CC BY
25
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
О молекулярно-биохимических механизмах формирования системной иммунодепрессии у онкологических больных
М.К.Мамедов
Национальный центр онкологии, Баку
Общеизвестно, что одной из наиболее существенных особенностей, присущих всем онкологическим заболеваниям, является то, что у абсолютного большинства больных злокачественными опухолями (ЗО) pегуляpно выявляются различные по хаpактеpу и выраженности pасстpойства функционирования и, в итоге, несостоятельности иммунной системы, объединяемые под pубpикой "иммунодепpессия" (ИД).
№ касаясь того факта, что иммунологические pасстpойства, сами по себе, играют одну из важных pолей в процессе самого возникновения ЗО, важно подчеpкнуть, что наличие ИД у онкологических больных имеет исключительно важное клиническое значение.
Последнее пpедопpеделяется, по меньшей меpе, тремя основными дичинами.
Во-пеpвых, pост ЗО и pаспpостpанение опухолевых клеток (ОК) в оpганизме, в пеpвую очеpедь, ограничивается именно иммунологически обусловленными защитными механизмами: естественной противоопухолевой pезистентностью (ЕПР), котоpая, за последние десятилетия все чаще именуется "вpожденным пpотивоопухолевым иммунитетом" и адаптивным (или пpиобpетенным) противоопухолевым иммунитетом [9, 13].
Соответственно, развитие ИД сопровождается ослаблением этих механизмов и, в итоге, снижением общей pезистентности оpганизма к опухолевому росту (точнее, к появляющимся в оpганизме ОК). В этих условиях процессы pоста ЗО и их метастазиpования ускоpяются, а течение онкологических заболеваний пpиобpетает более агрессивный хаpактеp.
Во-втоpых, поскольку именно иммунная система обеспечивает оpганизму способность пpотивостоять болезнетвоpному действию бактеpий (и, в том числе, условнопатогенных) и виpусов, наличие ИД у онкологических больных сопpовождается снижением резистентности их оpганизма к втоpичным инфекциям.
Между тем, именно втоpичные (интеpкуppент-ные) инфекции являются одним из наиболее частых и наиболее тяжелых осложнений онкологических заболеваний, не только значительно усугубляющих течение этих заболеваний, но и выступающих в качестве одной из наиболее значимых непосpедственных
причин гибели данного контингента больных.
И, в-третьих, лишь следуя фоpмальной логике, можно заключить, что имея возможности устpанить или, хотя бы ослабить, появление ИД у онкологических больных, можно будет существенно повысить эффективность лечения этих заболеваний и их осложнений.
Эти обстоятельства не оставляют сомнений в том, что последовательное всесторонее исследование иммунологических аспектов опухолевого роста является одной из важнейших проблем в изучении патогенеза онкологических заболеваний, вообще [1, 3].
В настоящем сообщении мы попытались в самой общей форме представить существующие ныне взгляды на важнейшие причины развития системной ИД у онкологических больных.
При этом, мы исходили из того, что сегодня можно выделить 3 группы механизмов, обусловливающих формирование ИД у онкологических больных, две из которых обусловлены биохимическими особенностями жизнедеятельности ОК, а третья - антигенными особенностями фенотипа этих клеток и, в частности, появлением у ОК антигенов, не свойственных их нормальным гистогенетическим аналогам [6, 15].
Приступая к рассмотрению этих механизмов, прежде всего отметим, что в основе формирования системной ИД у онкологических больных лежат три характерные особенности ЗО.
Первая из них состоит в способности ЗО утилизировать неадекватно большие количества энергетических и пластических материалов - интенсивно пролиферирующие ОК поглощают огромные количества этих веществ, конкурируя за ассимиляцию этих веществ с нормальными клетками организма. В итоге развивается прогрессирующая дезинтеграция метаболического гомеостаза.
А поскольку функционирование иммуноцитов, как и других клеток, происходит на метаболической основе и прямо зависит от протекающих в них и "вокруг" них биохимических процессов, на определенном этапе метаболических расстройств присоединяются иммунологические нарушения, т.е. по существу системная ИД. Для обозначения ИД, формирующейся по такому механизму, широко используется
обобщающий термин "метаболическая иммуно-депрессия", который появился в научной литературе в середине 70-х гг прошлого века.
