CC BY
75
© Самсыгина ГА., 2012
Г.А. Самсыгина
О ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИХ ФАКТОРАХ И ФАКТОРАХ РИСКА РАЗВИТИЯ НЕОНАТАЛЬНОГО СЕПСИСА И О СОВРЕМЕННЫХ ПОДХОДАХ ЕГО ЛЕЧЕНИЯ
ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, Москва
Неонатальная медицина в нашей стране насчитывает уже более 100 лет, а изучение сепсиса - века (со времен Гиппократа), и все-таки новорожденные дети, заболевшие сепсисом, в 30-50% случаев погибают от этого тяжелого заболевания. Сепсис, как причина неонатальной смертности в нашей стране, занимает 4-е место среди причин смертности новорожденных детей на протяжении уже более 50 лет. С чем это связано?
Во-первых, сепсис - это болезнь, которая наиболее часто встречается именно среди новорожденных детей. Даже в такой высокоразвитой стране, как США, неонатальный сепсис (НС), по данным A.L. Anderson-Berry и соавт. [1], встречается с частотой 2 на 1000 живорожденных детей, а среди недоношенных - 26 на 1000 живорожденных недоношенных среди детей с очень низкой массой тела (МТ) при рождении (<1000 г) и 8-9 на 1000 живорожденных среди недоношенных детей с МТ при рождении 1000-2000 г.
Кроме того, сепсис как заболевание характеризуется стремительностью и тяжестью развития. Достаточно сказать, что такой тяжелый и смертельно опасный синдром, как полиорганная недостаточность - верный спутник НС. Она присутствует при всех вариантах НС: при раннем и при позднем НС, при сепсисе внебольничном и госпитальном, при пупочном сепсисе, легочном, кишечном и др.
И наконец именно в периоде новорожденности имеются довольно многочисленные факторы, предрасполагающие к развитию этого грозного заболевания. Так, хотя новорожденный рассматривается как индивидуум, готовый к жизни в окружающей его после родов внешней среде, все же иммунная система ребенка, его врожденный и приобретенный иммунитет имеют ряд особенностей.
Врожденный иммунитет, создаваемый анатомическими (физическими), физиологическими,
клеточными и молекулярными механизмами, является естественной составляющей организма человека. И первой особенностью врожденного иммунитета новорожденного является то, что такие анатомические (физические) барьеры на пути инфекции, как целостность кожных покровов и слизистых оболочек, являются недостаточно сформированными к моменту рождения. Кожные покровы, кроме того, имеют раневую поверхность (пупочная рана). Помимо этого, кожные покровы и слизистые оболочки новорожденного являются чрезвычайно ранимыми. Особенно легко они повреждаются из-за неоднократных инвазивных медицинских процедур и манипуляций у больных новорожденных, которых рождается около 30%, и у преждевременно родившихся, которых рождается около 10%, т.е. ~40% родившихся новорожденных подвержены по развитию сепсиса из-за несостоятельности анатомических барьеров.
Другой особенностью новорожденного ребенка, особенно недоношенного, является то, что к моменту рождения многие органы иммуногенеза и иммунная система в целом еще полностью не сформированы и окончательно формируются на протяжении первых лет жизни. И, наконец, третьей особенностью новорожденного является то, что, если учесть, что разрушение постоянно поступающих в организм ребенка после его рождения микробов происходит под воздействием веществ, вырабатываемых лейкоцитами (интерферонами - ИФН, р-лизином, лизоцимом, полиаминами и кининами), а также путем фагоцитоза, осуществляемого макрофагами и нейтрофилами, то надо сказать, что содержание веществ, вырабатываемых лейкоцитами, существенно снижено у новорожденных по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми, а фагоцитарно-макрофаль-ная система характеризуется незавершенностью фагоцитоза и значительно сниженными функцио-
Контактная информация:
Самсыгина Галина Андреевна - д.м.н., проф., главный научный сотрудник отдела
социальной педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН
Адрес: 119991 г. Москва, Ломоносовский проспект, 2/62
Тел.: (495) 728-43-49, E-mail: [email protected]
Статья поступила 13.01.12, принята к печати 25.01.12.
нальными возможностями противостоять инфекции. При этом запасы гранулоцитов у новорожденных легко истощаемы из-за суженного и недостаточно зрелого костномозгового кроветворения, особенно у преждевременно родившихся детей. А регуляция межклеточного взаимодействия в иммунном ответе новорожденных ограничена сниженной продукцией интерлейкинов (ИЛ) и ИФН.
