CC BY
19
УДК 541.63:542.91:547.41
НОВЫЙ ЭФФЕКТИВНЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА АМИНОМЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА АЗИРИДИН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
О.Г. Набиев
Институт химии присадок имени акад. А. Гулиева Национальной АН Азербайджана AZ1029, Баку, Беюкшорское шоссе, квартал 2062 e-mail: [email protected]
Осуществлен простой эффективный метод получения аминометильных производных метилового эфира азиридин-2-карбоновых кислот реакциями метоксиметил-, NN'-бис-метоксиметиламинов и метилен-бис-аминов с метиловым эфиром азиридин-2-карбоновых кислот. Обнаружено, что в отличие от азиридина и 2-алкилзамещенных азиридинов, он гладко аминометилируется метилен-бис-аминами, очевидно из-за более высокой NH-кислотности, и подобно другим азиридинам легко аминометилируется под действием алкоксиметил- и NN'-бис- алкоксиметиламинов. Разработан общий ЯМР-тест для отнесения мезо и d,l - изомеров по степени неэквивалентности внутренних диастереотопных метиленовых групп.
Ключевые слова: метоксиметил-, N,N'-бис-метоксиметиламины, метилен-бис-амины, метиловый эфир N-диметил-аминометил-азиридин-2-карбоновой кислоты, йодметилат метилового эфира N-диметил-аминометил-азиридин-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир N-а-диметил-аминобензил-азиридин-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир N-диэтил-аминометил-азиридин-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир N-морфолинометил-азиридин-2-карбоновой кислоты, N,N'-бис-(2-карбметокси
азиридинометил) трет-бутиламин.
ВВЕДЕНИЕ
Вещества, содержащие азотистые гетероциклические фрагменты, численно занимают лидирующее место в общем арсенале физиологически и биологически активных веществ.
Известно, что азиридин-2,3-дикарбо-новая кислота является метаболитом некоторых простейших организмов и обладает антибактериальным действием [1], а производные азиридин-2-карбоновой кислоты (азилин) - активные иммуностимуляторы и канцеролитики [2,3,4]. Интенсивно развивается поиск других биологически активных производных азиридин-2-карбоновой кислоты [5,6,7].
Однако существующие общие подходы к их синтезу часто оказываются
неэффективными. Поэтому важной задачей химии биологически активных веществ и особенно лекарственных препаратов является разработка новых эффективных, экономически доступных методов синтеза этих препаратов.
В связи с этим нами впервые изучено аминометилирование азиридин-2-карбоно-вого эфира. Показано, что в отличие от азиридина и 2-алкилзамещенных производных он гладко аминометилируется аминалями, очевидно, из-за более высокой КН-кислотности, и подобно другим азиридинам легко аминометилируется под действием алкоксиметил-, а также К,№-бис- алкоксиметиламинов.
Л
Ме^ N
Меи
Л
MeзN N.
•С02Ме ... ... 2 (Ме^)2СН2
'С09Ме
- Me2NH
HN
2 С0 Ме
РИСН^Ме2)
2)2
С02Ме
- Me2NH
N. ^Ме2 Н^РИ
С02Ме
Ме02С
NH
Л
^ 0Ме
—2-а
- Me0H
Ме02С
N NR2 IV, V
где,
R2N = Et2N (IV)
/-\
R2N = 0 N (V)
2 N_/
Ме02С
С02Ме
2 мезо-форма
ё,1-форма
Аминали, метоксиметил- и К,№-бис- синтезированных продуктов подтверждено
1 13
метоксиметиламины синтезированы по спектрами ЯМР Н, С, а чистота -общей методике [8]. Строение элементным анализом (рис. 1-3, таб. 1).