Вторая особенность ЗО выражается в их способности продуцировать иммуносупрессорные факторы -вещества, угнетающие и/или нарушающие функции клеток иммунной системы - иммуноцитов.
Третья особенность - иммунологический атипизм ОК, проявляющийся в существенном изменении антигенных свойств этих клеток. Эти изменения становятся причиной развития целого комплекса процессов, связанных с реакцией иммунной системы не только на ОК, но и клетки иммунной системы.
1. МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ИММУНОДЕПРЕС-СИЯ. В общей форме ее можно трактовать, как комплекс иммунологических нарушений, развившихся как прямое последствие нарушений метаболического го-меостаза, обусловленных системным действием ЗО. При этом, упомянутые нарушения метаболизма выражаются, в первую очередь, в нарушениях процессов катаболизма углеводов и жиров [8, 10].
Не возвращаясь к известным механизмам реализации системного действия ЗО на организм, лишь отметим, что рост ЗО сопровождается развитием глубоких сдвигов в метаболическом гомеостазе, среди которых наибольшее значение для развития системной ИД имеют 3 фактора: 1) инициируемый глюкокорти-коидными гормонами глюконеогенез ведет к распаду белков в лимфоидной ткани, утрачивающей часть присущих ей функций и, в том числе, иммунопоети-ческую функцию; 2) эндокринные расстройства способны вести к развитию дисфункции иммуноцитов; 3) "обкрадывающее" действие ЗО лишает предшественников иммуноцитов энергетических и пластических материалов и препятствует их пролиферации и диф-ференцировке; 4) усиленный катаболизм жиров проявляется в активации их перекисного окисления и развитии эндотоксикоза, в условиях которых функциональная активность иммуноцитов, неизбежно, снижается.
Вместе с тем, сегодня известно, что если один из механизмов формирования метаболической ИД у онкологических больных "запускается" особенностями метаболической активности ОК, то второй механизм обусловлен реакцией находящихся в тканях иммуно-цитов на сам факт появления в ткани малигнизирован-ных клеток. Последняя развивается как стереотипная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенной интенсивностью продукции провоспалитель-ных цитокинов.
Итак, ключевыми патогенетическими факторами при развитии метаболической ИД следует считать: 1) продукцию иммуноцитами провоспалительных цито-кинов - преимущественно интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО) или "кахекти-на"; 2) усиление продукции глюкокортикоидных гормонов и 3) изменение содержания в организме метаболитов углеводного и липидного обменов - глюкозы и свободных (неэстерифицированных) жирных
кислот [2].
Само появление малигнизированных клеток вызывает развитие ответной типовой реакции тканевых макрофагов в форме их активации и развитие локального воспаления - эти иммуноциты начинают продуцировать провоспалительные цитокины: ИЛ-1 и ФНО.
ИЛ-1, по сравнению с другими цитокинами, отличается наиболее широким спектром биологической активности. Он способен преодолевать гематоэнцефа-лический барьер и проникать в мозг, стимулируя в па-равентрикулярном ядре гипоталамуса секрецию кор-тикотропин-релизинг гормона, который в свою очередь повышает продукцию гипофизом адренокорти-котропного гормона, инициирующего выброс из коры надпочечников глюкокортикоидных гормонов.
При развертывании острой фазы это ведет к усилению воздействия факторов стресса на все системы и оказывает мощный ингибирующий эффект на экспрессию генов интерлейкинов, что сдерживает активацию иммунной системы.
Негативное действие избытка глюкокортикоидов на иммунную систему проявляется в уменьшении количества циркулирующих Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов, которые депонируются в лимфоидной ткани. Особенно значительно воздействие глюкокортикоидов на макрофаги, что ограничивает их способность к фагоцитозу и киллингу ОК.
Повышение продукции глюкортикоидов усиливается гипогликемическим давлением на систему углеводного гомеостаза.
Весьма существенным процессом, характерным для онкологической патологии является повышение потребности в глюкозе и у нормальных клеток. Одной из причин является то, что они вынуждены перестраивать свой энергетический обмен на анаэробный лад, в основном, из-за, развивающейся гипоксии.