Если говорить о приобретенном иммунитете, то к моменту рождения ребенка Т- и В-системы лимфоцитов являются вполне сформированными, однако они еще не достигают полной функциональной зрелости. Так, Т-лимфоциты в основном представлены незрелыми лимфоцитами. Эти наивные Т-клетки не размножаются так быстро, как Т-клетки у взрослых людей и фактически не производят цитокины, которые помогают стимуляции В-клеток и дифференциации грану-лоцитов/моноцитов. Реакция на бактериальные антигены у новорожденных снижена и достигает нормы взрослого человека только к 6-12 месяцам постнатальной жизни. Кроме того, избыточен уровень Т-супрессоров. А ИЛ2, который является важнейшим провоспалительным цитокином и стимулирует пролиферацию и дифференциров-ку активированных Т-лимфоцитов в эффектор-ные ТИ-лимфоциты и цитотоксические Т-клетки, индуцирует пролиферацию макрофагов и В-кле-ток и генерирует лимфокин-активированные киллеры, вырабатывается у новорожденных детей в ограниченных количествах [2].
Что же касается продукции В-лимфоцитами основных иммуноглобулинов (IgG, ^М, ^А и ^Е), то надо сказать, что у новорожденного ребенка количество IgG приближается к 97-99% всех иммуноглобулинов крови. Поскольку IgG синтезируется в организме плода и способен преодолевать плацентарный барьер, то ему принадлежит главная роль в защите от инфекций в течение нескольких первых недель жизни. Однако следует помнить, что такой же, как у взрослых, уровень IgG достигается у новорожденного не за счет собственного синтеза, а в результате активного транспорта IgG через плаценту из организма матери в самые последние недели беременности. Материнские антитела класса IgG защищают новорожденного ребенка от дифтерийного токсина, вирусов полиомиелита, кори, краснухи, от микробных инфекций, вызываемых менингококками и стрептококками группы А, отчасти от столбняка, но нет или крайне мало антител к стафилококкам, стрептококкам группы В, кишечным палочкам и синегнойной палочке. Поэтому все эти возбудители наиболее опасны для новорожденного.
Иммуноглобулины других классов (^М, ^А и ^Е) через плаценту не проходят. Таким образом, хотя продукция ^М плодом начинается еще в утробе матери, однако уровень ^М при рождении ребенка является крайне низким (~0,1-0,15 г/л),
если плод не подвергся воздействию антигенов, например, инфекционных агентов. В случае контакта с антигенами во время беременности иммунная система плода отвечает увеличением синтеза IgM и повышением концентрации IgM в пуповин-ной крови более чем 0,3 г/л, что свидетельствует об антигенной стимуляции плода или о внутриутробной инфекции. Но это все же крайне низкая величина в сравнении со взрослым человеком. К концу 1-го месяца постнатальной жизни у ребенка количество IgM-положительных В-кле-ток достигает 40% от уровня, характерного для взрослого человека, т.е. остается низким.
IgA при рождении в крови новорожденных детей обнаруживается лишь в следовых количествах. Новорожденный ребенок может получать IgA при грудном вскармливании с молоком матери, но отнюдь не sIgA, во всяком случае до 2-5 недель после родов. Лишь к 3-му месяцу жизни sIgA регистрируется в слюне, носовой слизи и слезной жидкости ребенка, да и то его уровень в 4-5 раз ниже, чем у взрослых. Синтез IgE у новорожденного ребенка также крайне ограничен, как и синтез IgA.
Итак, как врожденный, так и приобретенный иммунитет новорожденного ребенка является крайне несовершенным. Не случайно поэтому, что первый критический период в развитии иммунобиологической реактивности человеческого организма охватывает, по мнению большинства исследователей, первые 28 дней жизни, т.е. период новорожденности. В силу этого ребенок проявляет слабую резистентность к условно-патогенной, гноеродной микрофлоре, такой как стрептококки группы В, S. aureus и коагулазонегативные стафилококки, Е. coli, Klebsiella spp. и другие грам-отрицательные микробы. Из-за несовершенства различных компонентов иммунной активности врожденного и приобретенного иммунитета создается опасная ситуация для новорожденных детей подвергнуться инфекции и, подвергнувшись инфекции, развить сепсис.
