CC BY
10Минздравсоцразвития России
Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ Роспотребнадзора
НОВЫЕ СВЕДЕНИЯ О ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
УДК 577.175.23
М.И.Голубева1, Т.М.Орлова1, М.В.Бидевкина2,
Н.Г.Иванов2, Г.И.Рожнов1, З.И.Жолдакова3, И.А.Бобринева1, Э.А. Федорова1, А.В.Лиманцев2, О.В.Липочкина1, Л.И.Крымова1, Е.А.Тульская3
ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» 2ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет федерального агентства
по здравоохранению и социальному развитию» 3ГУ НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина РАМН, Москва
3-(2-АМИНОЭТИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ОЛ
ГЕКСАНДИОАТ (1:1) (5-окситриптамина адипинат, серотонина адипинат)
НО
NH.
О
НО
он
о
№ CAS 16031-83-7. C16H22N2O5. М. м. 322,37.
Белый кристаллический порошок с кремовым оттенком. Тпл. 178—179°С. Хорошо растворим в воде, плохо растворим в этиловом и метиловом спирте, не растворим в эфире. Содержание основного вещества > 99%. В медицине применяется в основном в качестве антигеморрагического средства. Эффект связан с периферическим сосудосуживающим действием, способностью повышать агрегацию тромбоцитов, повышать стойкость капилляров и укорачивать время кровотечения.
Проведено токсикологическое изучение 5-окситриптамина адипината и регламентирование его содержания в воздухе рабочей зоны и окружающей среде.
Лимитирующим признаком влияния 5-окситриптамина адипината на органолепти-ческие свойства воды является привкус. Пороговая концентрация составила 20 мг/л.
5-Окситриптамина адипинат оказывает стимулирующее действие на процессы биохимиче-
ского потребления кислорода. В качестве пороговой концентрации по общесанитарному признаку вредности рекомендована величина 0,5 мг/л.
БЬ50 (в/ж, мг/кг) для мышей самок — 3500, для крыс самок — 3000 (3-й класс опасности по классификации ГОСТ 12.1.007-76, умеренно опасное вещество). БЬ50 (в/б, мг/кг, мыши) — 757 (4-й класс токсичности по классификации К.К.Сидорова, малотоксичное вещество).
Клиническая картина отравления характеризовалась некоторым угнетением животных, снижением двигательной активности. Гибель животных наступала в течение первых двух суток.
Препарат оказывает слабое раздражающее действие при контакте со слизистыми оболочками (слабая гиперемия, слезотечение и отек век), раздражающее действие на кожу не выявлено.
5-Окситриптамина адипинат проникает через неповрежденные кожные покровы, оказывая системное действие на организм. Показано, что при нанесении препарата в дозе 50 мг/кг (в растворе ацетона) в течение 14-ти дней на кожу крыс самцов и самок у животных нарушалась функция почек (повышение выведения белка и хлоридов, дистрофические изменения в эпителии извитых канальцев проксимального отдела ткани органа) и печени (угнетение детоксикаци-онной функции, набухание гепатоцитов).
В этом же эксперименте у самцов и самок отмечено гонадотропное действие 5-окси-триптамина адипината. При гистологическом изучении семенников обнаружены умеренно выраженные дистрофические изменения в клетках сперматогенного эпителия в виде набухания и вакуолизации цитоплазмы сперматоцитов; в некоторых семенных канальцах отмечено умеренное слущивание отдельных клеток сперматогенного эпителия. У большинства самок (70%) наблюдали нарушение ритма эстрального цикла, причем у 40% особей — до выраженного угнетения функционального состояния яичников. Гистологическое изучение яичников выявило увеличение объема желтых тел за счет набухания и жировую дистрофию клеточных элементов.
Кумулятивные свойства при повторном введении в желудок методом Lim et al. (мыши, начальная доза — 350 мг/кг) не выявлены, гибели животных не наблюдали.
Изучалось влияние вещества на организм самцов белых крыс в дозах 10, 2, 0,4 и 0,08 мг/кг при ежедневном введении в желудок (экспозиция 30 дней).
У животных исследовали функцию нервной системы, печени, почек, измеряли скорость свертываемости крови. Для оценки гонадоток-сического действия определяли относительную массу семенников, семенных пузырьков и предстательной железы, количество сперматозоидов, их подвижность и осмотическую резистентность.
