CC BY
92
№ 6 (146) июль — август, 2016
РЕМШиУМ
привслжье
[ Консилиум ]
♦ ОНКОЛОГИЯ ♦ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ ♦ ДЕЗИНФЕКЦИЯ И СТЕРИЛИЗАЦИЯ
М.В. КОПП, д. м. н., профессор, Медицинский университет «Реавиз», г. Самара
Новые технологии в лекарственном лечении злокачественных новообразований молочной железы
Наверное, еще 10-15 лет назад подобное название статьи могло вызвать недоумение. Ну, какие еще технологии в медицине, тем более в клинической онкологии? Ведь Толковый словарь русского языка дает определение понятия «технология» как «совокупность производственных методов и процессов в определенной отрасли производства, а также научное обоснование способов производства». Многим казалось, что так называемый творческий подход к лечению больных - лечить не болезнь, а больного - исключает возможность технологического подхода при составлении алгоритма терапии конкретного пациента.
росла на порядки. Проблема определе-
Ситуация в корне изменилась около 20 лет назад, когда в клиническую практику триумфально стали входить таргетные, т. е. целевые препараты, которые синтезировались с вполне определенной целью - нарушить проведение сигнала в (или «к») конкретной опухолевой клетке. Потом уже вспомнили, что первый по-настоящему таргетный препарат тамоксифен вошел в клиническую практику еще в 70-х годах прошлого века. Прошло немало лет, прежде чем мы смогли понять, почему так по-разному отвечают на тамоксифен пациенты с опухолями молочной железы. Необходим был технологический прорыв - разработка и тотальное внедрение доступных методик определения рецепторов стероидных гормонов Технология в лекарственном противоопухолевом лечении означает, по своей сути, индивидуализацию терапии по принципу «правильное лекарство -правильному пациенту».
К настоящему времени сложилась парадоксальная ситуация. Появилось очень много чрезвычайно эффективных препаратов, но стоимость лечения воз-
ния четких, достаточно узких показаний к назначению конкретного препарата встала во весь рост. Очень скоро выяснилось, что прямое определение этих самых показаний по стоимости может приближаться к стоимости лечения. Остро возникла необходимость в разработке и утверждении каких-то более доступных критериев. Тем более, что неоспорим тот факт, что часть больных онкологи просто «перелечивают».
Попытки научно обосновать группы прогноза при раке молочной железы (РМЖ) предпринимались в течение многих лет. По-прежнему остаются актуальными и неоспоримыми такие факторы прогноза, как размер опухоли, наличие метастазов в регионарные лимфоузлы, возраст пациенток.
Открытие молекулярно-генетических подтипов рака молочной железы в корне изменило многие подходы к терапии, но внедрение определения молекулярно-генетического подтипа РМЖ всем пациенткам оказалось «нетехнологичным» из-за крайне высокой стоимости данного
Проф. М.В. Копп
исследования. Главным во внедрении истинно технологических подходов в лечении рака молочной железы любой стадии явилась возможность определения т. н. «суррогатных» подтипов рака молочной железы. Наверное, скоро мы будем писать это слово без кавычек. Очень важно, что определение «суррогатных» подтипов не требует значительных дополнительных материальных и временных затрат. В настоящий момент определение уровня экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), рецепторов эпидермального фактора роста второго типа (ЫБК2) и маркера пролиферации И67 доступно во всех регионах Российской Федерации. На основании результатов исследования экспрессии вышеназванных рецепторов и марке-
И пшшиим
_привслжье
№ 6 (146) июль — август, 2016
КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ
ра И67 определяют «суррогатный подтип» РМЖ (люминальный А, люминаль-ный В, ЫБК2-положительный (нелюми-нальный) и тройной негативный). Таким образом, уже на этапе первичного морфологического исследования опухоли мы можем выделить больных с благоприятным прогнозом и больных с неблагоприятным прогнозом, нуждающихся в более агрессивном лечении.