+
3
Рис. 1. Спектр ПМР (400 МГц) метилового эфира 1-морфолинометилазиридин-2-
карбоновой кислоты
7,5 7.0 4,0 3,0 г,О К.Л 10
Рис. 2. Спектр ПМР (400 МГц) диастереомерной смеси - III
Рис. 3. Спектр ПМР диастереомеров - VI
Табл. 2. Данные элементного анализа
Соединение Найдено / Вычислено, % Брутто-формула
C H N
I 52.98/53.14 8.71/8.92 17.77/17.70 C7H14N2O2
II 32.24/32.00 5.70/5.71 9.46/9.33 C8H17N2O2J
III 66.82/66.64 7.73/7.74 11.77/11.96 C13H18N2O2
IV 57.71/58.06 9.84/9.68 15.01/15.05 C9H18N2O2
V 54.06/53.20 7.83/8.02 13.55/13.84 C9H16N2O3
VI 56.05/56.17 8.35/8.42 13.94/14.04 C14H25N3O4
По ЯМР-спектрам III и VI получаются смеси диастереомеров в соотношении 1:1, которые для III различаются по спектру ПМР всех протонов (Рис. 2), а для VI - по сигналам Нв, Не, =КСН^= и МеО (Рис. 3). Интересно, что мезо и ё,1-формы (VI) сильно различаются также по степени неэквивалентности диастереотопных
метиленовых протонов групп =КСН2К=. Известно что, в поле одного хирального
X Y
Z
>
CH-
X Y Z
-CH:
X Y Z
метиленовые протоны неэквивалентны, как и в поле одного хирального центра. Тогда как при одинаковой конфигурации хиральных центров (ё,1-форма) они становятся эквивалентными. Изложенные свойства протонов внутренней метиленовой группы в симметричной ситуации обсуждены в литературе [9,10]. Нами рассмотрено их поведение в несимметричной ситуации по отношению к двум хиральным центрам. В
центра ^ такие
протоны неэквивалентны, так как всегда находятся в различном окружении независимо от скорости вращения вокруг связи с этим центром. Однако в поле двух хиральных центров в симметричной ситуации окружение метиленовых протонов зависит от относительной конфигурации хиральных протонов. При противоположной конфигурации (мезо форма)
X
Y->
CHo^w CH-
ё,1-форме ^ 1 протоны
СН2 не станут эквивалентными, однако
степень их неэквивалентности должна быть
меньше, чем в такой же мезо-форме X
у ->
CH2 ^ww CH2
X Y Z
Z Z . Исходя из
рассмотренных соображений AB-спектр =NCH2N= с большим Ди отнесен к мезо-форме (Рис. 3).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры ЯМР измерены на спектрометре WM-400 «Bruker» (1H -400,13 МГц, 13C - 100,62 МГц), внутренний эталон ТМС. Элементный анализ выполнен на анализаторе CHNOS-1106 «Carlo Erba
Instruments», температуры плавления определены с помощью столика Боетиуса.
Метиловый эфир 1-диметиламинометил азиридин-2-карбоновой кислоты, I
Смесь 5.1 г (50 ммоль) азиридин-2-карбонового эфира и 15.3 г (150 ммол) метилен-бис-диметиламина выдерживали 12 час при 200С и перегоняли в вакууме. Получено 5.4 г (68.3%) - I, Тип. - 80-810С (2 мм). Спектр ПМР (400 МГц, С6Б6 от ТМС): 0.99 д.д. (Нв, 21вс = 1.46), 1.77 д.д. (На, 31дв = 6.35), 2.05 д.д. (Нс, 31дс = 2.93), 2.28 с (Ме^, 2.70 м Ди = 32.0,
21ннГЕМ = 10.5), 3.32 с (МеО). Найдено: С 52.98 Н 8.71 N 17.77% СуН^^
Вычислено:С 53.1 Н 8.92 N 17.71%
Йодметилат метилового эфира 1 -диметиламинометилазиридин-2-карбоновой кислоты, II
1.58 г (10 ммоль) метилового эфира 1 -диметиламинометилазиридин-2-карбоновой кислоты - I в 10 мл эфира при 00С обрабатывали 2.13 г (20 ммоль) йодистого метила и выдерживали смесь 12 час при 00С. Выпавший осадок отделяли и перекристаллизовывали из смеси метанол -эфир. Получено 2.93 г (97%) - II, Тш. - 136-1370С. Спектр ПМР (400 МГц, СБС13 от ТМС): 2.38 д.д. (Нс, 31ас = 3.35), 2.49 д.д. (Нв, Ъс = 0.73), 3.03 д.д. (На, 31ав = 6.84), 3.44 с (Меэ^, 3.74 с (МеО), 4.55 м м ^СН2^ Ди = 32.9, 21ннгем = 10.5). Найдено: С 32.24 Н 5.70 N 9.46% С8НП^О21
