CC BY
102
2012
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 4
ФТИЗИАТРИЯ
УДК 616.711-002.5:571.27
А. А. Вишневский1, С. В. Бурлаков1, В. Н. Гусева1, В. Ю. Журавлев1, Б. Е. Кноринг1, Н. А. Ница1'2, Е. И. Потапенко1, Е. В. Решетнева1, Н. С. Соловьева1, Л. П. Чурилов2, П. К. Яблонский1,2
0 КЛЕТОЧНОМ И ГУМОРАЛЬНОМ ИММУНИТЕТЕ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗНОМ СПОНДИЛИТЕ
1 ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии»;
2 ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», медицинский факультет
Состояние иммунной системы при туберкулезе в большинстве случаев характеризуется умеренным угнетением Т-клеточных функций и усилением активности В-лимфоцитов при нарушении функций макрофагов [1-5]. В то же время при туберкулезном спондилите (ТС) отмеченный комплекс иммунологических нарушений удается выявить далеко не во всех случаях [5-8]. Пораженность спондилитом в различных, особенно старших, возрастных группах составляет от 1,5 до 6 случаев на 100 000 населения, причем до 20% его случаев имеют микобактериальную этиологию. Считается, что развитию спондилитов способствуют иммунодепрессивные состояния и бактериемия, а инфекционные эмболы могут попадать в позвоночник гематогенно, причем как ретроградно (по венам из тазового сплетения), так и ортоградно (по артериолам) [9-11]. Патогенез спондилитов изучен недостаточно. Изучение системных показателей иммунитета при туберкулезном спондилите актуально не только для прояснения роли иммунопатологических механизмов в патогенезе данного заболевания, но и для улучшения иммунодиагностики ТС.
Цель исследования: оценить особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных изолированной и генерализованной формой туберкулезного спондилита.
Материалы и методы. Обследовано 59 пациентов ТС в возрасте 18-65 лет, проходивших консервативное и хирургическое лечение в Санкт-Петербургском НИИ фтизиопульмонологии в 2008-2011 гг. Больные с генерализованной формой туберкулеза (ТС и туберкулезное поражение легких — ТЛ) составили I группу (п = 26), пациенты с изолированной формой ТС (п = 33) составили II группу, причем группы имели сходные возрастные характеристики (табл. 1).
© А. А. Вишневский, С. В. Бурлаков, В. Н. Гусева, В. Ю. Журавлев, Б. Е. Кноринг, Н. А. Ница, Е. И. Потапенко, Е. В. Решетнева, Н. С. Соловьева, Л. П. Чурилов, П. К. Яблонский, 2012
Таблица 1. Клиническая характеристика групп
Характеристики I группа II группа
n % n %
Возраст, лет 18-65 (34±7) 26-50 (32±5)
n 26 33
Мужчины 20 77 15 45,5
Женщины 6 23 18 54,5
Абсцессы 23 89 13 39,4%
Диссеминация Туберкулез органов дыхания Нет
У пациентов I группы (77%, n = 20, мужчин; 23%, n = 6, женщин) начало заболевания было постепенным. У больных диагностирована генерализованная форма туберкулеза. Отличительные особенности группы — значительная протяженность деструкции позвоночника с вовлечением трех и более позвонков (рис. 1, табл. 1), выраженная кифотическая деформация позвоночника и наличие эпидуральных, пре- и паравертебраль-ных абсцессов (у 89% больных).
Хроническое волнообразное течение заболевания имело место у пациентов II группы (46%, n = 15, мужчин; 54%, n = 18, женщин). При лучевом обследовании у 67% (n = 22) больных выявлена контактная деструкция двух тел позвонков, у 33% (n = 11) обнаружены эпидуральные и па-равертебральные абсцессы. Диагноз туберкулеза у всех больных подтвержден гистологическими, бактериологическими и молекулярно-генетиче-скими методами.