ГОРМОНОТЕРАПИЯ
Принципиально изменилось отношение к гормонотерапии при гормонопози-тивном РМЖ. В течение нескольких последних лет было доказано, что продление адъювантной гормонотерапии тамок-сифеном до 10 лет значительно уменьшает риск прогрессирования и риск развития рака противоположной молочной железы. Был изучен и внедрен режим адъ-ювантной гормонотерапии ингибиторами ароматазы и режим переключения с тамоксифена на ингибиторы ароматазы. Увеличение продолжительности адъю-вантной гормонотерапии РМЖ продолжает изучаться. В 2016 году опубликованы результаты исследования, в которое было включено 1918 больных первично операбельным РМЖ, в котором после проведения стандартной адъювантной гормонотерапии больные продолжали получать летрозол до 10 лет, контрольная группа получала плацебо. Продление адъювант-ной терапии ингибиторами ароматазы до 10 лет привело к значимому повышению показателей выживаемости без признаков заболевания и снижению частоты случаев контралатерального рака молочной железы в сравнении с плацебо (отношение рисков для рецидива заболевания или развития контралатерального рака молочной железы, 0,66; Р=0,01), хотя показатели общей выживаемости при применении ингибиторов ароматазы не превышали аналогичных показателей в группе плацебо (Оож Р.Е. е1 а1., 2016).
При выборе терапии люминального А (РЭ+, РП+, ЫБК2 отрицательный) и люми-нального В (РЭ+, РП+, ЫБК2 отрицательный, К167 высокий) подтипов диссемини-рованного РМЖ рекомендуется при невисцеральных метастазах начинать лечение с гормонотерапии. Еще несколько лет назад выявление висцеральных
метастазов у больных гормонопозитив-ным РМЖ означало обязательное назначение химиотерапии, но теперь подход разительно изменился. В настоящее время введено понятие висцерального криза. Под висцеральным кризом понимают множественное метастатическое поражение внутренних органов с клиническими или лабораторными признаками нарушения их функции, создающие угрозу жизни пациента. В реальной практике мы оцениваем скорее не наличие, а отсутствие висцерального криза. Так, несколько (1-3) метастазов малого размера в печени или в легких, не прилежащих к крупным сосудам и т. п., явно говорят врачу об ОТСУТСТВИИ висцерального криза. В этом случае предпочтение отдается гормонотерапии. Проведение нескольких последовательных линий гормональной терапии является наиболее предпочтительным сценарием для данной группы пациенток. Длительная гормонотерапия позволяет не только добиться объективного ответа или длительной стабилизации заболевания, но и сохранить при этом качество жизни больных. Конечно, неоспоримо, что диссеминированный РМЖ является неизлечимым хроническим заболеванием, но чем позднее появится необходимость перейти с гормонотерапии на химиотерапию (при развитии висцерального криза), тем длительнее период, который пациентка живет практически нормальной жизнью, не испытывая тяжелых нежелательных эффектов лекарственной противоопухолевой терапии. Расширение спектра препаратов для гормонотерапии РМЖ - тоже новая строка в «технологической карте» терапии диссеминированного РМЖ. В последние годы, кроме давно используемых в гормонотерапии рака молочной железы тамок-сифена и ингибиторов ароматазы стал с успехом использоваться фулвестрант, первый представитель нового класса стероидных антиэстрогенов, ингибирующих пролиферативные эффекты эстрогенов на чувствительные ткани. Препарат действует как высокоселективный антагонист эстрогенных рецепторов, полностью блокируя эффекты эстрогенов. Проведены исследования фулвестранта, сравнивающие две дозировки препарата - 250 мг и
500 мг. Фулвестрант 500 мг снижает риск прогрессирования заболевания на 20% по сравнению с дозой 250 мг (соотношение рисков =0,80 (95% ДИ 0,68-0,94); p=0,006) (Di Leo A et al., 2010).
