреждающее действие на клетки и играет важную роль в физиологических и патологических механизмах, таких как воспаление, окислительный стресс [6].
Реутилизация пуринов
Реутилизация пуринов — процесс, при котором происходит восстановление пури-новых нуклеотидов из нуклеозидов и азотистых оснований (рис. 3). Это "запасной" путь восстановления пуринов, который позволяет им вернуться в пул нуклеотидов пуринов, экономя энергию [7]. Из адени-на и ФРДФ образуется АМФ с помощью фермента аденинфосфорибозилтрансферазы (АФРТ). Также АМФ может образовываться из аденозина благодаря ферменту аде-нозинкиназе и энергии АТФ. Гуанин и ги-поксантин превращаются в ГМФ и ИМФ, соответственно, благодаря реакциям с ФРДФ, катализируемым гипоксантин-гуа-нинфосфорибозилтрансферазой (ГГФТ).
Ферменты реакций "запасного" синтеза позволяют сохранять внутриклеточные пурины и синтезировать нуклеотиды из внеклеточных источников. Нуклеозиды и азотистые основания поступают в организм извне, в результате деградации ДНК и РНК, полученных из переваренных продуктов животного происхождения и овощей. Эти пуриновые основания попадают в кровоток и используются другими тканями.
Синтез пиримидиновых нуклеотидов
Синтез de novo уридинмонофосфата (УМФ) — предшественника всех пиримидиновых оснований представлен на рис. 4. Образовавшийся в цепочке 4 последовательных реакций оротат вместе с ФРДФ служит для формирования оротидинмонофосфата (ОМФ). Последний способен превращаться в УМФ благодаря ферменту ОМФ-декар-боксилазе, вследствие чего выделяется СО2.
На данный фермент способен действовать аллопуринол, подавляя таким образом синтез пиримидиновых нуклеотидов, что может приводить к оротовой ацидурии [1, 8].
Нарушения пуринового обмена: классификация
Большинство нарушений пуринового обмена проявляются значительными изменениями концентрации уратов в сыворотке крови и экскреции МК с мочой, поскольку МК является конечным продуктом пури-нового обмена у человека. Тщательное клиническое обследование конкретного пациента может выявить наличие у него врожденного или приобретенного заболевания.
Врожденные нарушения пуринового обмена можно разделить на те, что вызывают гиперурикемию, и те, что приводят к гипо-урикемии. Врожденные заболевания пури-нового обмена могут нарушать следующие процессы:
1) синтез de novo пуринов — ФРДФ-син-тетазы, аденилосукцинатлиазы и ИМФ-циклогидролазы;
2) катаболизм пуриновых нуклеотидов — ГГФТ и АФРТ;
3) пути взаимного превращения и деградации пуринов — КОР, ПНФ, АДА, адени-латкиназы и миоаденилатдезаминазы.
Однако нарушения работы ферментов (энзимопатии) могут быть вызваны не только врожденной патологией. Некоторые лекарственные средства также могут ингибировать пути деградации пуриновых нуклеотидов или изменять экскрецию МК почками.
Нарушения работы ферментов следует разделять на 2 основные группы — гиперактивность и недостаточность, причем последняя является наиболее распространенной. С клинической точки зрения пу-риновые нарушения классифицируют по определенным клиническим синдромам: гиперурикемия и подагра (таблица), неф-ролитиаз, иммунодефицит, анемия, заболевания периферической и центральной нервной системы, миопатии.
Аллопуринол
ОМФ-,
декарбоксилаза ^
Рис. 4. Синтез de novo УМФ. ОМФ — ороти-динмонофосфат.
В таблице представлены варианты ги-перурикемии — первичные и вторичные. Вторичные гиперурикемии следует разделять на 2 группы в зависимости от синтеза и экскреции МК. Самыми частыми причинами снижения экскреции уратов почками (при нормальном синтезе) являются гипертоническая болезнь, метаболический синдром, хроническая болезнь почек, сокращение внеклеточного объема и его истощение, ацидоз, лекарственные препараты (тиазидные и петлевые диуретики, салицилаты (низкие дозы), ниацин, пира-зинамид). К редким причинам относятся свинцовая интоксикация, анальгетическая нефропатия, поликистоз почек, медуллярная кистозная болезнь почек, другие семейные интерстициальные нефропатии (т.е. отложения уромодулина), эндокринопатии (т.е. гиперпаратиреоз, гипотиреоз) [1].