Всем пациентам проведено однотипное клинико-лабораторное обследование. Оценивали показатели лейкограммы крови. Определяли субпопуляционный состав лимфоцитов крови на основании оценки их поверхностного маркерного фенотипа с использованием набора моноклональных антител фирмы Becton Dickinson (USA) к маркерам клеточной дифференцировки (CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD25, CD95, табл. 2) методом проточной цитофлюориметрии (FACS Calibur, BD, США). Пролифе-ративную активность лимфоцитов крови в ответ на туберкулин (PPD) и фитогемаг-глютинин (FGA) изучали методом ДНК-цитометрии на проточном цитофлюориметре FACS Calibur (BD, США) в программе CellQuest. Концентрацию общих иммуноглобулинов классов G, A, M, Е определяли методом иммуноферментного анализа с применением коммерческих наборов «иммуноскрин-ИФА-Бест» (Россия). Специфический гуморальный ответ оценивали по концентрации специфических антимикобактериаль-ных иммуноглобулинов классов G, A, M методом ИФА (andaMBT IgA, G, M, Франция). Математическую обработку полученных результатов проводили параметрическими
Рис. 1. Картина туберкулезного спондилита ^3-^11. Сагиттальная СК-томограмма больного 23 лет
и непараметрическими методами вариационной статистики с помощью пакета программ «^аШИса 6.0». Нормативы исследуемых показателей для человека принимались в соответствии с рекомендациями [12].
Избранные для исследования СD-маркеры расценивались в соответствии с [1214] (табл. 2).
Таблица 2. Критерии интерпретации избранных для исследования CD-маркеров
Маркер Функциональная роль
CD3 Субъединицы Т-клеточного антигенного рецептора
CD4 Рецептор белков главного комплекса гистосовместимости II класса, комплементарен CD8
CD8 Рецептор белков главного комплекса гистосовместимости I класса, комплементарен CD4
CD16 Рецептор FcyR III агрегированных IgG13 для антителоопосредованного фагоцитоза и ан-тителоопосредованной клеточной цитотоксичности на НК-клетках, активированных моноцитах/макрофагах и гранулоцитах
CD19 В-клеточный фосфогликопротеин, ко-рецептор поверхностного иммуноглобулинового рецептора, регулятор активности аутореактивных В-клеток
CD25 Часть рецептора ИЛ-2
CD95 Триггер апоптоза, рецептор Fas-лиганда
Результаты и обсуждение. В результате проведенного исследования выявлены гетерогенные нарушения в характере иммунного ответа у больных ТС.
При активном туберкулезе имеет место выраженное системное действие медиаторов воспаления, проникающих в кровь из его очагов. Это влияет на тяжесть состояния больных и служит основой для развития ответа острой фазы (преиммунного ответа), что выражается в изменении протеинограммы сыворотки крови и лейкоцитарной формулы. Параллельно происходит стресс, накладывающий свой отпечаток на изучавшиеся параметры [13, 15].
Анализ данных лейкограммы обследованных больных показал, что генерализация туберкулезного процесса сопровождается достоверным увеличением в I группе доли больных с высокой СОЭ >30 мм/ч (у 46% (п = 12) vs 27% (п = 9) во II группе); с лейкоцитозом >10 000 кл/мл (у 35% vs 18%); с лимфопенией <20% (у 62% vs 36%), р < 0,05. Отмечаются также нейтрофилез, моноцитоз, сдвиг ядерной формулы нейтрофильных гранулоцитов влево.
Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов крови у больных ТС показала, что по средним значениям относительного содержания цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+) достоверных различий между группами не выявлялось, однако было установлено, что при генерализации туберкулезной инфекции (I гр.) в крови снижается соотношение CD4+/CD8+ за счет низкого (<32%) содержания Т-хелперов (табл. 3, рис. 2б).
Снижение соотношения CD4/CD8 (<1,5) было характерно для половины больных I группы, у каждого 6-го больного это снижение было очень значительным (<1,2). Доля больных с резко измененным индексом <1,2 составляет 15% при сочетанной деструкции в легких и позвоночнике и лишь 6% среди пациентов с изолированным поражением позвоночника ТС (р < 0,05).
Таблица 3. Показатели клеточного иммунитета при туберкулезном спондилите
Кластер дифференцировки I группа (ТС+ТЛ) II группа (ТС)
109/л 109/л
CD3 (Т-лимфоциты) 0,91±0,05 1,11±0,07
CD4 (Т-хелперы) 0,46±0,04* 0,56±0,05
CD8 (Т-киллеры) 0,41±0,02 0,4±0,02
CD4/СD8 1,35±0,05 1,42±0,07
CD16 (ЖТ-клетки) 0,31±0,02* 0,43±0,02
CD25 0,32±0,03* 0,42±0,06
CD95 0,29±0,02* 0,48±0,06
РБТЛ ФГА 17,2±2,46* 20,85±2,4
РБТЛ ППД 4,36±0,18* 7,12±1,64
Примечание: знак * обозначает достоверные различия между группами (р < 0,05).
