CC BY
13
УДК 547.836.3'75.07
О ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
5-, 6-АМИНО-2,3,7-ТРИМЕТИЛ-, 1,2,3,7-ТЕТРАМЕТИЛИНДОЛОВ В СИНТЕЗЕ ТРИФТОРМЕТИЛПИРРОЛОХИНОЛИНОВ
С.А. Ямашкин*, Е.А. Орешкина*, М.А. Юровская
(кафедра органической химии; e-mail:yumar@org. сНвш. msu. ги)
Показано, что 5-, 6-амино-2,3,7-триметил- и 5-, 6-амино-1,2,3,7-тетраметилиндолы в реакции с трифторацетоуксусным эфиром в кипящем бензоле образуют соответствующие амиды, которые в трифторуксусной кислоте превращаются в соответствующие трифторметилпирролохинолоны. Исключение составляет амид, полученный из 5-амино-1,2,3,7-тетраметилиндола, который при длительном кипячении в трифтор-уксусной кислоте не дает продукта циклизации.
В продолжение работ по циклизациям бензамино-индолов с различными в-дикарбонильными соединениями [1, 2 ] мы изучили поведение аминоиндолов 1-4 в реакциях с трифторацетоуксусным эфиром с целью разработки методов синтеза соответствующих трифторметилзамещенных пирролохинолонов. Установлено, что все использованные для этих целей амины 1-4 при кипячении с 4,4,4-трифторацетоук-сусным эфиром в абсолютном бензоле, как и ранее исследованные аминоиндолы [3], взаимодействуют по сложноэфирной группе в-дикарбонильного соединения с образованием соответствующих амидов 5-8. Такое направление реакции подтверждает отсутствие в спектрах ЯМР Н сигналов протонов группы ОЕ1 (схема 1).
Из-за существования амидов 5-8 в растворе в ДМСО-^ в различных таутомерных формах отнесение сигналов протонов в спектрах ЯМР Н правомерно лишь для метильных групп, химические сдвиги которых во всех структурах довольно близки и не подвержены влиянию таутомерных переходов боковой цепи. Суммарная интегральная интенсивность сигналов остальных протонов соответствует предлагаемым структурам. УФ-спектры близки для всех амидов 5-8.
Самым интенсивным пиком в масс-спектрах соединений 5-8 является сигнал [М-138]+ (100%), что соответствует потере молекулярным ионом амида молекулы трифтордикетена с образованием иона соответствующего аминоиндола. Это наблюдалось и ранее для
С х е м а 1
О NH
OH
N
CH3 R
1-4
'CH3 -CH3
О
II
JCF3-C-CH2-COOEt
. C -
O NH
1, 5 6-NH2, NH; R=H; 2, 6 6-NH2, NH; R=CH3; 3, 7 5-NH2, NH; R=H; 4, 8 5-NH2, NH; R=CH3.
N
CH3 R
ti
W
CH3 CH3
F3C O CH3 R
г. e
5-8
*Мордовский государственный университет, Саранск, e-mal: [email protected].
С х е м а 2
5, 6
C F3C OOH
O NH
I
C H3 R
9, 10
9 R=H ; 10 R= СНз .
3
3
аналогичных структур [3]. Данные спектров ЯМР Н и масс-спектров свидетельствуют об отсутствии образования циклической таутомерной формы даже для № СН3 замещенных амидов, в отличие от аналогичных соединений, полученных из 1,2,3-триметил-, 2,3-диме-тил-7-метокси-6-аминоиндолов [4].
Это свидетельствует о том, что влияние группы 7-СН3, в отличие от 7-ОСН3, недостаточно для элек-трофильного замыкания цикла по положению 6 в условиях проведения конденсации. Обнаружено, что метильная группа при индольном атоме азота не оказывает существенного влияния на легкость образования амидов 5-8, что подтверждается и результатами квантово-химических расчетов, которые показывают незначительные различия электронной плотности на атоме азота аминогруппы неметилированных 1, 3 и метилированных 2, 4 аминоиндолов (0,64; 0,65 для 1, 3 и 0,65; 0,57 для 2, 4).
При кипячении в трифторуксусной кислоте амиды 5, 6 довольно легко превращаются в соответствующие трифторметилзамещенные пирролохинолоны 9, 10 (схема 2).