В течение всего эксперимента видимых клинических признаков отравления у животных не отмечалось. Прирост массы тела во всех группах был одинаковый. Наблюдалось влияние 5-окситриптамина адипината в дозе 10 мг/кг на функциональное состояние нервной системы: в конце эксперимента зарегистрировано повышение СПП и снижение горизонтальной двигательной активности крыс в тесте «открытое поле».
Установлено влияние препарата на функциональное состояния почек. Доза 10 мг/кг вызывала увеличение содержания в моче белка на 20-е сутки до 9,25±0,67 мг/мл (контроль 6,35±0,60 мг/мл, р < 0,05) и на 30-е сутки до 11,66+0,75 мг/мл (контроль 6,51+0,70 мг/мл, р < 0,05). В конце опыта под действием 5-окситриптамин адипината зарегистрировано понижение содержания хлоридов в моче в дозах 2 мг/кг (опыт 83,57+11,93, контроль 129,71+8,24 мМ, р < 0,05) и 0,4 мг/кг (опыт 86,75+6,11, контроль 145,42+6,00 мМ, р < 0,01).
При оценке гонадотоксического действия 5-окситриптамина адипината в дозах 10 и 2 мг/кг из изученных показателей наблюдалось только снижение количества сперматозоидов, более низкие дозы не вызывали отклонений от контроля.
Измерение скорости свертываемости крови подопытных и контрольных крыс в конце эксперимента не выявлено.
За порог подострого действия 5-окситрипта-мин адипината принята доза 0,4 мг/кг по изменению функции почек. На основании этой дозы были рассчитаны максимально недействующая доза и максимально недействующая концентрация (МНК), которые составили соответственно 0,004 мг/кг и 0,08 мг/л.
Острое ингаляционное воздействие аэрозоля 5-окситриптамина адипината изучали в концентрациях 9,18+2,60 мг/м3 и 35,06+7,09 мг/м3. Эксперименты проводили на крысах-самках.
У экспериментальных животных регистрировали частоту дыхания, ректальную температуру, состав периферической крови. Биохимические исследования (на 2 и 4-е сутки) включали определение: в сыворотке крови — содержания глюкозы, мочевины, холестерина, общего белка, альбуминов, глобулинов, уровня электролитов (натрия, калия, кальция), активности ферментов (АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, сердечного изофермента ЛДГ), в ткани легких — содержания гистамина, в надпочечниках — липид-ных фракций (фосфолипиды, свободный холестерин, неэтерифицированные жирные кислоты, триглицериды и эфиры холестерина). Изучали величину суточного диуреза после водной нагрузки, концентрацию и суточное выведение с мочой белка, мочевины и электролитов.
При обследовании животных через 30 мин после окончания затравки выявлено снижение частоты дыхания и ректальной температуры при действии аэрозоля в концентрации 35,06+7,09 мг/м3.
Оценивая показатели периферической крови на 2-е сутки после экспозиции при воздействии аэрозоля в большей концентрации следует отметить снижение количества тромбоцитов (опыт 602,57+80,03, контроль 9 1 3,86+93,94 1 09/л, р < 0,05) и изменения в лейкоцитарной формуле: повышение количества моноцитов и сегменто-ядерных нейтрофилов, снижение количества лимфоцитов. Определение длительности кровотечения у подопытных животных не выявило различий по сравнению с контролем.
При биохимическом обследовании у подопытных животных под действием аэрозоля 5-окситриптамина адипината в концентрации 35,06+7,09 мг/м3 на 2-е сутки после воздействия обнаружено влияние на функцию почек — снижение в моче уровня мочевины (опыт 4,61+0,16, контроль 6,28+0,14 мМ/л, р < 0,001) и калия (опыт 6,63+0,07, контроль 7,78+0,06 мМ/л, р < 0,001) и менее выраженное влияние на функцию печени — повышение уровня холестерина. В ткани легких отмечено снижение содержания гистамина (опыт 5,43+0,11, контроль 6,09+0,24 нМ/г, р < 0,05), а в ткани надпочечников обнаружены изменения в составе основных липид-ных фракций: повышение свободного холестерина (опыт 11,96+0,66, контроль 9,81+0,69%, р < 0,05) и свободных жирных кислот (опыт 7,65+0,74, контроль 4,84+0,36%, р < 0,01) на фоне снижения фракции этерифицированного холестерина (опыт 39,4+1,72, контроль 47,4+2,0%, р < 0,002).
