CC BY
42
https://doi.org/10.26347/1607-2499202101-02054-058
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ В СТАРШЕЙ ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЕ
Представлены современные подходы к лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) с позиций современных клинических рекомендаций. Особое внимание уделено высоким рискам развития и тяжелого течения ГЭРБ у лиц пожилого возраста. Изложены современные представления о защитной роли слизистого барьера в развитии ГЭРБ и новые возможности комплексной терапии патологии для повышения эффективности лечения и снижения рисков рецидивов и тяжелых осложнений.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс, эзофагит, защитный слизистый барьер пищевода, комплексное лечение ГЭРБ, эзофагопротектор, комплекс гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата
Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Голованова Е.В. Новые возможности повышения эффективности терапии ГЭРБ в старшей возрастной группе. Клиническая геронтология. 2021; 27 (1-2): 54-58. https://doi.org/10.26347/1607-2499202101-02054-058
Е.В. Голованова
ФГБОУ ВО Московский
государственный медико-
стоматологический
университет
им. А.И. Евдокимова
Министерства
здравоохранения
Российской Федерации,
Москва
NEW OPPORTUNITIES FOR INCREASING GERD THERAPY EFFECTIVENESS IN THE ELDERLY
The article presents modern approaches to the treatment of the gastroesophageal reflux disease (GERD) based on the modern clinical recommendations. Special attention is paid to the high risks of developing and severe GERD in the elderly. The study presents modern ideas about the role of the protective mucosal barrier in the development of GERD and new opportunities for complex therapy of pathology in order to increase the effectiveness of treatment and reduce the risk of relapses and severe complications.
Keywords: gastroesophageal reflux disease, reflux, esophagitis, protective mucous barrier of the esophagus, complex treatment of GERD, esophagoprotector, complex of hyaluronic acid and chondroitin sulfate.
The author declares no competing interests. Funding: the study had no funding.
For citation: Golovanova EV. New opportunities for increasing GERD therapy effectiveness in the elderly. Clin Gerontol. 2021; 27 (1-2): 54-58. https://doi.org/10.26347/1607-2499202101-02054-058
Elena Golovanova
A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Основой развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) являются регулярно повторяющиеся забросы (рефлюксы) желудочного содержимого в пищевод. Недостаточность нижнего пищеводного сфинктера лежит в основе развития патологического рефлюкса, а повреждение слизистой оболочки дистального отдела пищевода сопровождается беспокоящими больного симптомами [1-3]. На фоне снижения защитных свойств слизистой последовательно разви-
вается ряд патологических процессов: дистрофия эпителия, катаральный или эрозивно-язвенный рефлюкс-эзофагит, цилиндроклеточная метаплазия [1,4]. ГЭРБ характеризуется хроническим рецидивирующим течением, существенно ухудшает качество жизни пациентов и требует длительного лечения. Необходимо также долгосрочное динамическое наблюдение, поскольку имеется риск развития серьезных осложнений вплоть до пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода.
За медицинской помощью обращаются не более четверти лиц с симптомами ГЭРБ, что существенно затрудняет оценку истинной распространенности патологии [5]. Глобальная распространенность заболевания колеблется в пределах 8,8-33,1 %, в среднем на 2018 г. составляет 13,3% (95% ДИ: 12,0-14,6%) [6], обращает на себя внимание неуклонная тенденция к росту заболеваемости во всем мире [7,8].
Ключевыми факторами патогенеза ГЭРБ являются:
патологически высокая частота рефлюксов (с общим числом эпизодов рефлюкса в течение суток более 50),
длительный контакт содержимого желудка со слизистой пищевода,
общая продолжительность снижения внутри-пищеводного рН < 4,0 более 4,5% от времени суток.
Среди дополнительных факторов повреждения пищевода необходимо выделить снижение защитных свойств слизистого барьера и нарушение клиренса пищевода. Дисбаланс между факторами агрессии и способностью слизистой оболочки противостоять повреждающему действию рефлюктата при гастроэзофагеальном рефлюксе (ГЭР) сопровождается не только повреждением слизистой оболочки пищевода, но и существенным замедлением восстановления рН дисталь-ной части пищевода после каждого эпизода реф-люкса [1]. Клиренс пищевода замедляется при ослаблении перистальтики грудного отдела пищевода, снижении секреции слюны и муцина по разным причинам.