Структура соединения 9 подтверждается наличием в его спектре ЯМР Н сигналов протонов метильных групп и трех синглетов протонов Н-1, -4, -6. В спектре соединения 10 вместо слабопольного сигнала протона группы №Н появляется сигнал протонов метиль-ной группы у индольного атома азота. УФ-спектры пирролохинолонов 9 и 10 практически идентичны и характеризуются тремя полосами поглощения, характерными для молекул такого типа [4]. Из-за устойчивости соединений 9 и 10 к электронному удару интенсивность пиков их молекулярных ионов максимальна, а фрагментация малоинформативна.
На процесс циклизации амидов 5, 6 отсутствие или наличие группы СН3 у индольного атома азота также не оказывает существенного влияния.
Совершенно неожиданным оказалось различное поведение в условиях реакции циклизации не метилированного по пиррольному атому азота амида 7 и амида с 8К-метильной группой. Соединение 7 при нагревании в течение 8 ч в трифторуксусной кислоте превращается в пирролохинолон 11, в то время как при кипячении (более 30 ч) амида 8 в трифторуксусной кислоте ожидаемый пирролохинолон 12 не образуется (схема 3).
В спектре ЯМР Н соединения 11 имеются сигналы протонов трех метильных групп (214, 2.37, 2.69 м.д.), а также синглетные сигналы протонов Н-7, -4 и двух групп NH (6.86, 7.31, 10.84, 11.98 соответственно). В масс-спектре пирролохинолона 11 наблюдается пик молекулярного иона (100%), а также фрагментарных ионов [М-15]+ (30%) и [М - 29] (10%), соответствующих элиминированию метильной и формильной групп. Все физико-химические характеристики, включая УФ-спектры, хорошо согласуются с описанными нами ранее [5] для подобных структур (табл. 1).
Казалось бы электронные факторы, обусловленные наличием группы N-CH3, не должны были уменьшать реакционную способность амида 8 в реакции циклизации. Видимо, отрицательные результаты в этом случае вызваны стерическими препятствиями для циклизации со стороны заместителей 1-, 9-СН3 и 8-CF3. Этот факт впервые демонстрирует стеричес-кое влияние пери-заместителей на образование линейных пирролохинолинов, обнаруженное ранее [6] только для угловых.
Согласно квантово-химическим расчетам в молекуле пирролохинолона 11 из-за стерических требований трифторметильной группы угол abc увеличен на 4° (табл. 2) по сравнению с аналогичным углом в гипотетической структуре 11а, где метильная группа не подвержена в пространстве никакому воздействию.
Т а б л и ц а 1
Спектральные параметры соединений 5-11
Соединение Спектр ЯМР Н, 5, м. д., 7 (Гц) Масс-спектр, ш/х (I отн., %) УФ-спектр
л Л макс ^ е
5 _ 312 (11); 175(14); 174 (100); 173 (42); 159 (11); 158 (12); 123 (17); 69 (24); 44 (12). 229 280 4,31 3,96
6 _ 326 (11); 189(13); 188 (100); 187 (22); 173 (22); 172 (16); 69 (24); 44 (11). 240 284 4,53 3,99
7 - 312 (29); 175(14); 174 (100); 173 (36); 159 (11); 158 (7); 69 (14). 247 290(пл) 4,79 4,25
8 - 326 (22); 189 (15); 188 (100); 187 (22); 173 (15); 172 (7); 69 (15). 250 295(пл) 4,57 4,04
9 2.17 (3Н, с, 3-СН3), 2.37 (3Н, с, 2-СН3), 2.57 (3Н, с, 9-СН3), 6.78 (1Н, с, 6-Н.), 7.54 (1Н, с, 4-Н), 10.90 (1Н, с, 1-Н), 11.05 (1Н, с, 8-Н). 294 (100); 293 (61); 279 (29); 147 (14); 123 (11); 69 (10); 44 (23). 239 281 356 4,32 4,30 3,93
10 2.17 (3Н, с, 3-СН3), 2.33 (3Н, с, 2-СН3), 2.83 (3Н, с, 9-СН3), 3.93 (3Н, с, 1-СН3), 6.79 (1Н, с, 6-Н.), 7.54 (1Н, с, 4-Н), 11.03 (1Н, с, 8-Н). 308 (100); 307 (45); 293 (59); 154 (19); 123 (5); 69 (4); 44 (6). 241 286 360 4,37 4,36 3,93
11 2.14 (3Н, с, 3-СН3), 2.37 (3Н, с, 2-СН3), 2.69 (3Н, с, 9-СН3), 6.86 (1Н, с, 7-Н.), 7.31 (1Н, с, 4-Н), 10.84 (1Н, с, 1-Н), 11.98 (1Н, с, 5-Н). 294 (100); 293 (67); 279 (29); 265 (10); 133 (10); 123 (13); 98 (10); 69 (5); 44 (13). 235 276 372 4,34 3,92 3,91
С х е м а 3
Т а б л и ц а 2
Квантово-химические расчеты реальных и гипотетических структур
Модели соединений Величина углов, град
abc abd
F 3 HV^| ,-C Нз "ЧЛ N C Нз aC Н3 H 11а* 121,375 121,680
0V^/C F з H0\ C Нз Iii "V^ N C H3 aC H3 C H3 12а* 122,976 119,786
H fH3 1 Ji JL /—H CF3 CH3 3 a 3 11 117,166 125,400
Ц/J^JL nJ-c h3 C F3 a C H3 C H3 12* 118,883 123,330
"Гипотетические структуры.