Зарегистрирован еще одной высокоэффективной режим гормонотерапии дис-семинированного РМЖ - экземестан + эверолимус после прогрессирования на фоне приема ингибиторов ароматазы, данный режим достоверно увеличивает выживаемость без прогрессирования и частоту объективного ответа в сравнении с одним экземестаном у пациентов с РЭ-положительным Неотрицательным диссеминированным РМЖ, после про-грессирования на фоне терапии ингибиторами ароматазы (Baselga J. et al., 2011). Последовательное применение 3-4 линий гормонотерапии стало в настоящее время реальностью, именно успехи гормонотерапии в большей степени сделали диссеминированный РМЖ хроническим медленно текущим заболеванием. ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ
За последние 15 лет произошел невиданный скачок в терапии HER2-положительного РМЖ. Если 15 лет назад выживаемость больных HER2-положительным РМЖ была удручающе низкой, больные погибали от быстро прогрессирующих висцеральных метастазов и метастазов в головной мозг то в настоящее время возможен длительный контроль болезни. Анти-HER2-терапия началась с таргетного препарата трастузумаб. Трастузумаб позволил добиться значительного увеличения выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Сегодня мы располагаем результатами более чем 50 клинических исследований трастузумаба в лечении HER2-положительного диссеминированного РМЖ в комбинации с различными хими-опрепаратами: паклитакселом, доцетаксе-лом, капецитабином, винорельбином, гемцитабином или с комбинациями этих препаратов, причем в большинстве из них дополнение трастузумаба приводило к достоверному увеличению общего объективного ответа до 75-84%, времени до прогрессирования и общей выживаемости. На основании результатов исследования HERA трастузумаб в настоящее время
[КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ]
№ 6 (146) июль — август, 2016
PfMfDUUM
привслжье
применяется в качестве одногодичной адъювантной терапии для HER2-положительного первично операбельного РМЖ. В исследование HERA было включено 5090 больных с регионарными (£N+) и без регионарных (pN0) метастазов. После среднего периода наблюдения в 1 год относительная частота рецидива заболевания сократилась на 44%, а абсолютное увеличение медианы безрецидивной выживаемости достигло 8,4% (р<0,0001) у получавших трастузумаб (Piccart M., 2005).
С учетом большого числа больных, нуждающихся в длительной терапии тастузумабом, большой интерес представляет новая форма трастузумаба для подкожного введения в фиксированной дозе 600 мг. Эффективность и безопасность подкожного введения препарата были доказаны в неоадъювантном исследовании III фазы HannaH в сравнении со стандартной формой внутривенного введения трастузумаба у больных HER2-позитивным РМЖ на ранних стадиях (Ismael G. et al., 2012). Существенно, что подкожное введение трастузумаба занимает около 5 минут, а инфузия препарата в форме для внутривенного введения -более 30 минут. Таким образом, трастузу-маб в виде подкожных инъекций является альтернативой внутривенной формы трастузумаба.
Применение трастузумаба в сочетании с химиотерапией в качестве неоадъю-вантного лечения позволяет увеличить частоту достижения полного морфологического ответа, что коррелирует с увеличением общей выживаемости.
Опыт применения двух анти-ИЖ2 препаратов трастузумаба и лапатиниба (высокоэффективен в том числе в сочетании с ингибиторами ароматазы при ЭР+, ПР+ ИЖ2-положительном РМЖ) сформировал наше понимание, что в режим лекарственной терапии HER2-положительного диссеминированного РМЖ обязательно должен входить анти-HER2 препарат.
Появление нового анти-HER2 таргет-ного препарата пертузумаба в настоящее время стало принципиально новым шагом в терапии HER2-положительного РМЖ. Пертузумаб относится к «ингибиторам димеризации HER2-рецепторов».
Димеризация HER2 - это образование пар между HER2-peqemt>poM с другими HER-рецепторами (EGFR/HER1, HER2, HER3, HER4) также находящимися на поверхности опухолевой клетки. Механизмы действия пертузумаба (на пары HER2 c другими HER-рецепторами) и трастузумаба (только на HER2) дополняют друг друга, так как оба препарата связываются с HER2-рецептором, но в разных областях. Целью применения пертузумаба в комбинации с трастузума-бом и химиотерапией является определение возможности более полного блокирования сигнальных путей, опосредованных HER-рецепторами. Двойная блокада рецепторов HER2, для достижения которой назначают одновременно трастузумаб и пертузумаб (в Российской Федерации два препарата выпускаются в одной упаковке под названием Бейодайм) является высокоэффективной терапией. В исследовании III фазы CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab and TRAstuzumab - Клиническая оценка пер-тузумаба и трастузумаба), направленном на изучение эффективности и переносимости комбинации «пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел» добавление пер-тузумаба к трастузумабу и доцетакселу привело к рекордному увеличению выживаемости. Медиана общей выживаемости составила 56,5 месяца (95% ДИ 49,3 - не достигнута) в группе с пертузу-мабом и 40,8 месяца (95% ДИ, 35,8-48,3) в группе без пертузумаба. Отличия в 15,7 месяца были статистически значимыми (HR 0,68; 95% ДИ, 0,56-0,84; P<0,001). Медиана выживаемости без прогресси-рования также на 6,3 месяца оказалась лучше при добавлении пертузумаба (HR 0,68; 95% ДИ 0,58-0,80). Пертузумаб увеличивал продолжительность ответа на 7,7 месяца (Swain S.M. et al., 2015).