Клеточная и тканевая гипоксия же у онкологических больных имеет многофакторный генез. Во-первых, кислород-транспортирующая функция эритроцитов страдает из-за их повреждения цитоток-сическими иммуноцитами, "атакующими" опухолевые антигены, адсорбированные мембранами эритроцитов. Во-вторых, ОК секретируют гуморальные факторы, оказывающие депрессивное действие на пролиферацию клеток красного ростка гемопоеза (ингибиторы эритропоеза). В-третьих, ингибиторы эритропоеза и провоспалительные цитокины нарушают процесс дифференцировки предшественников эритроцитов и, в частности, процесс включения в их состав железа [4, 11].
Конечным результатом этих воздействий оказывается уменьшение количества транспортируемого в ткани кислорода. Развивающаяся гипоксия приводит к увеличению потребления глюкозы нормальными клетками. Ответной реакцией регуляторных систем на гипоксию становится повышение продукции катехо-ламинов и глюкокортикоидов.
Сочетанное регуляторное воздействие этих гор-
монов на метаболизм способствует увеличению в крови содержания свободных жирных кислот и глюкозы, что ухудшает транспортные и реологические свойства крови.
К этому следует добавить разобщающее действие жирных кислот на окислительное фосфорилирование, что приводит к падению уровня продукции АТФ в митохондриях нормальных клеток.
При прогрессировании онкологических заболеваний отмечается ранний и устойчивый прирост концентрации ФНО, который также обеспечивается как минимум двумя аддитивными механизмами. Во-первых, при прогрессии ЗО происходит селекция ОК, обладающих резистентностью к цитотоксическому действию ФНО. Во-вторых, ОК экспрессируют антигены, которые индуцируют повышенную продукцию ФНО.
Регуляторные эффекту ФНО направлены на клетки практически всех тканей (рецепторы к ФНО не выявлены только на мембране эритроцитов). Поэтому воздействие ФНО на организм носит системный характер.
ФНО индуцирует синтез белков острой фазы, активирует сторожевую полисистему плазмы крови, подавляет деление гемопоэтических стволовых клеток, что приводит к развитию анемии, лимфопении и формированию значимых субпопуляционных дисбалансов иммуноцитов.
Системное действие на организм ФНО совместно с ИЛ-1 и ИЛ-6 сопровождается развитием продромального синдрома, проявляющегося снижением аппетита, сонливостью, лихорадкой, повышением болевой чувствительности.
ФНО инициирует активность эндокринных желез, что приводит к увеличению уровня АКТГ, гона-дотропина и других гуморальных факторов, снижающих функциональную активность иммуноцитов. В более высоких концентрациях ФНО вызывает симптомы септического шока, а также нарастающую кахексию, которая особенно выражена на поздних стадиях опухолевого роста. ФНО индуцирует механизм метаболической ИД и стимулирует липолиз.
По ходу прогрессии ЗО организм все в большей степени использует универсальный вариант реакции -воспалительный тип ответа на ЗО. Смена "стратегии" резко расширяет круг клеток-эффекторов. Их активация сопровождается повышением уровня провоспали-тельных цитокинов в крови, что еще больше усиливает продукцию глюкокортикоидов и перераспределительный дефицит железа [12].
Таким образом, повышение уровня глюкокорти-коидов, сопровождающее ЗО, является аддитивным результатом действия эффекторов иммунной системы и метаболической стимуляции.
Гипогликемическое давление, возникшее в ранний период онкологического заболевания как следствие реакции иммуноцитов на ОК, по мере прогрессии ЗО, все больше приобретает структуру "порочного круга", в котором глюкокортикоиды в постоянно
возрастающей концентрации становятся ведущим патогенетическим звеном метаболической ИД.
В далеко зашедших случаях, когда масса ЗО достигает критической величины, ОК осуществляют мощный "подсос" глюкозы, предопределяя, тем самым, выраженное гипогликемическое "давление" и последующую стимуляцию продукции глюкокортико-идов и катехоламинов, что дополнительно потенцирует влияние эффекторов иммунной системы на продукцию этих биорегуляторов.
Здесь же отметим, что в условиях усиления катаболизма белков и, особенно, жиров детоксицирующие биохимические системы организма оказываются не в состоянии обезвредить все образующиеся недоокис-ленные интермедиаты и свободные радикалы - они накапливаются в организме, формируя сдвиги гомеоста-за по типу эндотоксикоза [14].