Выраженное снижение содержания в крови Т-хелперов, сочетающееся со сниженным соотношением CD4/CD8, может свидетельствовать не только о стрессорном хоу-минге Т-хелперов в ткани и очагах поражения, но и о развитии дефицита в Т-клеточном звене у больных с длительно текущим ТС и ТЛ, что косвенно подтверждается прямой корреляционной связью количества CD4+-лимфоцитов и несущих триггер апоптоза CD95+-клеток (г = 0,65; р < 0,0001), а также взаимосвязью между содержанием CD4+-лимфоцитов и В-клеток (г = 0,72; р < 0,0001). Выявленные изменения скорее указывают на превалирование при активном генерализованном ТС-ТЛ ответа по ^2 типу [5, 16-19]. В то же время, для эффективного осуществления защиты от внутриклеточных патогенов типа микобактерий ключевым служит как раз ТЫ-зависимый тип ответа [15] и, таким образом, можно говорить о неоптимальном развитии иммунного ответа в группе I.
При ТС и наличии деструктивных изменений в легких (группа I) клон лимфоцитов, сенсибилизированных к туберкулину, численно меньше и характеризуется более низкой цитотоксической активностью, чем при изолированной форме ТС, что подтверждается достоверно более низким пролиферативным ответом лимфоцитов на PPD (табл. 3, рис. 2). Описанные наблюдения позволяют предположить участие цитотокси-ческих Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) в защитных реакциях, ограничивающих степень активности и распространенности процесса. По-видимому, снижение их клональной экспансии и активности при туберкулезной инфекции патогенно [7, 20, 21].
Повышение доли клеток, несущих CD95+-маркер у пациентов II группы указывает на высокую степень готовности клеток к апоптозу, что может отражать апоптотиче-ское уменьшение численности лимфоидных клонов при затухании активности процесса и соответствующего иммунного ответа, но не исключает и объяснения с позиций развивающегося при туберкулезе Т-клеточного иммунодефицита [20-24].
Рис. 2. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови больных туберкулезным спондилитом I и II групп:
а — выделение лимфоцитов методом проточной цитометрии по параметрам прямого и бокового светорассеяния; б — выделение гейта лимфоцитов СБ3+СБ4+ по параметрам флуоресценции моноклональных антител, конъюгированных с ИТС и РЕ; в — выделение гейта лимфоцитов СБ3-СБ16+ по параметрам флуоресценции моноклональных антител, конъюгированных с ИТС и РЕ; г — выделение гейта лимфоцитов СБ3-СБ19+ по параметрам флуоресценции моноклональных антител, конъюгированных с ИТС и РЕ.
б
в
г
Экспрессия субъединиц рецепторов к интерлейкину-2 (CD25+) у пациентов I группы была в пределах нормального диапазона. Возможно, отсутствие увеличения экспрессии CD25-маркеров у больных с сочетанным поражением позвоночника и легких обусловлено функциональным истощением иммунокомпетентных Т-клеток в связи с массивной персистенцией антигенов микобактерий туберкулеза. Во II группе, напротив, отмечалось увеличение доли пациентов с высоким уровнем CD25+-лимфоцитов (рис. 3). При этом выявлена корреляционная связь количества CD25+-лимфоцитов и степени их пролиферативного ответа на PPD (г = 0,78; р = 0,01). Хотя в группе II это происходило на фоне более локального течения туберкулезного процесса, не приходится трактовать данные особенности активации лимфоцитов как однозначно сано-генные для этой группы пациентов. Возможно, у больных II группы происходит негативный тип активации лимфоцитов, с последующим апоптозом (см. выше о высокой частоте экспрессии его триггера в данной группе) и с элиминацией функционально неполноценных иммунокомпетентных клеток [4, 25-27].
Рис. 3. Пролиферативная активность лимфоцитов периферической крови в ответ на туберкулин у больных туберкулезным спондилитом I (А) и II (В) групп (ДНК-цитометрия — окрашивание ДНК: Ргор1с1шт Iodid)
У лиц с деструктивными изменениями легких и позвоночника отсутствовала корреляция доли CD25+-клеток с уровнем пролиферативного ответа лимфоцитов на PPD. Этот маркер активации присутствует и на Т, и на В-клетках, а также на моноцитах [12-14], что могло обусловить отсутствие однозначной картины при развитии иммунного ответа в данной группе.
При генерализации туберкулезного процесса резко снижалась пролиферативная активность Т-лимфоцитов (табл. 3), что может быть обусловлено повышенным апоп-тозом CD4+- и CD8+-T-клеток. Помимо апоптоза снижение антигенспецифического ответа у больных может быть связано с анергией Т-клеток [16, 23, 28].