Трастузумаб эмтанзин - новый таргет-ный препарат класса конъюгатов «антитело + лекарственное средство» для лечения HER2-положительного диссеминирован-ного РМЖ, это антимитотический цито-статик DM1, который связан с монокло-нальным антителом трастузумабом посредством тиоэфирного мостика (линкера). Трастузумаб эмтанзин связывается с HER2-рецептором на поверхности опухо-
левой клетки за счет трастузумаба, затем комплекс препарата с ЫЕИ2 захватывается клеткой и распадается в лизосомах. После выхода цитостатика в цитоплазму происходит блокировка сборки микротрубочек, приводящая к гибели опухолевой клетки. Многообещающие результаты были получены в исследовании II фазы по сравнению эффективности и токсичности тра-стузумаба эмтанзина в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 недели против стандартной комбинации трастузумаб + доцетаксел у 137 больных ЫЕИ2+ метастатическим РМЖ в 1-й линии лекарственного лечения. Объективный ответ в группе тратстузумаб эмтанзина составил 64,2%, в группе трастузумаб+доцетаксел - 58,0%. Выживаемость без прогрессирования у больных, получавших трастузумаб эмтан-зин составила 14,2 месяца, против 9,2 месяца в контрольной группе (р=0,035) (Ышгйг & е1 а1., 2011). Хорошая переносимость трастузумаба эмтазина по сравнению с режимом трастузумаб + доцетаксел связана с минимальным токсическим действием на организм вследствие адресной доставки цитостатика БМ1 к опухолевой клетке. В исследованиях III фазы оценивались эффективность и токсичность тра-стузумаба эмтанзина в сравнении со стандартным режимом капецитабин + лапати-ниб у больных ЫЕИ2-положительным метастатическим РМЖ (п=978), резистентных к трастузумабу и таксанам (Уегша 8. е1 а1. 2012). Объективный ответ регистрировался достоверно чаще в группе Т-БМ1 (43,6%) по сравнению с контрольной группой (30,8%) (р<0,001). Преимущества исследуемого препарата отмечены в отношении выживаемости без прогрессирования (медиана ВБП 9,6 месяца против 6,4 месяца (р<0,0001) и общей выживаемости (медиана ОВ - 30,9 месяца против 25,1 месяца (р<0,001)). ЦИТОСТАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
В развитии цитостатической терапии имеются две тенденции. Одна - разработка новых препаратов с оригинальным механизмом действия, другая - изменение лекарственной формы уже имеющихся эффективных препаратов.
Основной проблемой при терапии винорелбином является токсическое воздействие препарата на эндотелий вну-
И пшшиим
_привслжье
№ 6 (146) июль — август, 2016
КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ
тренней оболочки вены, развитие флебита с последующим склеротическим изменением стенки вены. Разработка пероральной формы винорелбина позволило избежать данного нежелательного действия препарата. С учетом биодоступности пероральной формы винорелбина 40% количества препарата, принятого внутрь в дозе 60 мг/м2,, соответствует внутривенному введению в дозах 25 мг/м2. Пероральный винорел-бин является препаратом средней эмето-генности.
Монотерапия пероральным винорел-бином в качестве 1-й линии лечения распространенного рака молочной железы у больных с метастатическим поражением висцеральных органов была изучена в режиме винорелбин внутрь в режиме 60 мг/м2 в неделю 3 недели подряд, затем по 80 мг/м2 один раз в неделю (при хорошей переносимости). Пероральная и внутривенная формы винорелбина одинаково эффективны в лечении распространенного рака молочной железы, что было проверено и подтверждено в двух клинических рандомизированных исследованиях, результаты которых были опубликованы (Тгеуег О. е1 а1., 2003. и ТгШеМепо^ V. е1 а1., 2004). Общий ответ на терапию в данных исследованиях составил 30% (95% ДИ, 19-43) и 31% (95% ДИ, 19-41) соот-
ветственно. Выживаемость без прогресси-рования составила 4,2 и 4,6 месяца соответственно, и общая выживаемость - 24 и 21 месяц соответственно. В обоих исследованиях был продемонстрирован удовлетворительный профиль токсичности.