И, наконец, на определенном этапе роста ЗО начинается некроз ее центральной части из-за недостаточной васкуляризации и оксигенации. Выход в кровь продуктов распада ЗО приводит к усугублению эндо-токсикоза, на фоне которого иммуноциты в еще большей степени утрачивают возможность нормально функционировать.
Поэтому, к описанным выше процессам в дальнейшем присоединяются иммунологические нарушения, являющиеся следствием компенсированного эн-дотоксикоза и, в частности, в результате ацидоза и прямого иммунотоксического воздействия избытка не до конца катаболизированных метаболитов.
2. ПРОДУКЦИЯ ОПУХОЛЬЮ ИММУНОСУП-РЕССОРНЫХ ФАКТОРОВ. В первую очередь, надо заметить, что ЗО, создавая в организме дефицит одних метаболитов и дисбаланс между другими метаболитами, способна активно продуцировать различные вещества, а также побуждать к их продукции неопухолевые клетки (как упоминавшиеся выше ИЛ-1 и ФНО, образующиеся макрофагами в ответ на появление ОК).
Вообще, вещества, продуцируемые клетками ЗО можно условно объединить в 5 групп: 1) продукты метаболизма интенсивно пролиферирующих ОК; 2) продукты распада ОК; 3) некоторые пептиды; 4) "эктопические" гормоны и 5) цитокины и подобные им вещества.
При этом наибольшее значение в отношение развития системной ИД среди них имеют две последние группы веществ, обладающих высокой биологической активностью, поскольку иммуноциты снабжены рецепторами к большинству цитокинов и к многим гормонам.
Здесь следует заметить, что способность клеток ЗО к выработке пептидных субстанций, оказывающих "адресное" воздействие на иммунную систему не является уникальной, поскольку секреция иммунотроп-ных и, в том числе, иммуносупрессорных белковых факторов отмечается при беременности (развитие, так называемой, физиологической иммуносупрессии), а также при репаративной регенерации. Аналогичные
вещества могут вырабатывать и клетки, инфицированные некоторыми вирусами.
Особенностью же секреторной активности ОК является ее неупорядоченность, как в отношение спектра продуцируемых веществ, так и интенсивности их секреции. Отсюда и обычно наблюдаемая амбивалентность, а порой, и альтернированность и, в итоге, непредсказуемость индуцируемых при этом эффектов.
Важнейшая роль в формировании системной ИД у онкологических больных играет и способность ОК продуцировать иммунотропно-регуляторные пептиды - цитокины. Несмотря на то, что некоторые из них (ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, GM-CSF и др.) повышают функциональную активность эффекторных иммуноцитов, основную массу продуцируемых цитокинов и биологически активных веществ составляют те субстанции, которые оказывают на иммуноциты ингибирующее влияние и, в итоге, угнетают защитные иммунные реакции.
Среди них простагландин Е2, ИЛ-10, трансформирующие факторы роста и др. Эти вещества играют важную роль в формировании механизмов, лежащих в основе феномена "ускользания" ОК от защитных реакций противоопухолевой резистентности. Кроме того, установлено, что часть из них способна не только "прямо" подавлять функциональную активность эф-фекторных иммуноцитов, но и активировать супрес-сорные иммуноциты, которые, сами по себе, также подавляют активность киллерных иммуноцитов.
Отметим, что уже на ранних стадиях прогрессии ЗО отмечаемый в окружающих тканях прирост концентрации ее метаболитов способен оказывать ощутимое негативное влияние на функционирование иммунной системы и, в частности, на активности цито-токсичности эффекторных иммуноцитов. Одним из проявлений такого влияния является подавляющее влияние этих веществ на активность ТЫ-лимфоцитов при сохранении активности Тк2-лимфоцитов.
Наиболее раннее супрессорное воздействие клеток опухолевого клона на иммунную систему осуществляется особой группой белков, секреция которых начинается еще на стадии трансформации нормальных клеток и усиливается при последующей малигни-зации трансформированных клеток.
Заметим, что многие белки, секретируемые ОК и обладающие иммуносупрессивной активностью, являются специфическими маркерами опухолей (онко-маркерами) и входят в группу лабораторно-диагности-ческих показателей, обычно определяемых у онкологических больных.
Механизмы иммунодепресивного воздействия пептидов, секретируемых ОК мы рассмотрим на примере некоторых из онкомаркеров.
