CC BY
105
О развитии атеросклероза и его осложнений у больных c высоким уровнем триглицеридов или низким уровнем липопротеидов высокой плотности
Б.М. Липовецкий
ФГБУРФ Институт мозга человека им. Н.П.Бехтеревой РАН, СПб
Абстракт
Цель работы. Обследовать две группы лиц среднего возраста на наличие атеросклеротических поражений, из которых одна группа с очень высоким уровнем триглицеридов (ТГ), другая - с резко сниженным содержанием антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) при отсутствии гиперлипидемии (ГЛП).
Материалы и методы. Обследовано 30 человек с гипертриглицеридемией (ГТГ) >410 мг/дл (>4,6 ммоль/л) и 25 человек с низким уровнем ЛПВП (<35 мг/дл или <0,90 ммоль/л) при липопротеи-дах низкой плотности (ЛПНП) <3.6 ммоль/л (<140 мг/дл) и ТГ <2,6 ммоль/л (<230мг/дл). Результаты. Группа 1 - 30 человек с ГТГ (средний возраст 47 лет) были разделены на две подгруппы : с клиническими проявлениями атеросклероза (подгруппа А - 20 человек с уровнем ТГ=15,2 ± 2,4ммоль/л) и подгруппаБ - без признаков атеросклероза, с уровнем ТГ=19.0 ±3.8ммоль/л). Группа 2-25 больных (средний возраст 46 лет) с низким уровнем ЛПВП (0,76 ± 0,02 ммоль/л) - во всех случаях характеризовалась осложнениями атеросклероза, хотя ГЛП у них не было. Заключение. Атеросклероз может развиваться не только на основе гиперхолестеринемии (ГХС), но и при других вариантах дислипидемии (ДЛП).
Ключевые слова: дислипидемия, атеросклероз, гипертриглицеридемия, липопротеиды высокой плотности.
The development of atherosclerosis and its complications in patients with high levels of c triglycerides or low HDL
B.M. Lipovetsky
Institute of Human Brain them. N.P.Behterevoy Academy of Sciences, St. Petersburg Abstract
The aim of this work is to demonstrate patients with dyslipidemia (DLP) and atherosclerosis who have a high level of blood triglycerides (TG) or a very low content of antiatherogenic high density lipoproteins (HDL) in the absence of hyperlipidemia (HLP).
Material and methods. There were examined 30 patients with hypertriglyceridemia (HTG) who had TG level >4,0 mmol/l and 25 patients with a low HDL content (<0,90 mmol/l) in the absence of HLP.
In all cases blood lipid spectrum was examined twice. Clinical investigation was aimed at the revealing of atherosclerosis in different vascular beds.
Results. 30 patients with HTG (average age 47 years old) were divided into two groups: 20 persons with TG level=15,2 ± 2,4 mmol/l and clinical manifestations of atherosclerosis and 10 persons with TG level=19,0 ± 3,8 mmol/l without clinical manifestations of atherosclerosis. All 25 patients with a low HDL content (0,76 ± 0,02 mmol/l) and average age of 46 years old had atherosclerosis of coronary or cerebral vessels although they had not HLP as itself. The data show that a complicated atherosclerosis can develop mainly in men after 40-45 years of age not only with hypercholesterolemia but also with other dyslipidemic states.
Keywords: dyslipidemia, atherosclerosis, hypertriglyceridemia, high density lipoproteins.
Практика последних десятилетий показала, что классификация Фредриксона [1] не исчерпывает всего многообразия часто встречающихся ДЛП и поэтому применяется все реже. Рассмотрим две группы больных, находившихся под нашим наблюдением: группу 1 с высоким уровнем ТГ (30 человек), и группу 2 с низким содержанием
антиатерогенных липопротеидов высокой плотности - ЛПВП (25 человек).
В группу с ГТГ были отобраны лица с уровнем ТГ крови от 4,6 до 44,9 ммоль/л (400-4000 мг/дл). Что касается уровня общего ХС у этих больных, то он варьировал от 4,5 до 36,7 ммоль/л, но во всех случаях был отчетливо ниже, чем уровень ТГ Здесь
уместно заметить, что провести расчет ХС липопро-теидов низкой плотности при уровне ТГ>400 мг/дл не возможно, так как он будет ошибочным. в этих условиях нельзя также определить ХС ЛПВП, так как отдельно осадить эту фракцию не удается.
Давно отмечено, что между фракцией липопро-теидов очень низкой плотности (ЛПОНП) - главным носителем ТГ и фракцией ЛПВП существуют реципрокные соотношения: при высоких ТГ крови уровень ЛПВП обычно бывает низким.