При обследовании на 4-е сутки после воздействия вещества у подопытных животных данной группы в сыворотке крови оставалось повышен-
ным содержание общего холестерина и отмечалось снижение синтеза триглицеридов в ткани надпочечников (опыт 21,6+1,08, контроль 26,7+1,3%, р < 0,01).
В моче наблюдали повышенную концентрацию мочевины, натрия, калия и кальция. В ткани легких зарегистрировано снижение содержания гистамина, в ткани надпочечников — увеличение свободных жирных кислот.
Таким образом, при обследовании животных после ингаляционного воздействия аэрозоля се-ротонина адипината в концентрации 35,06+7,09 мг/м3 отмечено влияние препарата на функцию почек, обмен гистамина и, в меньшей степени, на функцию печени и надпочечников. Кроме того, эксперимент показал действие препарата на морфологический состав периферической крови (тромбоцитопения и отклонения в лейкограмме).
При затравке аэрозолем в меньшей концентрации (9,18+2,60 мг/м3) отклонения изучаемых показателей имели ту же направленность, но были выражены в меньшей степени.
Ышас (ингаляция, 4 ч, крысы) установлен на уровне 9,18 мг/м3. Лимитирующие показатели: снижение уровня гистамина в ткани легких, отклонения в содержании отдельных липидных фракций в надпочечниках и концентрации электролитов в моче.
На основании экспериментальных данных и расчетов, проведенных по параметрам токсикометрии и с учетом суточных терапевтических доз (МСТД и ВСТД), в качестве ОБУВ 5-окситриптамина адипината в воздухе рабочей зоны утверждена величина 0,02 мг/м3. При этой величине ОБУВ максимальное количество вещества, поглощенное за период рабочей смены, составит 0,2 мг, что в 25 раз ниже МСТД и в 100 раз ниже ВСТД (Доп. 1 ГН 2.2.5.1828-03 к перечню ОБУВ ГН 2.2.5.1314-03). Метод определения в воздухе — спектрофотометрический с длиной волны 220 нм. Нижний предел измерения 0,01 мг/м3.
В атмосферном воздухе населенных мест утвержден ОБУВ аэрозоля 5-окситриптамина адипината 0,0005 мг/м3 (Доп. 1 ГН 2.1.6.1764-03 к ГН 2.1.6.1339-03). С учетом максимального поглощения из атмосферного воздуха в организм человека может попасть 0,01 мг, что в 500 раз меньше МСТД и в 2000 раз меньше ВСТД.
Обоснование величины ОДУ в воде проводили на основании сопоставления установленных пороговых величин по органолептическо-му (ПКорг = 20 мг/л, привкус), общесанитарному (ПКсан = 0,5 мг/л) признакам вредности и максимально недействующей концентрации по токсикологическому показателю вредности (МНК = 0,08 мг/л). В качестве ОДУ 5-окситриптамина
адипината в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования рекомендуется величина 0,08 мг/л по санитарно-токсикологическому лимитирующему показателю вредности, класс опасности 2.
Материал поступил в редакцию 11.12.06.
УДК 615.9:547
А.В.Глушкова, И.Е.Шкаева
ФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека», С.-Петербург
2,2-ДИХЛОР-1,1,1-ТРИФТОРЭТАН (Фреон 123)
CAS № 306-83-2. По химической структуре относится к смешанным фторхлорпроизвод-ным этана. Бесцветная легкокипящая жидкость, Ткип — 27,6°С, М.м. 152,93, растворимость в воде при 25°С - 2,1 г/л [1].
Фреон 123 по параметрам острой токсичности является малотоксичным веществом, сред-несмертельные концентрации (CL50) установлены на уровне 178000-329000 мг/м3. Гибель животных наступает на фоне угнетения ЦНС [2, 3].
Клинические проявления общей интоксикации включают двигательное угнетение, нарушение мышечной координации, диспноэ. Макроскопическая картина характеризуется полнокровием легких, печени, почек, вилочковой железы и тонкого кишечника.
Пороговый уровень фреона 123 при однократном ингаляционном 4-часовом воздействии (LOAEL) составил для крыс по показателям состояния ЦНС (угнетение) 31300 мг/м3, по изменению функций печени — 6250 мг/м3. Эффекты, связанные с повторной ингаляцией паров 2,2-дихлор-1,1,1-трифторэтана (по 6 ч в день, 14 дней) в концентрации 188 мг/м3 и выше, проявляются угнетением ЦНС, поражением печени, повышением риска развития новообразований. Повреждения печени (увеличение массового коэффициента печени в совокупности с увеличением гепатоцитов и их вакуолизацией, некрозом, жировым перерождением), снижение в сыворотке крови триглицеридов, глюкозы и холестерина наблюдали у крыс, морских свинок, собак и обезьян (мартышек).