Лечение ГЭРБ остается актуальной и до конца не решенной медицинской проблемой для всего мира. Очень важен индивидуальный подход с учетом клинических проявлений заболевания и интенсивности симптомов у каждого пациента. Согласно клиническим рекомендациям, целью лечения при неэрозивной форме ГЭРБ является устранение беспокоящих пациента симптомов, при эрозивно-язвенном эзофагите - заживление эрозий и язв с целью предупреждения развития осложнений, при пищеводе Барретта -профилактика прогрессирования и развития дис-плазии и аденокарциномы пищевода [1,2,9].
Патогенетическое лечение ГЭРБ должно быть направлено на уменьшение количества рефлюк-сов, инактивацию агрессивных повреждающих
компонентов рефлюктата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты), улучшение пищеводного клиренса и защиту слизистой оболочки пищевода. Российские и зарубежные эксперты рекомендуют в качестве базовой терапии применение ингибиторов протонной помпы (ИПП), при необходимости в комбинации с прокинетиками и антацидами [1,2,9]. Однако, несмотря на соблюдение рекомендаций по дозировке и длительности курсового применения ИПП, у значительного числа больных не удается добиться стойкой ремиссии. Так, при отсутствии адекватного поддерживающего лечения в течение ближайших 26 недель более чем у 80% пациентов развивается рецидив, в среднем вероятность рецидива в течение года составляет 90-98%. Исходя из этих данных, рекомендуется поддерживающее лечение [1,2,9,10,11], особенно актуальное при наличии факторов риска частого развития и рецидивирующего течения ГЭРБ, к которым относят возраст старше 50 лет, курение табака, ожирение [1,6].
Недостаточная эффективность лечения ГЭРБ связана также с тем, что в схемах терапии до настоящего времени отсутствовали эзофагопро-текторы - препараты, способные восстановить защитный слизистый барьер пищевода, что особенно актуально у больных старшей возрастной группы. Между тем нарушение целостности слизистого слоя, содержащего муцин и являющегося основным барьером цитопротекции в пищеводе, сопровождается ухудшением очищения пищевода от попавшего в него агрессивного содержимого рефлюктата. В исследованиях показано, что фактором, предрасполагающим к развитию эрозивного эзофагита в условиях продолжающегося ГЭР, является снижение секреции муцинов в слизи, которое, в свою очередь, имеет прямую корреляцию с тяжестью эзофагита [1].
Таким образом, особое внимание необходимо уделять лечению ГЭРБ в старшей возрастной группе. Возрастные изменения (уменьшение секреции бикарбонатов и слюны, снижение клиренса пищевода и тонуса нижнего пищеводного сфинктера) сопровождаются возрастанием рисков повреждения слизистой пищевода при патологических рефлюксах [12,13]. Кроме этого, в пожилом возрасте значительно чаще имеются такие факторы риска развития ГЭРБ, как ожирение и грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.
Основной симптом ГЭРБ - изжога - может не восприниматься пожилым человеком как требующий обращения к врачу в связи с тем, что на фоне клинических проявлений других заболеваний (сердечно-сосудистых, неврологических и др.) он может казаться незначительным или ассоциироваться с приемом лекарственных препаратов по поводу имеющейся патологии. Наряду с этим у пожилых больных часто имеется щелочной рефлюкс, изменяющий структуру клинических симптомов, что может сопровождаться недостаточным уровнем обследования и диагностики ГЭРБ. В старшей возрастной группе значительно чаще встречаются внепищеводные симптомы, достигая, по данным различных исследований, 50% от всех клинических проявлений.