Вычислено: С 32.01 Н 5.71 N 9.33%
Метиловый эфир ^а-диметиламино-бензилазиридин-2-карбоновой кислоты,
III
Смесь 3.38 г (19 ммоль) бис-диметиламино-фенилметана и 1.92 г (19 ммоль) азиридин-2-карбонового эфира выдерживали 12 час при 200С и перегоняли в вакууме. Получено 3.42 г (77%) - III, Ткип. - 108-1090С (1 мм). Спектр ПМР (400 МГц, СБ2С12 от ТМС): 1.91 и 2.39 д.д. (На, 31ав = 6.35), 1.49 и 1.94 д.д. (Нв, 21вс = 0.98), 2.09 и 2.37 д.д. (Нс, 31ас = 3.17), 3.17 и 3.21 с (НС), 3.25 и 3.28 с (Ме^), 3.66 и 3.71 с (МеО), 7.34 м (РЬ). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, СБ2СЬ от
ТМС): 30.25 и 35.70 (СН2-цикл, 11 = 166.0 и 179.4), 33.26 (СН-цикл, 11 = 170.9), 39.66 и 39.71 (Ме2^ 11 = 133.1, 31 = 4.9), 51.32 и 51.42 (МеО 11 = 147.7 и 146.5), 90.88 и 91.09 (СНРЬ, 11 = 142.8), 127.45 и 137.37 (РЬ), 170.13 и 170.42 (СО, 21 = 3.66). Найдено: С 66.82 Н 7.73 N 11.77% С13Н18^О2
Вычислено: С 66.64 Н 7.74 N 11.96%
Метиловый эфир ^диэтиламино-метилазиридин-2-карбоновой кислоты,
IV
Смесь 3.39 г (29 ммоль) метоксиметилдиэтиламина и 1.92 г (19 ммоль) азиридин-2-карбонового эфира выдерживали 12 час при 200С и перегоняли в вакууме. Получено 2.47 г (70%) - IV, Ткип.
- 720С (1 мм). Спектр ПМР (400 МГц, С6Б6 от ТМС): 0.98 т. и 2.65 к. 31 = 7.1),
1.05 д.д. (Нв, 21вс = 1.22), 1.83 д.д. (На, 31ав = 6.35), 2.05 д.д. (Нс, 31ас = 3.17), 2.97 м. ^СН2^ Ди = 17.0, 21иыГЕМ = 11.7), 3.32 (МеО).
Найдено: С 57.71 Н 9.84 N 15.01% С9Н^О2
Вычислено: С 58.04 Н 9.74 N 15.04%
Метиловый эфир ^морфолинометил-азиридин-2-карбоновой кислоты, V
Смесь 3.06 г (23 ммоль) N метоксиметилморфолина и 2.36 г (23 ммоль) азиридин-2-карбонового эфира выдерживали 12 час при 200С и перегоняли в вакууме. Получено 3.7 г (80.4%) - V, Ткип.
- 106-1070С (1 мм). Спектр ПМР (400 МГц, СБС1э от ТМС): 1.57 д.д. (Нв, 21вс = 0.82),
2.06 д.д. (На, 31ав = 6.60), 2.15 д.д. (Нс, 31ас = 3.31), 2.66 т. и 3.65 т. (О(СН2)^ 31 = 4.6), 3.10 м. ^СН2^ Ди = 50.82 2JыыГЕМ = 11.0), 3.72 с. (МеО).
Найдено: С 54.06 Н 7.83 N 13.55% СдН^Оэ
Вычислено: С 53.99 Н 8.05 N 13.99%
Бис-(2-карбметоксиазиридинометил) трет-бутиламин, VI
Смесь 4.0 г (24.8 ммол) бис-метоксиметил-трет.бутиламина и 5.01 г (49.6 ммоль)
азиридин-2-карбонового эфира выдерживали 12 час при 200С и перегоняли в вакууме. Получено 6.17 г (83.2%) - VI, Ткип. - 148-1500С (1.5 мм), по20 = 1.4798. Спектр ПМР (400 МГц, CDaз от ТМС): 1.17 с. (МезС), 1.73 д.д. (Нв, 21ве = 1.22), 2.14 д.д. (Не, 31де = 3.17), 2.25 д.д. (На, 31дв = 6.35), 3.48 и 3.52 м. Ди = 74.6 и 86.1,
21ннгем = 12.0), 3.72 и 3.73 с. (МеО). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, С6Б6 от ТМС): 28.61 и
28.67 (МезС, 1J = 125.7), 32.54 и 32.84 (CHN-цикл, 1J = 166.6 и 179.4), 36.29 и 36.50 (CHN-цикл, 1J = 172.1), 51.49 (MeO 1J = 146.5), 53.37 (сМе3, 2J = 3.7), 72.46 и 72.65 (NCHN, 1J = 146.3, 3J = 6.1), 170.9 (CO).
Найдено: С 56.05 H 8.35 N 13.94% C14H25N3O4
Вычислено: C 56.17 H 8.42 N 14.04%
ЛИТЕРАТУРА
1. Naganawa H., Usui N., Takita T., Hamada M., Umezawa H. S-2,3-Dicarboxyaziridine, a new metabolite from a Streptomyces. // J. of Antibiotics. 1975, v.28, №10, p. 828-829.