Из 30 наблюдавшихся нами пациентов с высоким уровнем ТГ у 20 человек (подгруппа А) отмечены те или иные серьезные осложнения атеросклероза: 9 больных перенесли инфаркт миокарда, из них в 4-х случаях инфаркты были повторными; 4 больных пережили ишемические
Таблица 1. Группа обследованных с Г
мозговые инсульты; 3 больных страдали синдромом перемежающейся хромоты. у четырех больных из подгруппы А был диагностирован сахарный диабет II типа. 10 человек из 30 (с ГТГ) составили подгруппу Б. Это были практически здоровые люди, у которых ГТГ была обнаружена случайно; они были полностью трудоспособны и жалоб на здоровье не предъявляли, хотя в 2-х случаях при обследовании было выявлено нарушение толерантности к углеводам и в 2-х случаях - умеренная артериальная гипертензия. Представляем эту группу в таблице 1 с указанием пола и возраста обследованных и среднего уровня ТГ и ХС.
Как видно из таблицы 1, различий в возрасте между подгруппами А и Б нет, нет также статистически достоверных различий ни по уровню общего ХС,
Подгруппы Число лиц Муж. Жен. Возраст ХС (ммоль) ТГ(ммоль)
А 20 15 5 47 ± 1.5 11.4 ± 1.9 15.2 ± 2.4
Б 10 8 2 48 ± 3.4 9.8 ± 1.5 19.0 ± 3.8
ни по уровню ТГ При этом ГТГ в обеих подгруппах достигает высоких значений, впрочем, как и уровень ХС, хотя и в меньшей степени. При этом 1/3 этих лиц чувствует себя вполне здоровыми. Темп развития атеросклероза у разных людей может быть не одинаковым, но при сходном липидном составе крови атерогенного типа и наличии других факторов риска в среднем к 45-50 годам у мужчин те или иные клинические проявления атеросклероза обычно дают себя знать. Может быть, ГТГ в ряде случаев протекает более доброкачественно, чем другие виды ДЛП.
Нельзя не учитывать того, что ГТГ, с характерным для нее повышенным содержанием ЛПОНП, всегда сопутствует ГХС, поскольку в каждой частице ЛПОНП содержится не только до 65 % ТГ, но 1014 % холестерин-эстеров и до 7 % свободного ХС (в целом около 20 % ХС). Таким образом, высокий уровень ТГ крови, как правило, приводит также и к ГХС. Все же не все согласны с тем, что ГТГ является атерогенной формой ДЛП.
Если наших больных делить в соответствии с классификацией Фредриксона, то лишь 2-х больных из 30 можно отнести к V типу, так как у них определялся слой хиломикронов (ХМ) в пробирке с плазмой крови и отмечено умеренное увеличение печени и селезенки. Другие примеры не укладываются в «прокрустово» ложе этой классификации, поскольку комбинированная ГЛП предусматривается там только при очень редком III типе, при котором в равной степени наблюдается значительное повышение, как ТГ, так и ХС. в наших же случаях подъем уровня ТГ намного превышал степень подъема ХС.
Что касается IV типа ГЛП по Фредриксону, то там идет речь об умеренном повышении уровня ТГ и об очень небольшом повышении содержания ХС.
Чтобы представить себе патогенез ГЛП с преимущественной ГТГ у наших больных, приходится предположить какую-то генетическую аномалию, но не моногенную, а полигенную, когда в результате некоторых нуклеотидных полиморфизмов в отдельных специализированных генах тормозится функция или возникает дефицит липо-протеидлипазы крови (ЛПЛ), функция которой заключается в расщеплении ХМ и ЛПОНП. Известно, что стимуляторами ЛПЛ являются апопротеины С11 и СШ, активность которых контролируется упомянутыми специализированными генами. Еще одна возможная причина ГТГ - следствие аномальной формы апопротеина Е, при котором сродство этого апопротеина ухудшается к его печеночным рецепторам. Печень содержит специальные рецепторы апоЕ [2], хотя известно, что апоЕ могут связываться и с рецепторами апоВ100.
Установлено [3], что существуют разные аллели апоЕ: Е2, Е3, Е4. Это обусловливает формирование разных форм апоЕ. Нормальной (физиологической) изоформой считается гомозиготная форма Е3/Е3. При других комбинациях сродство апоЕ к рецепторам снижается, так что в ряде таких случаев развивается ГТГ [4]. Полагают, что изоформы апоЕ2 и апоЕ4 несут в себе какой-то патологический потенциал, хотя для его реализации требуются дополнительные неблагоприятные условия, например, сахарный диабет, гипотиреоз, избыточное поступление животных жиров и пр.
Есть точка зрения [5], что семейная комбинированная ГЛП связана с мутацией гена, контролирующего продукцию особого транскрипционного фактора - Upstream Stimulatory Factor-1 (USF-1). Он взимодействует с рядом других генов, участвующих в метаболизме липидов и глюкозы. Если количество этого фактора недостаточно, то нарушается работа генов, ответственных за продукцию белков, способных транспортировать некоторые липиды
(АВСА-1), и они не могут подвергаться в организме дальнейшим превращениям.
Рассмотрим вторую группу больных с ДЛП: это 35 обследованных с избирательно низким уровнем ХС ЛПВП и отсутствием ГЛП. Они представлены в таблице 2.