На фоне высоких рисков развития ГЭРБ и снижения защиты слизистой в пожилом возрасте значительно чаще диагностируются более тяжелые формы патологии, протекающие бессимптомно. ГЭРБ в пожилом возрасте может быть диагностирована на стадии эрозивно-язвенного эзофагита, осложненного кровотечением либо стриктурой. Значительное снижение защитных свойств слизистого барьера в пожилом возрасте приводит к тому, что у лиц старшего возраста с анамнезом ГЭРБ менее 5 лет частота развития эрозивной формы заболевания достоверно чаще, чем при анамнезе более 5 лет [12]. Это подтверждает тот факт, что постепенное возрастное снижение целостности защитного слизистого барьера приводит к более быстрому и тяжелому повреждению слизистой пищевода.
В новых рекомендациях Российской Гастроэнтерологической Ассоциации (РГА) подчеркнуто, что дополнительное повышение защитных свойств слизистого барьера наряду с кислото-супрессией является важным компонентом лечения ГЭРБ (УУР-В, УДД-3) [1,14-16]. Российские эксперты рекомендуют использовать эзофаго-протекторы - новую фармакологическую группу, единственным представителем которой на настоящий момент является биоадгезивная формула на основе комплекса низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата (Альфазокс). Данное медицинское изделие представляет собой комбинацию натрия гиалуроната с низким молекулярным весом и хондроитина сульфата натрия, которая обеспечивает защиту слизистой оболочки желудка и пищевода [1]. Ги-
алуроновая кислота является естественным ком -понентом гидратированного межклеточного мат-рикса в организме человека и широко применяется в различных областях медицины. Известно, что гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой (80-225 кДа) наиболее активна, участвует в пролиферации фибробластов и кератино-цитов, стимулирует миграцию и деление клеток, способствует заживлению ран и обеспечивает целостность эпителия. В исследовании [17] низкомолекулярная гиалуроновая кислота значительно и специфически индуцировала статистически значимое повышение экспрессии белка плотных адгезионных контактов Zonula occludens-1 (ZO-1) в эпителии, в том числе и на поврежденной слизистой оболочке. Кроме этого, имеются работы, в которых выявлено сродство низкомолекулярной гиалуроновой кислоты к рецепторам клеточной стенки CD44, HMMR и молекулам межклеточной адгезии [1,18].
Второй компонент рекомендуемого эзофаго-протектора - хондроитина сульфат - один из основных компонентов защитной слизи эпителия, участвует в пролиферации, дифференциации, миграции клеток, морфогенезе тканей, органогенезе, инфекционных процессах и заживлении ран [19]. Хондроитина сульфат также способствует восстановлению слизистой оболочки пищевода и желудка, инактивируя протеолитическую активность пепсина, который, как показано в исследованиях, является даже более агрессивным компонентом желудочного содержимого, чем соляная кислота. В ряде исследований доказано, что пепсин может вызывать повреждение при рН = 4-5,5 и остается стабильно активным до рН 6,8, а под действием хондроитина сульфата протеолитическая активность пепсина снижается in vitro и in vivo [20-21].
Надежный длительный контакт комплекса гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата с поверхностью стенки пищевода обеспечивает полоксамер 407. Это вещество обладает высокой способностью к биоадгезии и дополнительно защищает слизистую от агрессивного воздействия компонентов рефлюктата вследствие наличия буферных свойств. Благодаря адгезии и фиксации на слизистой оболочке пищевода рекомендуемое медицинское изделие оказывает защитное и заживляющее действие на поврежденную слизистую.
В клинических исследованиях доказана эффективность биоадгезивной формулы на основе гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата (Альфазокс) для защиты слизистой оболочки: при применении в течение 4-5 недель в дозе по 1 пакетику (10 мл) после еды и на ночь достигнуто снижение воспаления и заживление эрозий пищевода, в том числе при комбинированном применении с ИПП [1,22-28] (УУР А, УДД-1). Необходимо отметить, что при комбинации комплекса гиалуроновая кислота-хондроитина сульфат с ИПП полное купирование симптомов наблюдалось достоверно чаще (p < 0,05), чем при монотерапии ИПП.