Существенное увеличение количества NK-клеток при ТС у больных II группы (на 39%), по-видимому, связано с угнетением активации неспецифического компонента защитных реакций при нарушении антигенпрезентирующих, бактерицидных функций макрофагов и экспрессии белков ГКГС II класса [23, 27-30]. Нарастание количества натуральных киллеров (НК-клеток), увеличение доли лимфоцитов, экспресси-рующих маркер готовности к апоптозу — CD95, а также рост числа активированных Т-лимфоцитов — все это характерные признаки для этой группы пациентов (табл. 3, рис. 2в, рис. 4).
CD55PE CQ35PF
Рис. 4. Выделение гейта CD95+ (А) и CD25+ (В) лимфоцитов периферической крови больных туберкулезным спондилитом II группы по интенсивности флуоресценции моноклональных антител, конъюгированных с PE
При изучении показателей гуморального иммунитета в исследованных группах выявлено отсутствие изменений в содержании общего IgM и высокий уровень иммуноглобулинов классов A и G у всех больных ТС. Несмотря на пониженное количество В-лимфоцитов, частота встречаемости высоких значений и средний уровень общих иммуноглобулинов классов G и A среди пациентов с генерализованной формой ТС (I гр.) выше таковых при изолированном ТС (табл. 4, рис. 2г). По-видимому, высокая активность гуморального ответа, протекающего в данной группе по ^2-типу, не обеспечивает этим пациентам ограничения распространения инфекции и барьерности очагов воспаления.
Снижение доли CD19+ В-клеток у пациентов I группы может быть связано с усиленным антителообразованием при их дифференцировке в плазматические клетки, утрачивающие маркер CD 19 [7, 31]. Выявлена положительная корреляционная связь численности В-лимфоцитов с уровнем PPD-индуцированной пролиферации лимфоцитов и продукцией антител у пациентов II группы (соответственно r = 0,8; p < 0,02 и r = 0,6; p < 0,04). При генерализации ТС эта связь исчезает. Вероятно, при изолированном ТС преобладают процессы дифференцировки В-лимфоцитов в ответ на антиген Mycobacterium tuberculosis в плазматические клетки, что приводит к уменьшению пула первых.
Как уже упоминалось, изучение параметров гуморального иммунитета выявило повышение синтеза общих IgA и IgG у больных обеих групп. Среди пациентов I группы средний уровень иммуноглобулинов этих классов и частота встречаемости повышенных значений (>4г/л и >17г/л) больше, чем при изолированном ТС (табл. 4, рис. 5). По уровню IgM достоверных отличий между группами не выявлено. Это объясняется ситуацией, типичной для многих хронических бактериальных инфекций у вакцинированных индивидов: гуморальный иммунный ответ развивается по вторичному типу и доминирующую роль играют спонтанные и индуцированные IgG, а не IgM [14, 29, 30]. Что касается повышенного в группе I по сравнению с II группой уровня IgA, то это можно связать с поражением бронхолегочного аппарата, так как уровень данно-
го класса антител в крови отражает интенсивность их продукции при осуществлении местного иммунитета слизистых оболочек [12-15].
Таблица 4. Показатели гуморального иммунитета при туберкулезном спондилите (а-МВТ — противомикобактериальный)
Показатель Ед. измерения I группа (ТС+ТЛ) II группа (ТС)
В-лимфоциты 109/л 0,31±0,03* 0,39±0,02
Общий 1дЛ г/л 5,7±0,3 4,4±0,6
Общий г/л 24,7±1,8 19,9±1,7*
Общий 1дМ г/л 2,0±0,2 1,9±0,3
Общий 1дЕ МЕ/мл 292,6±14,6 79,1±8,3
а-МВТ 1дЛ ед/мл 456,5±7,2* 371,4±10,2
а-МВТ ед/мл 576,3±12,1* 287,4±21,6
а-МВТ 1дМ ед/мл 0,9±0,03 1,1±0,07
Примечание: знак * обозначает достоверные различия между группами (р < 0,05).
350
В-ллмф обиЫгЛ общ_1§0 обшЛеМ МВГЦА МВТ1еС
Рис. 5. Показатели гуморального иммунитета при туберкулезном спондилите (% от нормы)
Повышенная продукция специфических антимикобактериальных (>250 ед/мл) и ^Л (>310 ед/мл) выявлена у больных обеих групп. При сочетании ТС и ТЛ высокие значения концентраций антимикобактериальных ^Л и встречаются в 1,5-2 раза чаще (р < 0,001), чем у больных с изолированным ТС. Специфические ^М, однако, выявлялись одинаково часто у всех пациентов ТС, что можно объяснить вышеупомянутыми особенностями антибактериального иммунного ответа при хронической инфекции вакцинированных индивидов.
