CC BY
70
© Е. А. Вышинская1, В. Г. Беспалов1, И. Н. Васильева1, А. Л. Семёнов1, А. Н. Стуков1, О. А. Беляева1, Г. С. Киреева1, М. А. Майдин1, Э. Д. Гершфельд2, А. М. Беляев1
НОВЫЕ СХЕМЫ ИНТРАПЕРИТОНЕАЛЬНОИ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАНЦЕРОМАТОЗА БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКОВ
1 ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург;
2 ГБУЗ «Санкт-Петербургский научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»
УДК: 616.631+618.11]-006.6-08
■ Цель исследования — сравнение противоопухолевой активности комбинированного действия цитостатиков, применяемых
в лечении рака яичников (РЯ), при их интраперитонеальном введении, с эффектами данных препаратов в монорежиме. Исследование проведено на 132 крысах самках Вистар с перевитой внутрибрюшинно (в/б) асцитной опухолью яичников (ОЯ). Крысам через 48 часов после перевивки ОЯ вводили однократно в/б препараты в максимально переносимых дозах: диоксадэт 1,5 мг/кг, цисплатин 4 мг/кг, циклофосфан 100 мг/кг, паклитаксел 5 мг/кг, гемцитабин 50 мг/кг массы тела, или комбинации данных препаратов в половинных дозах. Противоопухолевые эффекты лечения оценивали по увеличению продолжительности жизни (УПЖ) и медиане продолжительности жизни (МПЖ) крыс в различных группах. Комбинации «диоксадэт+цисплатин», «диоксадэт+циклофосфан» и «диоксадэт+паклитаксел» оказали аддитивное противоопухолевое действие по сравнению с эффектами данных препаратов, вводимых по отдельности. В комбинации «диоксадэт+гемцитабин» не получено усиления противоопухолевой активности препаратов.
■ Ключевые слова: рак яичников; интраперитонеальная полихимиотерапия; противоопухолевые препараты.
Актуальность
По классификации FIGO, к раннему раку яичников (РЯ) относят IA-C, IIA стадии, а к распространенному — IIB-IV стадии [9]. Стадия распространения злокачественной опухоли является главным прогностическим фактором. Пятилетняя выживаемость больных РЯ IA и IB стадий высоко- и умеренно дифференцированных форм (G1 и G2) превышает 90 %. В то же время пятилетняя выживаемость больных РЯ ранних стадий, но с прогностически неблагоприятными факторами, как, например, низкая дифференцировка (G3) опухоли, снижается до 40 %.
Стандартом лечения распространенного РЯ (IIB-IV стадии) является циторедуктивная хирургия в комбинации с химиотерапией [8]. При стандартных схемах химиотерапии диссеми-нированного РЯ лекарственные препараты вводятся системно: внутривенно (в/в), реже — перорально. В качестве альтернативы в/в химиотерапии при РЯ сегодня рассматривается возможность внутрибрюшинного (в/б) введения препаратов или интраперитонеальная химиотерапия (ИХТ). Аргументом для назначения локальной ИХТ, менее токсичной, чем системной химиотерапии, является характерная особенность РЯ метаста-зировать по поверхности брюшины в пределах брюшной полости [8]. При в/б введении концентрация препаратов в брюшной полости может во много раз превышать таковую при системном введении, в частности для препаратов платины — в 25, а при введении таксанов — в 1000 раз [13]. При введении в брюшную полость противоопухолевый препарат проникает в опухолевую ткань на глубину приблизительно 1 мм, поэтому преимущества данного метода были отмечены только при небольших (1-2 мм) опухолевых очагах в брюшной полости [14]. В связи с этим применение ИХТ оправдано для больных с остаточными опухолями менее 1 см после циторедуктивной операции (т. е. пациенткам с оптимальной циторедукцией) [2].
Основные принципы ИХТ [12] следующие: 1. Противоопухолевый препарат должен медленно выводиться из брюшной полости, но при этом иметь высокий системный клиренс, а также он должен проявлять активность в отношении конкретной опухоли. 2. Противоопухолевый препарат должен быстро и полностью подвергаться метаболизму с образованием нетоксичных метаболитов при первом прохождении через печень. 3. Размер интраперитонеальных опухолей должен быть небольшой: предпочтительно менее 0,5 см в диаметре.
4. Для контакта препарата со всей брюшной полостью необходим большой объем раствора. 5. Проведение ИХТ должно проводиться через катетер, который находится в свободном положении в брюшной полости.
Ранее нами в эксперименте у самок крыс с перевитым в/б РЯ было установлено, что ИХТ многими цитостатиками, применяемыми в клинике для лечения РЯ, такими как диоксадэт, цис-платин, мелфалан, циклофосфан значительно более эффективна, чем в/в введение данных препаратов, и лишь некоторые цитостатики, такие как паклитаксел оказывают сравнимое противоопухолевое действие при в/б и в/в введении [1]. Перспективной представляется разработка новых схем комбинированной ИХТ (полихимиотерапии), в которых можно добиться преимуществ как контактного противоопухолевого действия в/б введения, так и усиления противоопухолевой активности в результате комбинации препаратов.