Таким образом, при выборе тактики лечения пожилых больных с ГЭРБ, необходимо предусмотреть проведение комплексной терапии с применением ИПП в адекватных дозах и нового биоадгезивного комплекса на основе гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата, который позволяет достоверно повысить эффективность заживления слизистой оболочки пищевода, предотвратить или уменьшить частоту рецидивов и снизить риски грозных осложнений.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020; 30 (4): 70-97. Ivashkin VT, Maev IV, Trukhmanov AS, et al. [Recommendations of the Russian Gastroenterological Association in diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease]. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020; 30 (4): 70-97. Russian. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97
2. Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Абдулганиева Д.И. и др. VI Национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI московские соглашения). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; 2 (138): 3-21. Lazebnik LB, Tkachenko EI, Abdulganieva DI, et al. [VI National Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acid-Related and Helicobacter Pylori-Associated Diseases (VI Moscow Agreement)]. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2017; 2 (138): 3-21. Russian.
3. Трухманов А.С., Ивашкина Н.Ю. Клиническое значение нарушений двигательной функции пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Терапевтический архив. 2019; 91 (8): 127-34. Trukhmanov AS, Ivashkina NYu. [The clinical significance of disorders of the motor function of the esophagus, stomach and duodenum]. Therapeu-
tic Archive. 2019; 91 (8): 127-34. Russian. https://doi.org/ 10.26442/00403660.2019.08.000390
4. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. М.; 2000. Ivashkin VT, Trukhmanov AS. [Esophageal disorders]. Moscow; 2000. Russian.
5. Маев И.В., Юренев Г.Л., Вьючнова Е.С. и др. Гастроэзо-фагеальная рефлюксная болезнь. М.; 2019. Mayev IV, Yurenev GL, Vyuchnova YeS, et al. [Gastroesophageal reflux disease]. Moscow; 2019. Russian.
6. Eusebi LH, Ratnakumaran R, Yuan Y, et al. Global prevalence of, and risk factors for, gastro-esophageal reflux symptoms: a meta-analysis. Gut. 2018; 67 (3): 430-440. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-313589
7. Chatila AT, Nguyen MTT, Krill T, et al. Natural history, pathophysiology and evaluation of gastroesophageal reflux disease. Disease-a-Month. 2020; 66 (1): 100848. https:// doi.org/10.1016/j.disamonth.2019.02.001
8. El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC, et al. Update on the epidemiology of gastro-esophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2014; 63 (6): 871-880. https:// doi.org/10.1136/gutjnl-2012-304269
9. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF, et al. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology. 2008; 135 (4): 1383-1413. https:// doi.org/10.1053/j.gastro.2008.08.045
10. Gunaratnam NT, Jessup TP, Inadomi J. Sub-optimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastroesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2006; 23 (10): 1473-1477. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02911.x
11. Schindlbeck NE, Klauser AG, Berghammer G, et al. Three year follow up of patients with gastroesophageal reflux disease. Gut. 1992; 33 (8): 1016-1019. https://doi.org/ 10.1136/gut.33.8.1016
12. Машарова А.А., Бордин Д.С. Особенности гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезни у пожилых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007; 4: 37-40. Masharova AA, Bordin DS. [Features of gastro-esophageal reflux disease in the elderly]. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2007; 4: 37-40. Russian.
13. Голованова Е.В., Лазебник Л.Б. ГЭРБ у пожилых: особенности диагностики, клиники, лечения. Клиническая геронтология. 2016; 1-2: 31-36. Golovanova EV, Lazebnik LB. [Gastroesophageal reflux disease in the elderly: diagnostic features, clinical features, treatment]. Clin. Ger-ontol. 2016; 1-2: 31-36. Russian.