Особенности иммунологической реактивности при ТС зависят от активности процесса, его стадии, распространенности и динамики, уровня системного действия воспалительных аутакоидов. В результате длительной персистенции Mycobacterium tuberculosis в организме больного функциональные возможности иммунной системы резко снижаются, нарушается механизм локализации инфекции, что приводит к быстрой диссем инации воз будителя , увеличению объема тканей, вовлече нных в воспаление, усилению системного эффекта его медиаторов. Сочетание выраженного клеточного ответа и слабого гуморального наблюдается при ограниченных формах внеле-гочного туберкулеза (изолированный ТС). Менее значительная активация клеточного иммунитета и развитие ответа с преобладанием гуморального иммунитета, очевидно, не обеспечивающего саногенный эффект и не способствующего в должной мере барьерной роли воспаления, выявлены при активном туберкулезе позвоночника с дис-семинацией процесса в легких. У этих пациентов ответ острой фазы, сопровождающий системное действие воспалительных аутакоидов, выражен сильнее. Нарушение баланса системной и местной регуляции, а также клеточного и гуморального иммунитета при туберкулезе препятствует, как и при других острых и хронических заболеваниях [32], эффективному саногенезу и отягощает течение болезни.
Литература
1. Новикова Н. С., Титаренко О. Т., Некачалова А. З. и др. Клинико-рентгенологические и лабораторные особенности туберкулеза позвоночника // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2006. № 11. С. 9-13.
2. North R. J., Jung Y. J. Immunity to tuberculosis // Annu. Rev. Immunol. 2004. Vol. 22. P. 599-623.
3. Ellis S. M. The spectrum of tuberculosis and non-tuberculous mycobacterial infection // Eur. Radiol. 2004. Vol. 14, Suppl 3. P. 34-42.
4. Whelan A. O., Villarreal-Ramos B., Vordermeier H. M., Hogarth P. J. Development of an antibody to bovine IL-2 reveals multifunctional CD4 T(EM) cells in cattle naturally infected with bovine tuberculosis // PLoS One. 2011. Vol. 6 (12): e29194. doi:10.1371/journal.pone.0029194.
5. Шендерова Р. И., Якунова О. А., Новикова Н. С. и др. Иммунорегуляция при иммунопатологии, вызванной туберкулезной инфекцией // Иммунология. 1998. № 6. C. 25.
6. Munoz P., Rodriguez C., Bouza E. Mycobacterium tuberculosis infection in recipients of solid organ transplants // Clin. Infect. Dis. 2005. Vol. 40 (4). P. 581-587.
7. Vejbaesya S., ChierakulN., Luangtrakool K. et al. Associations of HLA class II alleles with pulmonary tuberculosis in Thais // Eur. J. Immunogenet. 2002. Vol. 29 (5). P. 431-434.
8. Deretic V., Delgado M., Vergne I. et al. Autophagy in immunity against mycobacterium tuberculosis: a model system to dissect immunological roles of autophagy // Autophagy in Infection and Immunity / ed. by B. Levine // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2009. Vol. 335. P. 169-188.
9. Titlic M., Josipovic-Jelic Z. Spondylodiscitis // Bratisl. Lek. Listy. 2008. Vol. 109, N 8. P. 345-347.
10. Grammatico L., Besnier J. M. Infectious spondylodiscitis // Rev. Prat. 2007. Vol. 57, N 9. P. 970978.
11. Tay B., Deckey J., Hu S. Spinal infections // J. Amer. Acad. Orthop. Surg. 2002. Vol. 10. P. 188-197.
12. Цыган В. Н. Актуальные проблемы иммунологии. СПб.: ВМА, 2004. 47 с.
13. Чурилов Л. П., Утехин В. И. Преиммунный ответ и продромальный синдром. Лихорадка. Иммунный ответ и его нарушения // Общая патофизиология с основами иммунопатологии / под ред. А. Ш. Зайчика, Л. П. Чурилова. 4-е изд., доп. и испр. СПб.: ЭлБи-СПб, 2008. С. 367-394, 426-427.
14. Молекулярные механизмы воспаления / под ред. В. А. Черешнева. Екатеринбург: УРО РАН, 2010. 262 с.