2. Bartnik R., Lesniak S., Krzywanski J. Aziridines. Part I. Reaction of 2-Cyanoaziridine with Cyclohexanone. // Pol. J. Chem., 1978, v.52, p. 407-411.
3. Kampe W., Thiel M., Bicker U., Heboid G. 2-(2-Cyanoaziridinyl)-2-(2-carbamoyl-1 -aziridinyl) propane. Ger. Offen. 2632517(1976), CA. 1978, v.88, 136445 y.
4. Кампе В., Тильм М., Фауланд Э., Бикер У., Хебольд Г. Способ получения производных азиридинов. Пат. СССР № 673167 от 11.03.77. Бюлл. 1979, №25.
5. Трапенциер П.Т. Синтез и свойства производных Ш-азиридинкарбоновых кислот. Канд. дисс. ИОС АН Латв. ССР, Рига, 1982, с. 81-89.
6. Okawa K., Nakajima K. Studies on 2-aziridinecarboxylic acid peptides: Their reaction and uses. Biopolymers, 1981, v.20, p. 1811-1821.
7. Еремеев А.В., Поляк Ф.Д., Мишнев А.Ф., Блейделис Я.Я., Лиепиньш Э.Э., Насибов Ш.С., Червин И.И., Костяновский Р.Г. Синтез и структура производных азиридин-2-карбоновой кислоты с асимметрическими заместителями при атоме азота. // ХГС. 1982, №11, с. 1495-1500.
8. Набиев О.Г., Шахгельдиев М.А., Червин И.И., Костяновский Р.Г. Аминометилирование азиридин-2-карбонового эфира. // Изв. АН СССР, Сер. хим., 1985, №3, с. 716-717.
9. Костяновский Р.Г., Шахгельдиев М.А., Набиев О.Г. Пространственный запрет образования аминалей из ди-втор. - и ди-трет- алкиламинов. // Изв. АН СССР, Сер. хим., 1986, №12, с. 2826-2827.
10. Jennings W.B. Chemical shift nonequi valence in prochiral groupe. // Chem. Rev., 1975, v.75, №3, p. 307-322.
11. Gandemer A., in: Determination of configurations by Spectrometric methods. Ed. by Kagan H.B., v.1, Georg Thieme, Stuttgart, 1977, p. 44.
REFERENCES
1. Naganawa H., Usui N., Takita T., Hamada M., Umezawa H. S-2,3-Dicarboxyaziridine, a new metabolite from a Streptomyces. J. of Antibiotics. 1975, vol. 28, no.10, pp. 828-829.
2. Bartnik R., Lesniak S., Krzywanski J. Aziridines. Part I. Reaction of 2-Cyanoaziridine with Cyclohexanone. Pol. J. Chem., 1978, vol. 52, pp. 407-411.
3. Kampe W., Thiel M., Bicker U., Hebold G. 2-(2-Cyanoaziridinyl)-2-(2-carbamoyl-1-aziridinyl) propane. Ger. Offen. 2632517(1976), C.A. 1978, vol. 88, 136445 y.
4. Kampe V., Til'm M., Fauland Je., Biker U., Hebol'd G. [Method for the preparation of aziridines derivatives]. Patent USSR, no. 673167, 1979.
5. Trapencier P.T. Sintez i svojstva proizvodnyh 1N-aziridinkarbonovyh kislot. [Synthesis and properties of derivatives of 1H aziridine-carboxylic acids]. PhD thesis. Riga, Latvia, 1982, pp. 81-89.
6. Okawa K., Nakajima K. Studies on 2-aziridinecarboxylic acid peptides: Their reaction and uses. Biopolymers, 1981, vol. 20, pp. 1811-1821.
7. Eremeev A.V., Poljak F.D., Mishnev A.F., Blejdelis Ja.Ja., Liepin'sh Je.Je., Nasibov Sh.S., Chervin I.I., Kostjanovskij R.G. Synthesis and structure of derivatives of aziridine-2-carboxylic acid with asymmetric substituents under nitrogen atom. Himija geterociklicheskih soedinenij - Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1982, no. 11, pp. 1495-1500. (in Russian).
8. Nabiev O.G., Shahgel'diev M.A., Chervin I.I., Kostjanovskij R.G. Aminomethylation of aziridine-2-carboxylic ether. Izv. AN SSSR, Ser. him. - Russian Chemical Bulletin. 1985, no. 3, pp. 716-717.