Некоторые ферментные дефекты углеводного обмена (болезни накопления гликогена) связаны с гиперурикемией и подагрой.
Гликогеноз I типа (болезнь Гирке) обусловлен дефицитом или отсутствием глюкозо-6-фосфатазы, нарушает дефосфо-рилирование глюкозы и может повышать концентрацию уратов в сыворотке по 2 механизмам: 1) в результате увеличения продукции лактата, что может препятствовать выведению МК с мочой; 2) в результате повышенного синтеза гипоксантина, ксанти-на и МК из-за усиленного распада АТФ и увеличения продукции АМФ. Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) является аутосом-но-рецессивным заболеванием, при кото-Лечебное дело 3.2024
14762764
Обзоры
Клинические нарушения, связанные с изменением пуринового обмена, и гиперурикемия
Первичная гиперурикемия
• Повышенное выведение МК с мочой ("перепроизводство МК", ~5—10%)
• Нормальная или сниженная экскреция МК с мочой ("относительно недостаточная экскреция МК", ~90-95%)
Вторичная гиперурикемия (нормальный синтез МК и сниженная экскреция МК) Распространенные причины:
• артериальная гипертония;
• метаболический синдром;
• хроническая болезнь почек;
• сокращение внеклеточного объема и его истощение;
• ацидоз;
• лекарственные препараты: тиазидные и петлевые диуретики, салицилаты (низкие дозы), ниацин, пиразинамид
Редкие причины:
• свинцовая интоксикация;
• анальгетическая нефропатия;
• поликистоз почек;
• медуллярная кистозная болезнь почек;
• другие семейные интерстициальные нефропатии (т.е. отложения уромодулина);
• эндокринопатии (т.е. гиперпаратиреоз, гипотиреоз)
Вторичная гиперурикемия (повышенный синтез МК и повышенная экскреция МК)
Распространенные причины:
• чрезмерное употребление пуринов;
• повышенный катаболизм АТФ (например, прием этанола, изнурительные физические нагрузки, тканевая ишемия, гликогеноз);
• псориаз;
• болезнь Педжета;
• гематологические и опухолевые заболевания с повышенным клеточным обменом;
• лекарственные препараты: цитотоксическая химиотерапия
(в том числе синдром лизиса опухоли) Редкие причины:
• повышенная активность ФРДФ-синтетазы;
• дефицит ГГФТ;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (болезнь Гирке)
ром имеется генетически детерминированный дефицит а-1,4-глюкозидазы (кислой мальтазы). Ген данного фермента GAA картирован на длинном плече 17-й хромосомы (локус 17q25.2—3).
При гликогенозах III типа (мутации гена AGZ) и V типа (дефект фосфорилазы) происходит нарушение синтеза ацетил-ко-энзима А, что приводит к уменьшению выработки АТФ. Чтобы компенсировать это, адениннуклеотидный цикл производит избыточное количество фумарата для поддержания активности цикла Кребса. Гиперактивность цикла адениновых нуклеотидов
приводит к увеличению образования ИМФ из АМФ, который может вступать в путь деградации пуриновых нуклеотидов и увеличивать синтез МК [9].
Заключение
В части I обзора представлены современные воззрения на обмен пуринов, в том числе взаимосвязь гипоурикемии и гипер-урикемии с другими заболеваниями и состояниями.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Purine Metabolism in Normal and Pathological Condition (Part I) E.A. Titova, Yu.S. Kalinkina, A.A. Mikaelyan, A.A. Kopelev, and V.V. Tsurko
Purines are molecules that are involved in a wide variety of body functions. The article discusses the main pathways of purine metabolism: purine synthesis de novo, catabolism, and »utilization. The biochemical processes occurring in the human body and affecting the concentration of uric acid in the blood are described. The proceeding reactions are described in details, with the indication of the enzymes catalyzing them. Emerging violations in these processes are somehow manifested by significant changes in the concentration of urates in blood serum and uric acid excretion. Various variants of purine metabolism disorders, such as hyperuricemia and hypouricemia, are considered. Their classification according to their etiology and specific clinical syndromes is presented. Causes of these disorders are considered, including a description of genetic defects, and the specific enzymes involved in the development of a particular pathology when defective are indicated. Key words: hyperuricemia, uric acid, purine bases, hypouricemia.