Несомненно, важным является появление действительно эффективного варианта 2-й и 3-й линии химиотерапии метастатического рака молочной железы, препарата с принципиально новым механизмом действия - эрибулина. Эрибулин (производное морской губки Halichondria okadai) ингибирует микротрубочки посредством секвестрирования тубулина в неактивные конгломераты. Особенностью клинического исследования эрибулина EMBRACE было то, что первичной целью являлась общая выживаемость больных, получивших в среднем 2-5 линий химиотерапии, обязательно включавших антрациклины и таксаны. 762 пациентки, средний возраст которых составил 55 лет (27-85), получивших в среднем по 4 линии химиотерапии (27 были рандомизированы в соотношении 2:1 на получение эрибулина по 1,4 мг/ м2 в дни 1 и 8 каждого 3-недельного цикла (n=508), и проведение оговоренной до рандомизации химиотерапии по выбору врача (n=254). Как правило, в качестве «по выбору врача» в химиотерапии использовались винорельбин, гемцитабин и капе-
ГАУЗ «РЕСПУБЛИКАНСКИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ДИСПАНСЕР МЗ РТ» ПРИВОЛЖСКИЙ ФИЛИАЛ ФГБУ «РОНЦ ИМ. Н.Н. БЛОХИ НА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ УЧРЕЖДЕНИЙ ПФО
ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ
«ЭВОЛЮЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ»,
ПОСВЯЩЕННАЯ 70-ЛЕТИЮ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ РЕСПУБЛИКИ ТАТАРСТАН
Основные научные направления:
♦ Организация онкологической помощи и профессиональное обучение врачей.
♦ Клинические аспекты молекулярной онкологии.
♦ Паллиативная, поддерживающая терапия и реабилитация в онкологии.
♦ Онкогинекология.
♦ Опухоли брюшной полости (желудок, ободочная кишка, печень, поджелудочная железа).
♦ Опухоли брюшной полости (прямая кишка, мочевой пузырь, предстательная железа).
♦ Торакальная онкология.
♦ Реконструктивно-восстановительная хирургия в онкологии.
♦ Диагностика в онкологии.
♦ Сестринское дело.
Оргкомитет:
Ведущий менеджер по работе с клиентами: Тел.: (495) 988-89-92 (доб. 181) -Медведева Ксения. E-mail: [email protected]
Руководитель проекта (общеорганизационные вопросы): Тел.: (495) 988-89-92 (доб. 174) -Клочун Алена. E-mail: [email protected]
цитабин. Анализ показал, что эрибулин продлевает общую выживаемость пациенток в среднем на 2,7 месяца по сравнению с терапией по выбору врача (общая выживаемость - 13,2 месяца и 10,5 месяца соответственно, соотношение рисков - 0,81 (95%, ДИ, 0,67-0,96), p=0,014). (Cortes J. et al., 2011). Многообещающие результаты были продемонстрированы и при трижды негативном раке молочной железы, для которого характерен наиболее неблагоприятный прогноз.
Врач в своей повседневной работе с больными РМЖ имеет возможность опереться на клинические рекомендации профессиональных сообществ: Российского общества клинической онкологии ^Ш8СО), Российского общества онкомаммологов (РООМ), Ассоциации онкологов России (АОР). Изменения, которые на регулярной основе группы авторитетных экспертов вносят в рекомендации, опираются на данные больших рандомизированных клинических исследований и, следовательно, имеют высокий уровень доказательности. Сегодня можно уверенно констатировать, что Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей RUSSCO не только имеются у каждого онколога-химиотерапевта Российской Федерации, но, что еще более важно, доступны на сайте RUSSCO. Молодые врачи, аспиранты, ординаторы - это представители нового «компьютерного» поколения в онкологии. Доступность алгоритмов терапии РМЖ в информационном поле молодых специалистов, проведение вебинаров, посвященных терапии РМЖ, -это тоже новая технология.
Подводя итог, можно сказать, что новые технологии в лекарственном лечении РМЖ - это технологии индивидуализации терапии, позволяющие добиться максимального эффекта терапии каждой конкретной пациентки. Определение подтипа опухоли, факторов прогноза, выбор оптимального режима лечения на каждой линии терапии, соответствие терапии действующим клиническим рекомендациям - именно такие технологии позволяют добиться лучших результатов в лечении РМЖ.