Недействующая концентрация фреона 123 (NOAEL) в остром эксперименте у крыс установлена на уровне 188 мг/м3.
При накожной аппликации фреон 123 в дозе более 2000 мг/кг в течение 24 ч вызывал у крыс и кроликов незначительную эритему. Аппликации 0,5 мл раствора фреона в течение 4 ч в опытах на кроликах не вызывали эритемы и
Таблица
Параметры токсикометрии фреона 123
Объект Путь введения Экспозиция Показатель Доза/концентрация
Крысы ингаляция 4 ч CL50 225700 мг/м3
Крысы ингаляция 4 ч CL50 28400-52600 ppm (178-329 г/м3)
Крысы накожно 24 ч DL50 более 2000 мг/кг
Крысы ингаляция 4 ч LOAEL (поражение печени) 1000 ppm (62,5 г/м3)
LOAEL (угнетение ЦНС) 5000 ppm (31,3 г/м3)
NOAEL 30 ppm (0,188 г/м3)
NOAEL (сердечная сенсибилизация к адреналину) 10000 ppm (62,5 г/м3)
Собаки ингаляция 5 мин угнетение ЦНС 1000 ppm (6,25 г/м3)
Крысы ингаляция 1 нед. по 6 ч/дн, 5 дн/нед. поражение печени 300 ppm (1,88 г/м3)
Собаки ингаляция 1 нед. по 6 ч/дн, 5 дн/нед. поражение печени 1000 ppm (6,25 г/м3)
Крысы ингаляция по 6 ч/д, 14 дн. угнетение ЦНС, снижение массы тела, почек, печени, яичек 5200 ppm (32,5 г/м3)
поражение яичек, снижение продукции тестостерона 100 ppm (0,625 г/м3)
Морские свинки ингаляция по 6 ч/д, 4 нед. LOAEL (поражение печени — АЛТ, АСТ, у-глутамилтрансферазы, прямого и непрямого билирубина, снижение протромбиновой активности и жировая инфильтрация печени) 100 ppm (0,625 г/м3)
NOAEL (поражение печени) 30 ppm (0,188 г/м3)
Крысы ингаляция 2 года поражение печени и поджелудочной железы 1000 ppm (6,25 г/м3) 5000 ppm (31,3 г/м3)
повышение числа гепатоцеллюляр-ных аденом, холлангиофибром, панкреатических ацинарноклеточных аденом и аденом Лейдига 100-300 ppm (0,625-1,88 г/м3)
NOAEL не установлена
Человек (9 рабочих) ингаляция (фреон 123 - 57%, фреон 124 - 40%, пропан — 3%) 1—4 мес. поражение печени (повышение АЛТ, АСТ, АЛП, у-глутамилтрансферазы, прямого и непрямого билирубина, снижение протромбиновой активности, при биопсии печени — центральный некроз гепатоцитов, закупорка желчных протоков и наличие трифтор ацетатпротеинов) 5 ppm (31,3 г/м3)
Примечание: ЬОЛЕЬ — минимально действующая концентрация, аналог — пороговая концентрация NOAEL — максимально недействующая концентрация
других повреждений кожи. Фреон 123 не оказывал местного действия в опытах на морских свинках при накожной аппликации 1 раз в неделю на протяжении 3 недель 0,1 мл нативно-го вещества или 1% раствора 2,2-дихлор-1,1,1-
трифторэтана в диметилфталате. Обнаружено кожно-резорбтивное действие вещества, сред-несмертельная доза при воздействии на кожу составила более 2000 мг/кг.
В подостром опыте на крысах при ингаляци-
онном воздействии фреона 123 в концентрации 6250 мг/м3 в течение 1 недели были отмечены поражения печени и угнетение ЦНС.
В хроническом эксперименте при ингаляционном воздействии 2,2-дихлор-1,1,1-трифторэтана в концентрациях от 625 до 1880 мг/м3 в течение 2-х лет у подопытных животных выявлено, помимо общетоксического действия, повышение числа ге-патоцеллюлярных аденом, холлагиофибром, панкреатических ацинарноклеточных аденом [3].