Альфа-фетопротеин - онкомаркер, идентифицированный еще в 1963 г лишь спустя 10 лет был признан обладающим иммуносупрессивной активностью. Оказалось, что последняя реализуется за счет его способности ингибировать синтез ряда цитокинов
и подавлять экспрессию 1а-белка на мембране макрофагов - в итоге макрофаги утрачивают способность к образованию комплекса с пептидными фрагментами антигена и теряют способность к презентации антигенов ОК.
Раковый эмбриональный антиген стимулирует продукцию лимфоцитами человека белкового фактора, оказывающего депрессирующее действие на процессы митоген-индуцированной активации лимфоцитов.
Трофобластический бета1-гликопротеин угнетает функциональную активность нейтрофилов, усиливает генерацию Т-супрессоров, отвечающих на активацию конканавалином-А, и ингибирует синтез иммуноглобулинов различных классов плазмацитами.
Хорионический гонадатропин при ряде онкологических заболеваний определяется в концентрациях, при которых он in vivo угнетает продукцию ИЛ-2 и уменьшает его эффекты, и снижает активность ферментов, обеспечивающих супероксидный взрыв в фагоцитах.
Фактор, иигибирующий миграцию макрофагов (MIF), вырабатываемый трансформированными клетками, ингибирует миграцию макрофагов, снижает активность NK-клеток, угнетает активацию нейтрофи-лов, фагоцитоз и лизис внутриклеточных паразитов.
В механизмах реализации иммуносупрессорного действия белков ОК, можно выделить два ключевых компонента системной ИД: 1) прямое ингибирующее воздействие факторов любой природы на функциональную активность эффекторных иммуноцитов и 2) опосредованное иммуносупрессорное влияние путем стимуляции клеток, функционально ориентированных на супрессию.
Системная ИД начинает проявляться при трансформации первичного опухолевого зачатка в опухолевый клон. Опухолевая прогрессия имеет морфологический эквивалент; наиболее существенным фактором оказываются масса первичного опухолевого узла и количество малигнизированных клеток. Считается, что критическая масса первичного опухолевого узла не превышает 1 г - в этом случае его размер составляет в диаметре 1-2 мм, а количество клеток - около 1 млрд.
Условия жизнедеятельности малигнизированных клеток первичного опухолевого узла сопряжены с ограничением поступления питательных веществ путем диффузии, сдерживающим действием ближайшего клеточного микроокружения и негативным влиянием эффекторных механизмов иммунной системы.
Сочетание этих условий приводит к тому, что высокая митотическая активность одних ОК находится в равновесии со скоростью апоптотической гибели других ОК. Подобная относительно стабильная биологическая ситуация может сохраняться многие годы, не создавая никаких проблем для организма ("дремлющие опухоли").
Однако наибольшая опасность связана именно с тем обстоятельством, что малигнизированные клетки,
формирующие первичную ЗО уже являются носителями биологических характеристик, которые способствовали преодолению воздействия эффекторов ЕПР и инициировали молекулярные механизмы такого противодействия, а в последующем поддерживают иммунную резистентность ЗО - комплекса ее биологических свойств, обеспечивающих ее клеткам способность противостоять защитному действию ЕПР и противоопухолевого иммунитета.
3. ИНДУКЦИЯ АУТОИММУНОАГРЕССИВНЫХ РЕАКЦИИ. Трансформация и малигнизация нормальных клеток всегда сопровождается изменением состава мембранных рецепторов и тканевых антигенов, детерминируемых системой гистосовместимости. В результате изменяются и антигенные свойства этих клеток.
В частности, на поверхности ОК могут появиться "новые", ранее отсутствовавшие, антигены (антигенное усложнение). Может происходить уменьшение или полное исчезновение антигенов, присущих нормальным клеткам (антигенное упрощение), появление антигенов, свойственных эмбриональным клеткам, в форме своеобразной "антигенной инволюции" (антигенная реверсия) или же появление у ОК нормальных антигенов, присущих для негомологичных тканей особи данного биологического вида (антигенная дивергенция).