15. Гавришева Н. А., Антонова Т. В. Инфекционный процесс: клинические и патофизиологические аспекты. СПб.: ЭлБи-СПб, 2006. С. 66-67.
16. Moisan J., Wojciechowski W., Guilbault C. Clearance of infection with Mycobacterium bovis BCG in mice is enhanced by treatment with S28463 (R-848), and its efficiency depends on expression of wildtype Nrampl (resistance allele) // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. Vol. 45 (11). P. 3059-3064.
17. Branger J., Leemans J. C., Florquin S. et al. Toll-like receptor 4 plays a protective role in pulmonary tuberculosis in mice // Int. Immunol. 2004. Vol. 16 (3). P. 509-516.
18. Quesniaux V., Fremond C., Jacobs M. et al. Toll-like receptor pathways in the immune responses to mycobacteria // Microbes Infect. 2004. Vol. 6 (10). P. 946-959.
19. Raja A. Immunology of tuberculosis // Ind. J. Med. Res. 2004. Vol. 120 (4). P. 213-232.
20. Marchant A., Amedei A., Azzurri A. et al. Polarization of PPD-specific T-cell response of patients with tuberculosis from Th0 to Th1 profile A. fumigatuster successful antimycobacterial therapy or in vitro conditioning with interferon-alpha or interleukin-12 // Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. Vol. 24 (2). P. 187-194.
21. Koziol-Montewka M., Kolodziejek A., Oles J., Janicka L. Proinflammatory cytokine profile in active kidney tuberculosis patients // Immunol. Invest. 2004. Vol. 33 (3). P. 277-285.
22. Segovia-Juarez J. L., Ganguli S., Kirschner D. Identifying control mechanisms of granuloma formation during M. tuberculosis infection using an agent-based model // J. Theor. Biol. 2004. Vol. 231 (3). P. 357-376.
23. Caccamo N., Barera A., Di Sano C. et al. Cytokine profile, HLA restriction and TCR sequence analysis of human CD4+ T clones specific for an immunodominant epitope of Mycobacterium tuberculosis 16-kDa protein // Clin. Exp. Immunol. 2003. Vol. 133 (2). P. 260-266.
24. Lienhardt C., Azzurri A., Amedei A. et al. Active tuberculosis in Africa is associated with reduced Th1 and increased Th2 activity in vivo // Eur. J. Immunol. 2002. Vol. 32 (6). P. 1605-1613.
25. Co D. O., Hogan L. H., Kim S. I., Sandor M. Mycobacterial granulomas: keys to a long-lasting host-pathogen relationship // Clin. Immunol. 2004. Vol. 113 (2). P. 130-136.
26. Pedroza-Gonzalez A., Garcia-Romo G. S., Aguilar-Leon D. et al. In situ analysis of lung antigen — presenting cells during murine pulmonary infection with virulent Mycobacterium tuberculosis // Int. J. Exp. Pathol. 2004. Vol. 85 (3). P. 135-145.
27. Потапенко Е. И., Якунова О. А., Кусурсуз М. О., Короленок О. Я. Сравнительная иммуно-реактивность больных туберкулезом различных локализаций // Мед. иммунол. 2001. Т. 3, № 2. С. 234-235.
28. Cliff J. M., Andrade I. N., Mistry R. et al. Differential gene expression identifies novel markers of CD4+ and CD8+ T cell activation following stimulation by Mycobacterium tuberculosis // J. Immunol. 2004. Vol. 173 (1). P. 485-493.
29. Kobayashi K., Kaneda K., Kasama T. Immunopathogenesis of delayed-type hypersensitivity // Microsc. Res. Tech. 2001. Vol. 53 (4). P. 241-245.
30. Araujo Z., Waard J. H., Fernandez de Larrea C. et al. Study of the antibody response against Mycobacterium tuberculosis antigens in Warao Amerindian children in Venezuela // Mem. Inst. «Oswaldo Cruz». 2004. Vol. 99 (5). P. 517-524.
31. Mazzarella G., Bianco A., Perna F. et al. T lymphocyte phenotypic profile in lung segments affected by cavitary and non-cavitary tuberculosis // Clin. Exp. Immunol. 2003. Vol. 132 (2). P. 283-288.
32. ЧуриловЛ. П. О системном подходе в общей патологии: необходимость и принципы пато-информатики // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11: Медицина. 2009. № 3. С. 5-23.
Статья поступила в редакцию 2 июля 2012 г.