Эта ситуация особенно усугубляется при длительном предшествующем бесплодии у матери, выкидышах, неоднократных искусственных абортах, очагах хронической инфекции урогениталь-ного и/или желудочно-кишечного трактов (ЖКТ) матери, при плохом дородовом уходе за беременной, плохом питании матерей, низком социально-экономическом статусе, материнской наркомании, а также при длительных (более 4 недель) гестозах, низкой оценке по шкале Апгар (<6 баллов на 1-й или 5-й минутах), асфиксии при рождении и врожденных аномалиях [1, 3, 4]. Все эти факторы, безусловно, свидетельствуют о нарушении иммунобиологического статуса беременной женщины и нарушении иммунобиологических взаимоотношений в системе «мать - плацента - плод» при данной беременности. В частности, у детей, рожденных от
такой беременности, отмечаются низкие уровни IgG, недостаточность функции усиления эффек-торных реакций полиморфноядерных лейкоцитов, хемотаксиса, незавершенность фагоцитоза [4], что способствует развитию сепсиса новорожденного в силу снижения противоинфекционной защиты, а также развитию широкого спектра патологических состояний, не обязательно инфекционного генеза.
Но особую опасность в плане развития сепсиса представляют новорожденные с выраженной степенью недоношенности, число которых в последние годы увеличивается в силу улучшения выхаживания глубоко недоношенных новорожденных. Это также касается и частого использования у новорожденных инвазивных медицинских устройств: оборудования для дыхательной и ингаляционной терапии, внутрисосудистых и мочевых катетеров, оборудования для парентерального питания и др. Кроме того, имеет значение и широкое использование антибактериальных препаратов, что создает условия для размножения, колонизации и развития инфекции, резистентной к антибиотикам. Поэтому фактором риска развития НС номер один называют именно недоношенность, так как недоношенные дети, особенно глубоко недоношенные, являются детьми, наиболее незащищенными от условно-патогенной инфекции в силу недостаточности их врожденного и приобретенного иммунного ответа.
Все остальные факторы риска, которые приводят к раннему или позднему (ненозокомиальному или нозокомиальному) НС, разнятся. К факторам риска развития раннего НС относятся следующие: преждевременные роды, преждевременный разрыв плодного пузыря (до 37-й недели беременности) и безводный промежуток более 18 ч. Лихорадка матери свыше 38 0С во время родов также является фактором риска развития раннего сепсиса, так как увеличивает заболеваемость новорожденных сепсисом на 1% [5, 6]. Но наибольшее значение придается таким факторам риска развития раннего сепсиса, как наличие у беременной женщины в родовых путях и/или нижних отделах ЖКТ выраженной колонизации гемолитическим стрептококком группы В (GBS, Streptococcus agalactae) [5, 7] и хориоамнионит.
Мультицентровое исследование, проведенное в Великобритании, продемонстрировало, что хорио-амнионит у матери и выраженная материнская колонизация GBS являются наиболее важными предикторами раннего НС [7, 8].
Итак, факторами риска развития раннего НС являются следующие:
• выраженная колонизация стрептококком группы В родовых путей и ЖКТ матери;
• инфекция матери в течение родового периода, особенно хориоамнионит;
• преждевременный разрыв околоплодных оболочек;
• длительный безводный промежуток;
• преждевременные роды.
Факторы риска, которые приводят к позднему НС (т.е. развившемуся после 3-го дня жизни новорожденного), отличаются от факторов риска раннего НС и разнятся в зависимости от того, какой сепсис у новорожденного - ненозокомиальный или нозокомиальный.
При ненозокомиальном позднем сепсисе источником инфекции чаще всего являются мать и родственники новорожденного, особенно если они не соблюдают санитарно-гигиенический режим выхаживания новорожденного. Госпитальный (нозокомиальный) поздний сепсис ассоциируется со следующими факторами риска [9]: катетеризация центральных вен (в течение более 10 дней), использование носовых канюль для кислородотерапии, интубация трахеи, использование протонной помпы для пуповины, проведение парентерального питания, хирургические операции, особенно с обширным травмированием тканей, ожоги, а также неблагоприятная эпидемиологическая обстановка в стационаре (загрязненное больничное оборудование), пребывание ребенка в больнице в течение продолжительного времени и преждевременные роды.