9. Kostjanovskij R.G., Shahgel'diev M.A., Nabiev O.G. Izv. AN SSSR, Ser. him. - Russian Chemical Bulletin. 1986, no. 12, pp. 2826-2827.
10. Jennings W.B. Chemical shift nonequi valence in prochiral groupe. Chem. Rev., 1975, vol.75, no. 3, pp. 307-322.
11. Gandemer A., in: Determination of configurations by Spectrometric methods. Ed. by Kagan H B., v.1, Georg Thieme, Stuttgart, 1977, p. 44.
NEW EFFECTIVE METHOD OF SYNTHESIS OF AMINOMETHYL DERIVATIVES OF METHYL ETHER AZIRIDINE-2-CARBOXYLIC ACIDS
O.G. Nabiyev
Acad. A. Guliyev Institute of Chemistry of Additives of the National Academy of Sciences of Azerbaijan Beyukshor highway, quarter 2062, AZ1029, Baku; e-mail: aki05a,mail.ru
A simple and effective method of obtaining aminomethyl derivatives of methyl ether of aziridine-2-carboxylic acids by means of methoxymethyl and methyl-bis-amines reactions with aziridine-2-carboxylic acid methyl esters has been practiced. It revealed that unlike the aziridine and 2-alkyl-substituted aziridines it is smoothly aminomethylated with methylene bis amides, perhaps, due to higher NH acidity, and like other aziridines it is easily aminomethylated under the effect of alkoxymethyl- and N,N'- bis- alkoxymethylamines. A general NMR test has been developed for attribution of meso and d,l-isomers in order of nonequivalence of internal diastereotopic methylene groups.
Keywords: methoxymethyl-, N,N'-bis-methoxymrthylamines, methylene-bis-amines, methyl ether of N-dimethyl-aminomethyl-aziridine-2-carboxylic acid, methyl iodomethylate of N-dimethyl-aminomethyl-aziridine-2- carboxylic acid, methyl ether of N-a-dimethyl-aminobenzyl-aziridine-2-carboxylic acid, methyl ether of N-diethyl-aminomethyl-aziridine-2-carboxylic acid, methyl ether of N-morpholinemethyl-aziridine-2-carboxylic acid, N,N'-bis-(2-carbmethoxy aziridinomethyl) tret-butylamine.
YENi EFFEKTiV ÜSULLA AZiRiDiN-2-KARBON TUR§USUNUN METiL EFiRiNiN AMiNOMETiL TÖRdMdLdRiNiN SiNTEZi
O.Q. Nabiyev
AMEA A§qarlar Kimyasi institutu AZ1029, Baki,Böyük§or §ossesi, mdhdlld 2062, e-mail: [email protected]
Metoksimetil, N,N'-bis-metoksimetilammhrin vd metilen-bis-aminldrin aziridin-2-karbon tur§ularinin metil efrhri йэ reaksiyasindan aziridin-2-karbon tur§usunun metil efirinin yeni aminometil törэmэlэrinin sadэ effektiv alinma metodlari hэyata kegirilmi§dir. Мпэууэп olunmu§dur ki, aziridin vэ 2-alkilэvэzolunmu§ aziridinlэrdэn /эщИ olaraq, aziridin-2-karbon tur§usunun metil efiri metilen-bis-aminhrh dэ asan aminometilte§ir, bu da onunla izah olunur ki, aziridin-2-karbon tur§usunun metil efirlэrindэ, digэr aziridinlэrэ nisbэtэn NH-tur§uluq xassэsi daha yüksэkdir. iki asimmetrik mэrkэzэ malik diastereomerlэrdэ daxili metilen (-NCH2N-) qruplarinin qeyri-ekvivalent halinda olan hidrogen atomlarinin d,l-, yaxud mezo-formaya aid olmasinin NMR testi i§tenib hazirlanmi§dir.
Agar sözlar: metoksimetil-, N,N'-bis-metoksimetilaminhr, metilen-bis-aminhr, N-dimetil-aminometil-aziridin-2-karbon tur§usunun metil efiri, N-dimetil-aminometil-aziridin-2-karbon tur§usunun metil efirinin yodmetilati, N-a-dimetil-aminobenzil-aziridin-2-karbon tur§usunun metil efiri, N-dietil-aminometil-aziridin-2-karbon tur§usunun metil efiri, N-morfolinometil-aziridin-2-karbon tur§usunun metil efiri, N,N'-bis-(2-karbmetoksi-aziridinometil) 4-lü-butilamin.
Поступила в редакцию 19.10.2017.