В производственных условиях регистрировали ингаляционное воздействие на персонал фреоном 123 в концентрациях 6,25—31,3 мг/м3 в течение 1—4 месяцев по 2—12 ч в день. Основанные на ограниченном числе данных, биохимические отклонения, связанные с повреждением печени, наблюдали у рабочих, подвергшихся воздействию вещества в концентрациях на уровне 31,3—70300 мг/м3. Поражение печени — повышение в сыворотке крови АЛТ, АСТ, АЛП, у-глутамилтрансферазы, прямого и непрямого билирубина, снижение протромбиновой активности, при биопсии печени — центральный некроз гепатоцитов и закупорка желчных протоков обнаружены при воздействии фреоном 123 в концентрации 31,3 мг/м3 (табл.).
Таким образом, анализ данных литературы по токсическому действию фреона 123 свидетельствует о малой опасности вещества при однократном воздействии. Однако повторное ин-
Акопов В.И. Судебная медицина: Практ. пособие для юристов и врачей. — 4-е изд., перераб., доп. - М.: Дашков и Ко, 2006. - 448 с. 1500 экз.
Алкоголизм, наркомании, токсикомании: Учеб. пособие для мед. вузов / Л.М.Барденштейн и др. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 64 с. 2000 экз.
Безопасность жизнедеятельности: Учебник для вузов / Под ред. Э.А.Арустамова. — 12-е изд., перераб., доп. — М.: Дашков и Ко, 2007. — 456 с. 3000 экз.
Безопасность жизнедеятельности: Учеб. пособие для вузов / Э.А.Арустамов и др. — 2-е изд., перераб. — М.: Дашков и Ко, 2007. — 444 с. 2500 экз.
Данилова Л.А. Анализы крови и мочи. — 4-е изд., испр. — Спб.: Салит-Медкнига, 2007. — 128 с. 10000 экз.
Иванюков М.И., Алексеев В.С. Основы безопасности жизнедеятельности: Учеб. пособие. — М.: Дашков и Ко, 2007. — 240 с. 2500 экз.
Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учебник для вузов / Под общ. ред. В.Г.Кукеса,
галяционное воздействие в концентрации 188 мг/м3 и выше вызывало интоксикацию лабораторных животных. Критериальными тестами токсического воздействия фреона 123 являлись поражение печени, угнетение ЦНС и нарушение сердечной деятельности. В хроническом эксперименте установлена способность фреона 123 вызывать опухоли различной локализации. Минимальная концентрация фреона 123, вызывающая поражение печени у человека при повторном воздействии составляет 31,3 мг/м3. Маркером, указывающим на профессиональный контакт с фреоном 123 и подтверждающим наличие причинно-следственных связей между фактом контакта и профессиональным заболеванием, может служить обнаружение трифторацетатов в сыворотке крови.
Список литературы
1. Вредные химические вещества. Углеводороды. Галогенпроизводные углеводородов / Под ред. В.А.Филова. — Л.: Химия, 1990. — 732 с.
2. Isami K., Toru T., Yuji N. et al. Four-Week inhalation toxicity study of 2,2-Dihloro-1,1,1 -trifluor-oethane (HCFC-123) in guinea pigs // J. of Occupational Health,, 2001. - № 43. - P. 314-320.
3. Concise International Chemical Assessment Document № 23 2,2-Dihloro-1,1,1-trifluoroethane (HCFC-123).
Материал поступил в редакцию 25.02.07.
А.К.Стародубцева. — 2-е изд., испр. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 640 с. 3000 экз.
Неотложная клиническая токсикология. Руководство для врачей. Под ред. акад. РАМН Е.А.Лужни-кова. — М.: Медпрактика, 2007. — 603 с.
Отвагина Т.В. Неотложная медицинская помощь: Учебник для сред. проф. образования. -2-е изд. — Ростов н/Д: Феникс, 2007. — 256 с. — (СПО). 3000 экз.
Справочник пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации в 2006 году: Ежегодник: Вып. 10. — М.: Агрорус, 2006. — 359 с.
Фармакология: Учебник для мед. вузов / Под ред. Р.Н.Аляутдина. — 3-е изд., испр. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 592 с. 3000 экз.
Харин Г.М. Краткий курс судебной медицины: Учебное пособие для мед. вузов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 304 с. 3000 экз.
К.К.Сидоров, А.А.Виноградова
НОВЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТОКСИКОЛОГИИ И СМЕЖНЫМ ДИСЦИПЛИНАМ