Лечение новорожденного, больного сепсисом или с подозрением на сепсис, начинается сразу же, как только такое подозрение возникает, потому что промедление, даже предпринятое для дополнительного обследования, иногда стоит жизни ребенка. Это не значит, что ребенка не надо дополнительно обследовать, просто обследование делается на фоне интенсивной терапии, направленной на борьбу с сепсисом.
Прежде всего назначается антибактериальная терапия, которая является кардинальным методом лечения сепсиса. На выбор антибиотиков оказывают влияние несколько положений: НС ранний или поздний, при позднем сепсисе - госпитальный или внегоспитальный, локализация входных ворот для позднего сепсиса.
Долгое время (более 30 лет) в экономически развитых странах считалось, что причиной раннего НС является в основном GBS, реже - Е. coli. Отсюда преобладание ампициллина в сочетании с гентамицином в рекомендациях по выбору антибиотиков при подозрении на ранний сепсис [8]. Однако в последние годы в связи с дородовой и интранатальной антибактериальной профилактикой носительства GBS матерями в таких странах, как США, Великобритания, Германия, роль GBS в этиологии раннего сепсиса резко снизилась и не превышает величины, свойственной позднему сепсису [1, 10, 11]. Это даже послужило основой для попыток интранатальной антибактериальной профилактики раннего сепсиса, вызванного кишечной палочкой и стафилококками, которые стали чаще встречаться на фоне снижения роли GBS, но они оказались неудачными [12, 13].
В нашей стране стрептококки группы В никогда не были доминирующей микрофлорой, вызы-
вающей сепсис, хотя в последние годы их роль заметно увеличилась. Наиболее частыми возбудителями раннего сепсиса в нашей стране являются коагулазонегативные стафилококки, на втором месте стоят клебсиеллы, а третье место занимают стрептококки группы В и E. coli. Поэтому наиболее разумно начинать антибактериальную терапию раннего сепсиса с назначения цефалоспо-ринов 2-го (цефоруксим) или 3-го (цефтриаксон) поколений в сочетании с амикацином или нетил-мицином. Гентамицин у новорожденных не следует назначать в связи с его ототоксичностью и сниженной чувствительностью к нему грамот-рицательной флоры. Надо только помнить, что при наличии желтухи у новорожденного ему не показано назначение цефтриаксона, так как его использование может привести к усилению выраженности желтухи в связи с нарушением метаболизма непрямого билирубина.
При позднем госпитальном НС в настоящее время в этиологии наиболее значимая роль принадлежит коагулазоотрицательным стафилококкам и грамотрицательным бактериям, включая синегнойную палочку. В случае сепсиса, вызванного метициллинрезистентными штаммами S. aureus или коагулазонегативными стафилококками, препаратом выбора являются ванкомицин или линезолид. Среди грамотрицательных бактерий в этиологии госпитального сепсиса преобладают энтеробактерии, продуцирующие ß-лактамазы расширенного спектра действия, гидролизующие незащищенные пенициллины, цефалоспорины 1-го-3-го и частично 4-го поколений. Наиболее надежной терапией сепсиса, вызванного госпитальным штаммом Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia marcescens, P. vulgaris, P. rettgeri, в настоящее время следует признать назначение цефепима или карбапенемов (имипенем, меропенем). Стартовой терапией нозо-комиального сепсиса, вызванного синегнойной палочкой, является цефтазидим в сочетании с амикацином. Альтернативной терапией являются меропенем и цефепим.
Анаэробные микроорганизмы имеют клиническое значение при локализации первичного очага позднего госпитального сепсиса в брюшной полости (преимущественно грамотрица-тельные - Bacteroides spp.) или в мягких тканях (некротизирующая флегмона - Clostridium spp.). В этих случаях оправданно назначение препаратов с антианаэробной активностью: защищенные ß-лактамные антибиотики и карбапенемы. Они могут применяться в режиме монотерапии или в сочетании с метронидазолом.
Если есть основания предполагать внеболь-ничный характер инфекции, то препаратами выбора могут стать цефалоспорины 3-го поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Допустимо также использование цефалоспоринов 2-го поколения в комбинации с аминогликозидами. При тяжелом
внебольничном сепсисе с явлениями менингита и/ или критическим состоянием ребенка (обычно это кишечный или урогенный сепсис, редко пупочный) наиболее эффективно назначение антибиотиков с максимально широким спектром действия - карбапенемов (имипенем, меропенем) или цефа-лоспорина 4-го поколения - цефепима в сочетании с аминогликозидоми. При кишечном сепсисе также показано назначение метронидазола для воздействия на анаэробные возбудители.