Достижению такой же величины угла (abc или abd) при образовании пирролохинолона 12 препятствует наличие группы N-CH3, стерические требования которой позволяют реализоваться отклонению угла не более, чем на 20, что не снимает стерического напряжения и, следовательно, препятствует циклизации.
Таким образом, для получения соответствующих трифторметилзамещенных пирролохинолонов можно использовать лишь аминоиндолы 1, 2, 3.
Экспериментальная часть
Спектры ямр Н записаны на приборе "Bruker DRX-500" для соединений 5-11 в БМ8О-<!6 относительно ТМС. Масс-спектры получены на масс-спектрометре "FINNIGAN MAT. INCOS-50" с прямым вводом образца в ионный источник при энергии иониза-
ции 70 эВ. Электронные спектры сняты на спектрофотометре "Specord" в этаноле. Очистку продуктов реакции проводили методом колончатой хроматографии. В качестве сорбента использовали А1203 ( нейтральная, I и II ст. акт. по Брокману). Контроль за ходом реакций, чистотой полученных соединений, определение Rf осуществляли с помощью ТСХ на пластинках "Silufol UV-254" в системах бензол-этилаце-тат 3:1(А), 2:1 (Б). Квантово-химический полуэмпирический расчет молекул аминоиндолов 1-4 и пирролохинолонов 11, 12, 11а, 12а проведен методом РМ 3 с использованием пакета программ Hyper Chem 5.0.
Спектральные, физико-химические и квантово-хими-ческие характеристики полученных соединений приведены в табл. 1-3.
Т а б л и ц а 3
Физико-химические характеристики соединений 5-11
Соединение Брутто-формула Найдено % Вычеслено % Я/(система)* Т °С 1 пл.; ^ Выход, %
С Н М
5 С15Н15 Р3М2О2 57,14 57,69 5,44 4,84 312 312 0,28 (А) 152-153 66
6 С16Н17 р3№ 58,56 58,89 5,62 5,25 326 326 0,44 (А) 169-170 95
7 С15Н15 Р3М2О2 57,23 57,69 5,27 4,84 312 312 0,36 (А) 112-113 65
8 С!6Н17 Р3М2О2 58,42 58,89 5,69 5,25 326 326 0,53 (А) 116-117 48
9 С15Н13 Б3М2О 60,83 61,22 4,73 4,45 294 294 0,32 (Б) >275 50
10 С1Н15 Б3М2О 62,30 62,33 4,92 4,90 308 308 0,43 (Б) >275 74
11 С15Н13 Б3М2О 60,80 61,22 4,49 4,45 294 294 0,51 (Б) 258-259 73
*Система: бензол-этилацетат, 3:1 (А), 2:1 (Б).
Общая методика получения амидов (А)
Смесь 0,69-1,17 ммоль аминоиндола и эквимолекулярного количества этилового эфира 4,4,4-три-фторацетоуксусной кислоты в 300 мл абсолютного бензола в присутствии каталитического количества ледяной уксусной кислоты кипятят с насадкой Дина-Старка. После того как весь аминоин-дол вступил в реакцию (хроматографический контроль), бензол упаривают до объема 20 мл. Амид осаждают добавлением петролейного эфира, осадок отфильтровывают.
Общая методика циклизации амидов в кислотных условиях (Б)
Амид в десятикратном избытке трифторуксусной кислоты кипятят 0,5-8 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в 10-12% водный аммиак со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, многократнопро-мывают водой, сушат на воздухе.