Все 25 больных этой группы имели те или иные клинические проявления атеросклкроза. 19 обследованных страдали ишемической болезнью сердца
Таблица 2. Характеристика группы больных с низким уровнем ХС ЛПВП.
Примечание. Липиды даны в ммоль/л. **КА — коэффициент атерогенности в единицах (расчет по А.Н.Климову)
(ИБС), из них 10 перенесли инфаркт миокарда, у 9 была клиника стенокардии напряжения и коронарной недостаточности на ЭКГ, 4 больных перенесли ишемический мозговой инсульт, в одном случае выявилась аневризма брюшной аорты (при отсутствии артериальной гипертензии), у одного больного диагностировали атеросклеротический стеноз почечной артерии.
В литературе давно описана Танжерская болезнь - эндемичное заболевание, распространенное на одном из островов Западной Атлантики. Это аутосомно-рецессивное (гомозиготное) заболевание, наступающее в результате мутации гена, управляющего синтезом одного из транспортных белков, переносящего свободный ХС (АВСА-1) к апоА1. Это нарушает образование зрелых форм ЛПВП и препятствует обратному транспорту ХС, то есть способствует его задержке в тканях на периферии и создает условия для развития атеросклероза. Помимо этого, для данной патологии характерна такая симптоматика, как гепато-лиенальный синдром, гиперплазия миндалин, периферическая нейропатия, помутнение роговицы глаза. У гетерозиготных носителей этого патологического гена нет клиники Танжерской болезни, но имеется избирательно низкое содержание ЛПВП, то есть тоже повышена склонность к развитию атеросклероза [6,7]. Надо подчеркнуть, что дефицит ЛПВП свойствен не только Танжерской болезни, но способен проявляться и при других генетических дефектах, например, он развивается при нуклеотидных по-
лиморфизмах в генах, контролирующих синтез лецитин-холестерин-ацил-трансферазы (ЛХАТ)
и апопротеина А1. Благодаря ЛХАТ происходит эстерификация свободного ХС в составе ЛПВП, что превращает незрелые дисковидные формы ЛПВП в функционально полноценные сферические формы. Очевидно, в этом процессе участвуют также апоА1 и апоС. Надо полагать, что в наших широтах дефицит ЛПВП, выявляющийся у ряда больных, имеет именно этот генез. Мы наблюдали в Санкт-Петербурге семью с низким уровнем ЛПВП [8] в 2001 г. Пробандом в этой семье был больной С., 38 лет, перенесший инфаркт миокарда. При исследовании липидного спектра крови общий ХС 114 мг/дл, ХС ЛПНП 71 мг/дл, ТГ 133 мг/дл, ХС ЛПВП 14 мг/дл. Отец больного умер внезапно в возрасте 50 лет. Обследование 14-летнего сына пробанда также выявило у него низкий уровень ЛПВП: при общем ХС 172 мг/дл и ТГ 122 мг/дл ХС ЛПВП равен 34 мг/дл. Семейный дефицит ЛПВП описывал НТипке в 1998 г. [9]. В литературе можно найти материалы, прямо указывающие на атеро-протективные свойства ЛПВП [10].
Таким образом, не следует ограничивать внимание врача, занимающегося первичной или вторичной профилактикой атеросклероза, только на показателях общего ХС или ХС ЛПНП, необходимо должное внимание уделять ГТГ и низкому содержанию ЛПВП.
Список литературы.
1. FredricksonD., LeesR.A system for phenotypinghyperlipoproteinemia//Circulation.- 1965.-v.31:321-327
2. Mahley R Apoprotein E: cholesterol transport path with expanding role in cell biology//Science.-1988.-v.240:615-630
3. Малышев ПП., Стамбольский ДВ, Мешков АН. и др. Множественные молекулярно-генетические дефекты
у женщины со смешанной формой гиперлипопротеидемии и ранней ИБС// Терап. Архив.-2003.-№10:71-74
4. Schneider W., KovanenP, BrownM. et al.Abnormal binding of mutant apoE to LDLR//f. Clin. Invest.- 1981.-v.68:1075-1085
5. Peltonen L, Perola M., Naukkarinen J., Palotie A. Lessons from studying monogenic disease for common disease//Hum. Mol.
Genet.- 2006.-v.15-Rev. Issue 1: R67-R74
6. Brooks-Wilson A., Marcil M., Clee S. et al. Mutationsin ABC-1 in Tangier disease and Familial HDL deficiency//Nat. Genet.-1999.-
v.22: 336-345
7. Мандельштам МЮ, Васильев ВБ. Моногенные болезни — недооцененная угроза здоровью населения//Мед.Акад.
Журнал.-2008.-т.8.-№2:3-13
8.Липовецкий БМ, Чураков ГА. Клиническая оценка пониженного и повышенного 3уровнялипопротеидов высокой плотности в плазме крови// Кардиология.-2001.0-№3:33-35
9. Funke HFamilial HDL deficiency syndromes//Atherosclerosis.-1998-XI: 713-731
10. Stein O., Stein Y.Atheroprotective mechanisms of HDL//Atherosclerosis-1999. v.144: 285-301