Патогенетическая терапия НС включает гемодинамическую поддержку и восстановление водно-электролитного баланса, детоксикацион-ную терапию, респираторную поддержку, имму-нокорригирующую терапию, при шоке - противошоковую терапию.
Гемодинамическая поддержка, восстановление водно-электролитного баланса основаны на проведении инфузионной терапии, которая относится к неотложным лечебным мероприятиям наряду с антибактериальной терапией при НС. Инфузионная терапия способствует нормализации клеточного метаболизма, снижению концентрации медиаторов системной воспалительной реакции и септического процесса и токсических метаболитов. Если при проведении инфузионной терапии перфузия тканей организма новорожденного низка, требуется немедленное введение препаратов, повышающих сосудистый тонус и/или инотропную функцию сердечной мышцы - допа-мина и/или добутамина.
Адекватная и своевременная респираторная поддержка - один из ключевых моментов лечения сепсиса. Острая дыхательная недостаточность, развивающаяся при НС, при своем прогрессировании приводит к респираторному дистресс-синдрому. Респираторный дистресс-синдром при сатурации кислорода менее 92% является показанием к проведению ИВЛ. Не является редкостью потребность в переливании эритроцитной массы, тромбоцитов и свежезамороженной плазмы.
Но особенно хотелось бы остановиться на иммунокорригирующей терапии, которая проводится параллельно с гемодинамической, респираторной поддержкой и антибактериальной терапией. Арсенал методов и средств иммунокоррекции в настоящее время весьма обширен, но, пожалуй, основное место занимают иммуноглобулины для внутривенного введения (ВВИГ), использование которых патогенетически обосновано, так как в условиях тяжелого инфекционного процесса «физиологическая» гипогаммаглобулинемия новорожденного резко усугубляется и является одной из причин летального исхода.
В настоящее время считается доказанным, что препараты стандартных ВВИГ, содержащие антитела только класса IgG, не влияют на выживаемость новорожденных с НС [14], а, значит, их применение нецелесообразно. Так, Кгеушапп К^.
и соавт. [15] провели мета-анализ нескольких контролируемых рандомизированных клинических исследований с применением Пентаглобина (ВВИГ, содержащий не только IgG-антитела, но и антибактериальные антитела класса ^М), где было показано, что при использовании Пентаглобина в качестве адъювантной терапии НС происходило снижение летальности на 50%, в то время как при назначении ВВИГ, содержащих только IgG-антитела, показатели выживаемости улучшались лишь на 37%. В России в сравнительном клиническом рандомизированном исследовании И.Г. Солдатовой и соавт. [16] убедительно доказано, что применение ^М-обогащенного ВВИГ (Пентаглобина) в комплексном лечении раннего НС не только способствует снижению показателя летальности при септическом шоке с 40 до 7,1% (ДИ 95% [0,2; 34%], р<0,05), но и является экономически выгодным, благодаря высокому уровню предотвращенного экономического ущерба.
При сепсисе, сопровождающемся абсолютной нейтропенией, а также при повышении нейтро-фильного индекса свыше 0,5, с целью иммунокоррекции используют трансфузии взвеси лейкоцитов или лейкоконцентрат. Но надо помнить, что число потенциальных побочных эффектов, таких как реакция трансплантат против хозяина, передача цитомегаловируса или вируса гепатита В и легочная секвестрация лейкоцитов, является значительным. Таким образом, эта терапия остается до настоящего времени экспериментальным методом лечения.
Развитие полиорганной недостаточности, столь характерной при НС, как правило, сопровождается проявлениями дисметаболизма, усугубляющихся у новорожденных первых дней жизни гиперкатаболизмом. В этой ситуации покрытие энергетических потребностей организма больного сепсисом новорожденного происходит за счет деструкции собственных клеточных структур (аутоканнибализм), что усугубляет имеющиеся органные дисфункции и усиливает эндотоксикоз. Поэтому проведение правильной нутритивной поддержки является крайне важным компонентом лечения НС.