14. Namiot Z, Sarosiek J, Marcinkiewicz M, et al. Declined human esophageal mucin secretion in patients with severe reflux esophagitis. Digestive Diseases and Sciences. 1994; 39 (12): 2523-2529. https://doi.org/10.1007/BF02087685
15. Niv Y, Fass R. The role of mucin in GERD and its complications. Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatol-ogy. 2011; 9 (1): 55-59. https://doi.org/10.1038/nrgas-tro.2011.211
16. Van Roon AH, Mayne GC, Wijnhoven BPL, et al. Impact of gastro-esophageal reflux on mucin mRNA expression in the esophageal mucosa. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2008; 12 (8): 1331-1340. https://doi.org/10.1007/ s11605-008-0522-y
17. Yeojung K, Sean P. Kessler, et al. Hyaluronan 35 kDa treatment protects mice from Citrobacter rodentium infection and induces epithelial tight junction protein ZO-1 in vivo. Matrix Biology. 2017; 62: 28-39.
18. Guelfi G, Stefanetti V, Zampini D, et al. Gold nanoparti-cles approach to detect chondroitin sulphate and hyaluronic acid urothelial coating. Scientific Reports. 2017; 7 (1): 1-8. https://doi.org/10.1038/s41598-017-09872-0
19. Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflammopharmacology. 2011; 19 (6): 299-306.
20. Lenzi G, Rapino P, Ferri S. On the behavior of gastric hydrochloric and peptic activity after administration of sodium chondroitin sulfate. Minerva Medica. 1963; 54: 3421-3424.
21. Baldini E, Tincani GP. Treatment of gastroduodenal ulcer with sodium chondroitin sulfate. Minerva Gastroenterological. 1963; 9: 25-29.
22. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. и др. Современные достижения в лечении гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезни: фокус на эзофагопротекцию. Терапевтический архив. 2019; 91 (8): 4-11. Maev IV, Andreev DN, Kucheryavyy YA, et al. [Current achievements in gastroesophageal reflux disease therapy: protecting esophagus]. Therapeutic Archive. 2019; 91 (8): 4-11. Russian.
23. Di Simone MP, Baldi F, Vasina V, et al. Barrier effect of Esoxxon esophageal mucosal damage: experimental study on exvivo swine model. Clinical and Experimental Gastroenterology. 2012; 5: 103-107. https://doi.org/10.2147/ CEG.S31404
24. Carrasco E, Lopez-Campos F, Sastre-Gallego S, et al. How efficacious is Ziverel® for symptomatic relief of acute radiation-induced esophagitis? Retrospective study of pa-
tients receiving oncologic treatment. Cancer Therapy & Oncology International Journal. 2017; 7 (5): 555724. ht-tps://doi.org/10.19080/CT0IJ.2017.07.555724
25. Iannitti T, Morales-Medina JC, Merighi A, et al. A hy-aluronic acid and chondroitin sulfate-based medical device improves gastritis pain, discomfort, and endoscopic features. Drug Delivery and Translational Research. 2018; 8 (5): 994-999. https://doi.org/10.1007/s13346-018-0531-7
26. Palmieri B, Merighi A, Corbascio D, et al. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin-sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013; 17 (24): 3272-3278.
27. Savarino V, Pace F, Scarpignato C, Esoxx Study Group. Randomized clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of nonerosive reflux disease - efficacy of Esoxx, a hyaluronic acid-chon-droitin sulphate based bioadhesive formulation. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2017; 45 (5): 631-642. https://doi.org/10.1111/apt.13914
28. Palmieri B, Corbascio D, Capone S, et al. Preliminary clinical experience with a new natural compound in the treatment of esophagitis and gastritis: symptomatic effect. TrendsMed. 2009; 9 (4): 241-247.
Поступила 29.09.2020 Принята к опубликованию 13.12.2020 Received 29.09.2020 Accepted 13.12.2020
Сведения об авторе
Голованова Елена Владимировна - д. м. н., профессор кафедры поликлинической терапии МГМСУ имени А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473 Москва, Делегатская ул., д. 20, стр. 1. Тел.: 8 (905) 701- 07- 94. E-mail: [email protected].
About the author
Elena V. Golovanova - Sc. D. in Medicine, Professor of the Policlinic Therapy, A.I. Yevdokimov Moscow Sate University of Medicine and Dentistry. E-mail: [email protected].