^1:)-(2,3,7-Триметил-Ш-индолил-6)амид 4,4,4-трифтор-3-оксобу-тановой кислоты (5). Получают по методике А из 0,20 г (1,15 ммоль) 2,3,7-три-метил-6-аминоиндола (1) и 0,22 г (1,25 ммоль) этилового эфира 4,4,4-трифторацетоуксусной кислоты в
течение 10 ч. Очищают перекристаллизацией из смеси бензол-петролейный эфир. Выход 0,24 г.
^^-Ц^З^-Тетраметил-Ш-индолил-6)амид 4,4,4-трифтор-З-оксо-бутановой кислоты (6). Получают аналогично из 0,13 г (0,69 ммоль) 1,2,3,7-тер-таметил-6-аминоиндола (2) и 0.13 г (0.71 ммоль) этилового эфира 4,4,4-трифторацетоуксусной кислоты в течение 8,5 ч. Очищают перекристаллизацией из смеси петролейный эфир-бензол. Выход 0,21 г.
^)-(2,3,7-Триметил-Ш-индолил-5)амид 4,4,4-трифтор-3-оксобу-тановой кислоты (7). Получают аналогично из 0,13 г (0,75 ммоль) 2,3,7-триме-тил-5-аминоиндола (3) и 0,14 г (0.76 ммоль) этилового эфира 4,4,4-трифторацетоуксусной кислоты в течение 8 ч. Очищают перекристаллизацией из спирта. Выход 0,15 г.
^-(1,2,3,7-тетраметил-1Н - индолил-5)амид 4,4,4-трифтор-З-оксо-бутановой кислоты (8). Получают аналогично из 0,22 г (1,17 ммоль) 1,2,3,7-тетраметил-5-аминоиндола (4) и 0,22 г ( 1,20 ммоль) трифторацетоуксусного эфира в течение 7 ч. Очищают перекристаллизацией из петро-лейного эфира. Выход 0,18 г.
2,3,7-Триметил-5-трифторметил-7,8-дигидро-Ш-пирроло[3,2-^]-хинолин-7-он (9). Получают по методике Б из 0,153 г (0,49 ммоль) амида 5 в течение 1 ч. Очищают перекристаллизацией из смеси бензол-петролейный эфир. Выход 0,077 г.
1,2,3,7-Тетраметил-5-трифторметил-7,8-ди-гидро-1Н-пирроло[3,2-^]хинолин-7-он (10). Получают аналогично (по методике Б) из 0,115 г
(0,35 ммоль) амида 6 в течение 30 мин. Очищают продукт перекристаллизацией из этанола. Выход составляет 0,08 г.
2,3,7-Триметил-8-трифторметил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[2,3-^]-хинолин-6-он (11). Получают аналогично (по методике Б) из 0,05 г (0,16 ммоль) амида 7 в течение 8 ч. Очищают продукт перекристаллизацией из петролейного эфира. Выход 0,033 г.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ямашкин С. А., Романова Г. А., Юровская М.А. // Вестн. Моск.
ун-та. Сер. 2. Химия. 2004. 45. С. 6.
2. Ямашкин С.А., Романова Г.А., Юровская М.А. // Вестн. Моск.
ун-та. Сер. 2. Химия. 2004. 45. С. 12.
3. Ямашкин С. А., Орешкина Е.А., Романова И. С., Юровская М.А.
// ХГС (в печати).
4. Ямашкин С.А., Орешкина Е.А., Романова И. С., Юровская М.А.
// ХГС (в печати).
5. Ямашкин С. А., Романова Г. А., Орешкина Е.А., Жукова Н.В. //
ХГС (в печати).
6. Ямашкин С.А., Кучеренко Н.Я., Юровская М.А. // ХГС. 1998.
№ 11. С. 1486.
Поступила в редакцию 11.11.04
ABOUT THE POSSIBILITY OF USING OF
5-, 6-AMINO-2,3,7-TRIMETHYL-, 1,2,3,7-TETRAMETHYLINDOLES IN SYNTHESIS OF TRIFLUOROMETHYLPYRROLOQUINOLONES
S.A. Yamashkin, EA. Oreshkina, M.A. Yurovskaya
(Division of Organic Chemistry)
It was showed that 5-, 6-amino-2,3,7-trimethyl- and 5-, 6-amino-l,2,3,7-tetramethylindoles react with the trifluoroethylacetoacetat, in boiling benzene with formation corresponding amides, wich cyclizate into corresponding trifluoromethylpyrroloquinolones in trifluoroacetic acid, exepting amide from 5-amino-l,2,3,7-tetramethylindole, wich don't cyclizate by the long boiling in trifluoroacetic acid.