К этому надо добавить и то, что изменившие свой фенотип и, в частности, структуру мембранных рецепторов, ОК обретают нетипичные для них антигенные (аутоантигенные) свойства. С другой стороны, к появлению в межклеточном пространстве разнообразных аутоантигенов проводит и дезинтеграция опухолевой и близлежащих тканей. Эти процессы ин-циируют выработку против них антител, взаимодействие которых с ОК и продуктами их распада предпределяет развитие в организме аутоиммунных реакций и формирование предрасположенности к иммунопатологическим процессам [7].
Продукты аутоиммунных реакций, как известно, могут оказывать на иммуноциты как прямое, так и опосредованное альтерирующее воздействие, приводя к их дисфункции.
Кроме того, аутоиммунные реакции инициируют поликлональную модуляцию гуморального иммунитета и синтез аутоантител к ОК и, тем самым, "запускают" комплекс аутоиммуноагрессивных процессов, не только повреждающих иммуноциты, но и, как известно, способных отрицательно воздействовать на механизмы нейроэндокринной регуляции на уровне всего организма. Некоторые исследователи рассматривают совокупность этих процессов в качестве самостоятельного механизма, называя его "иммунопатологическим" компонентом развития системной ИД [6].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Охарактеризовав все три группы ведущих механизмов формирования системной ИД у онкологических больных, отметим, что точно оценить вклад каждого из них в развитие итоговых проявлений этих расстройств достаточно сложно.
В то же время известно, что на ранних этапах развития опухолевого процесса наиболее важным из них является механизм, связанный с продукцией клетками ЗО иммуносупрессивных веществ - этот механизм инициирует развитие самых первых сдвигов в функционировании иммунной системы.
Почти одновременно с ним включается и механизм, связанный с индукцией аутоиммуноагрессив-ных реакций, направленных против клеточных элементов иммунной системы. Его "включение" происходит начиная с момента первых изменений антигенных характеристик малигнизирующих клеток.
Появление же первых признаков метаболической ИД по времени совпадает с периодами активной пролиферации ОК. Нарастание же выраженности этих признаков происходит параллельно с увеличением числа ОК как в самой ЗО, так и в ее метастазах.
Нет необходимости подчеркивать, что результаты действия всех трех механизмов могут не только суммироваться, но и потенцироваться, в конечном итоге, приводя к широким по спектру проявлений и значительным по выраженности иммунологическим расстройствам. Эти расстройства прогрессируют по мере развития ЗО и ее метастазов. Конечным результатом становится мобилизация всех резервов иммунной системы и ее "перенапряжение", завершающееся срывом ее нормального функционирования.
Существенно, что несмотря на разнообразие нозологических форм онкологических заболеваний, динамика накопления изменений в структуре и функциональной активности элементов иммунной системы отличается относительно однотипным характером. Данный факт указывает на сходство патогенетических механизмов и биохимических процессов, лежащих в основе развития общей иммунодепрессии.
Имеющийся фактический материал однозначно свидетельствует о том, что в процессе формирования такой ИД повреждаются факторы, имеющие прямое отношение как к противоопухолевой, так и противо-инфекционной защите организма. И как следствие этого, в организме формируются условия, "облегчающие" прогрессию ЗО, и способствующие развитию разнообразных инфекционных осложнений онкологических заболеваний.
И, наконец, нельзя не отметить, что в формировании ИД у онкологических больных весьма ощутимый вклад может вносить сопутствующая патология и противоопухолевое лечение. Однако, их роль в качестве иммунодепрессивных факторов требует специального рассмотрения и может быть охарактеризована лишь в специально посвященному этому вопросу научном обзоре.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев Д.А., Мамедов М.К. Современные аспекты изучения патогенеза онкологических заболеваний - на пути раскрытия молекулярных механизмов. - Азерб. Ж. онкологии, 2009, N.1, с.3-8; 2. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности.- Ци-токины и воспаление, 2004, N.1, с.8-19; 3. Бережная Н.М., Чехун В.Ф.