Оптимальная величина суточного калоража зависит от состояния ребенка, больного сепсисом, и степени его доношенности. Акцент необходимо сделать на энтеральном питании, так как энте-ральное питание предупреждает транслокацию микрофлоры из нижних отделов кишечника в верхние и развитие дисбактериоза. На энтераль-ное питание должно приходиться до 80% вводимого калоража. Однако если в первые несколько суток лечения имеет место парез кишечника или развивается некротизирующий энтероколит с перфорацией кишечника или перитонит или если ребенок находится в коматозном состоянии, энтеральное питание отменяется. В этих случаях проводится парентеральное питание, при котором необходимо обеспечить достаточное поступление в
организм больного ребенка калорий, белка, минералов и электролитов, что достигается проводимой больным инфузионной терапией. В последующем возобновляют энтеральное питание.
Заключение
К окончанию ХХ столетия стало очевидным, что мы находимся лишь в начале нового этапа в лечении этой чрезвычайно сложной и тяжелой патологии - НС. Несмотря на то, что многие медиаторы сепсиса идентифицированы и расшифрованы их эффекты, не вызывает сомнения
существование других, остающихся «за кадром». Подтверждением тому служат противоречивые результаты, полученные при клинических испытаниях моноклональных антител у пациентов с тяжелым сепсисом.
В настоящее время усилия клиницистов должны быть сосредоточены на ранней диагностике НС и проведении терапии, основанной на принципах доказательной медицины. Именно на выполнение этих направлений должны прежде всего расходоваться силы медицинского персонала и материальные ресурсы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anderson-Berry AL, Bellig LL, Ohning BL. Neonatal Sepsis. Medicine. Medscape. 27 октября 2011. http://emedicine. medscape.com/article/978352-overview.
2. Smith KA. Interleukin-2: inception, impact, implication. Science. 1988; 4856 (240): 1169-1176.
3. Шабалов Н.П., Иванов Д.О. Сепсис. Неонатология. Учебное пособие. Том 2. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: МЕДпресс-информ, 2009: 8-49.
4. Шабалов Н.П., Иванов Д.О. Неонатальный сепсис: клиника, диагностика и лечение. Акад. мед. журнал. 2001; 1 (3): 81-88.
5. Klinger G, Levy I, Sirota L, et al. Epidemiology and risk factors for early onset sepsis among very-low-birthweight infants. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009; 201 (1): 38-44.
6. Seaward PG, Hannah ME, Myhr TL, et al. International multicenter term PROM study: evaluation of predictors of neonatal infection in infants born to patients with premature rupture of membranes at term. Premature Rupture of the Membranes. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998; 179 (3) (Pt 1): 635-639.
7. Heath PT, et al. Group B streptococcal disease in infants: a case control study. Arch. Dis. Child. 2009; 94 (9): 674-680.
8. Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr. Crit. Care Med. 2005; 6 (1): 296-327.
9. Graham PL, BeggMD, Larson E. Risk factors for late onset gram-negative sepsis in low birth weight infants hospitalized in
the neonatal intensive care unit. Pediatr. Infect. Dis. J. 2006; 25 (2): 113-117.
10. Schrag S, Gorwitz R, Fultz-Butts K, Schuchat A Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised guidelines from CDC. MMWR Recomm. Rep. 2002; 51 (RR-11): 1-22.
11. Lin FY, Weisman LE, Azimi P, et al. Assessment of intrapartum antibiotic prophylaxis for the prevention of early-onset group B streptococcal disease. Pediatr. Infect. Dis. J. 2011; 30 (9): 759-763.
12. Matthew J, Bizzarro, et al. Changing patterns in neonatal Escherichia coli sepsis and ampicillin resistance in the era of intra-partum antibiotic prophylaxis. Pediatrics. 2008; 121 (4): 689-696.
13. Craft AP, FinerNN, Barrington KJ. Vancomycin for prophylaxis against sepsis in preterm neonates. Cochrane Database of systematic reviews 2007, issue 4. Art. No.: CD001971 DOI: 10.1002/14651858.CD001971.
14. The INIS collaborative group. Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (13): 1201-1211.
15. Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, Kluge S. Use of polyclonal immunoglobulin's as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit. Care Med. 2007; 35: 2677-2685.
16. Солдатова И .Г., Панкратьева Л Л., Дегтярева М.В. и др. Клинические и иммунопатогенетические особенности раннего неонатального сепсиса у детей различного гестационного возраста и оценка клинико-экономической эффективности иммунозамес-тительной терапии. Вопр. совр. педиатрии. 2011; 10 (6): 52-61.
© Кузьменко Л.Г., 2012
Л Г7 ТУ,