Иммунология злокачественного роста. Киев: Наукова думка, 2005, 790 с.; 4. Бредер В.В., Горбунова В.А., Бесова Н.С. Анемия при злокачественных опухолях. - Современная онкология, 2003, N.3, с.134- 136; 5. Мамедов М.К. Современные представления о сущности опухолей и особенностях опухолевого роста. - Азерб.Ж.онкологии, 2002, N.1, с.134-144; 6. Мамедов М.К. О механизмах развития иммунодепрессии у онкологических больных. - Азерб. Ж. онкологии, 2004, N.2, с.188-190; 7. Мамедов М.К. Современные представления о патогенезе онкологических заболеваний.- Азерб.Ж.онкологии, 2005, N.2, с.163-173; 8. Мамедов М.К. Системное действие злокачественной опухоли на организм как основа патогенеза онкологических заболеваний.- Биомедицина, 2007, N.1, с.3-10; 9. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. Современные представления о противоопухолевой защите организма. - Азерб. Ж. онкологии, 2001, N2, с.9-15; 10. Михайлов В. В. Опухолевая болезнь.-В кн.: Основы патологической физиологии. М.: Медицина, 2001, с.264-281; 11. Попова А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев Ф.Г. Анемия при злокачественных новообразования: патогенез и лечение рекомби-нантным человеческим эритропоетином. - Современная онкология, 2003, N.2, с.50-54; 12. Balkwill F. Mantovani Inflammation and cancer: back to Virhov? - Lancet, 2001, v.357, р.539-545; 13. Berkow R., Beers M. Cancer and the immune system. - In: The Merck Manual of Med.
Information. NY; Merck Res. Lab., 1997, p.792-794; 14. Dang C., Semenza G. Oncogenic alterations of metabolism. - Trends in biochemical studies, 1999, v.24, p.68-72; 15. Salih H., Nussler V. Commentary: Immune escape versus tumor tolerance : how do tumors evade immune surveillance? - Eur. J. Med. Res., 2001, v.6, p.323-332.
SUMMARY
About molecular and biochemical mechanisms of systematic immunodepression forming at oncologic patients M.Mamedov
The author briefly summarizes modern views to nature of systemic immunodepression and characterized most important mechanisms of its development at patients with malignant tumors.
Поступила 03.04.2009
Фактор анемии при хронической сердечной недостаточности
К.Х.Захидова
Aзербайджанский институт усовершенствования врачей им. A.Aлиева, г.Баку
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является актуальной проблемой современной кардиологии. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в лечении больных с ХСН, смертность от этого осложнения сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается [1-7]. Несмотря на оптимальное использование современных терапевтических средств, основанное на принципах доказательной медицины, остаётся синдромом ассоциированный с высокой заболеваемостью и смертностью. Прогноз у больных с этой патологией остаётся достаточно плохим, он сопоставим с прогнозом у лиц, страдающих злокачественной онкологической патологией [5].
В Европе зарегистрировано около 10 млн. больных с симптомной ХСН, в США - почти 5 млн. Принято считать, что больных с бессимптомной дисфункцией миокарда примерно столько же, сколько с симп-томной ХСН. Каждый второй больной с ХСН умирает в течение 4 лет, а среди больных с тяжёлой ХСН в течение года умирает более 50%. Больные с бессимптомной дисфункцией миокарда имеют отдалённый прогноз.
Среди этиологических факторов сердечной недостаточности первое место в Европе занимают дисфункции миокарда, далее аритмии, поражения клапанов сердца, заболевания перикарда и более редкие причины: анемии, дисфункции почек и щитовидной железы, приём препаратов кардиодепрессантов.
У больных старше 75 лет основной причиной систолической дисфункции миокарда являются ИБС, перенесённый инфаркт миокарда. Среди причин диас-толической дисфункции важное место занимает систолическая артериальная гипертензия и гипертрофия миокарда, потеря клеток и фиброз миокарда [1, 3, 4, 68].
В зависимости от особенностей внутрисердечной гемодинамики и приспособительных механизмов, причины СН можно разделить на три группы.
Перегрузка сердца давлением (при аортальном и митральном стенозе).
Перегрузка сердца объёмом (при недостаточности аортального и митрального клапанов).
Непосредственное поражение миокарда (кардио-миопатии, миокардиты, ИБС, сахарный диабет [9, 10].
Крупные эпидемиологические исследования, такие как и UKRDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), DIGAMI (Diabetes Mellitus Insult Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) продемонстрировали прямую зависимость между СД, ИБС и СН [15]. Они позволили выработать новую стратегию снижения сердечно-сосудистого риска при СД. При ХСН наличие ИНСД заметно ухудшает прогноз у пациентов с СД и достаточно сохранённой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) более 38-46% и при систолическом АД более 120 мм рт.ст.- на 42 %. При