Цель исследования
Сравнение противоопухолевой активности комбинированного действия цитостатиков, применяемых в лечении РЯ, на модели перевиваемой опухоли яичника (ОЯ) у самок крыс с введением данных цитостатиков в монорежиме.
Материалы и методы
Исследование проведено на 132 крысах самках Вистар разводки питомника «Рапполово» РАМН (Ленинградская область), содержавшихся в стандартных условиях вивария. Работа проведена в соответствии с этическими принципами, установленными Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (принятой в Страсбурге 18.03.1986 г. и подтвержденной в Страсбурге 15.06.2006 г.), и одобрена Локальным этическим комитетом ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России. Использован штамм ОЯ, созданный перевивкой ОЯ от крысы, подвергшейся трансплацентарному воздействию канцерогена; исходный гистологический тип опухоли — метастазирующая папиллярная аденокарцинома, в настоящее время — асцитная опухоль [5]. Штамм ОЯ был получен из РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. Использованы следующие противоопухолевые препараты: диоксадэт (Кемконсалт, Санкт-Петербург, Россия); цисплатин (Тева Фармацевтические Предприятия Лтд, Израиль); циклофосфан (Верофарм, Россия); паклитаксел (Биокад, Россия); гемцитабин (Лилли Франс С. А. С., Франция). В соответствии с методическими указаниями по оценке эффективности комбинации препаратов, в группах с монотерапией
вводили цитостатики в ранее установленных максимально переносимых дозах, в группах с комбинациями — половинные дозы от максимально переносимых доз данных цитостатиков [10].
Проведено два независимых эксперимента, каждый со своей контрольной группой. В обоих экспериментах после предварительного пассажа ОЯ 4 крысам на 7-й или 8-й день после в/б перевивки ОЯ от одной крысы брали асцит и перевивали животным экспериментальных групп в/б по 0,5 мл асцитной жидкости, разведенной физиологическим раствором, и содержащей 1 х 107 клеток. День перевивки был принят за 0-й. Через 48 часов после перевивки ОЯ крысам вводили однократно в/б 2 мл физиологического раствора в контрольных группах или препараты и комбинации препаратов в физиологическом растворе. Первый эксперимент. Крысы были ран-домизированы на 6 групп по 10 или 12 в группе:
I. Контроль в/б физиологический раствор (n = 10);
II. Диоксадэт в/б 1,5 мг/кг (n = 10); III. Цисплатин в/б 4 мг/кг (n = 10); IV. Циклофосфан в/б 100 мг/кг (n = 10); V. Диоксадэт+паклитаксел в/б соответственно по 0,75 и 2 мг/кг (n = 12); VI. Диоксадэт+циклофосфан в/б соответственно по 0,75 и 50 мг/кг (n = 12) массы тела. Второй эксперимент. Крысы были рандомизированы на 6 групп по 10 в группе: I. Контроль в/б физиологический раствор; II. Диоксадэт в/б 1,5 мг/кг;
III. Паклитаксел в/б 5 мг/кг; IV. Гемцитабин в/б 50 мг/кг; V. Диоксадэт+паклитаксел в/б соответственно по 0,75 и 2,5 мг/кг; VI. Диоксадэт+гем-цитабин в/б соответственно по 0,75 и 25 мг/кг массы тела.
Противоопухолевые эффекты препаратов оценивали по продолжительности жизни крыс: медиане продолжительности жизни (МПЖ) и увеличению продолжительности жизни (УПЖ) в сравнении с контролем. УПЖ для МПЖ в % рассчитывали по формуле:
УПЖ = МПЖ—О -МПЖ— х 100
уПЖ---—_——--х 10°,
где МПЖО и МПЖК — соответственно МПЖ крыс опытной и контрольной группы.
Результаты экспериментов подвергали статистической обработке с помощью программ GraphPad Prism 6, SPSS Statistics 17.0. Статистический анализ показателей выживаемости проводили с использованием критерия Лиллиефорса, показателей МПЖ в группах — с помощью непараметрического критерия U (Манна-Уитни). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты исследований
Выживаемость животных в первом исследовании представлена на рисунках 1, 2.
В соответствии с рисунком 1, диоксадэт и ци-сплатин увеличивали продолжительность жизни животных, различия статистически достоверны
-е- I. Контроль в/б II. Диоксадэт в/б >< ^ ь -в- III. Цисплатин в/б
m 60- ^ * V- Диоксадэт +
цисплатин в/б
10 20 30 40 50 60 70 80 День после перевивки ОЯ
Рис. 1. Выживаемость крыс, получавших диоксадэт, цисплатин или диоксадэт+цисплатин, в сравнении с контролем, в зависимости от времени после перевивки опухоли яичников
-е- I. Контроль в/б -А- II. Диоксадэт в/б Чг- III.Циклофосфан в/б VI. Диоксадэт +
циклофосфан в/б
10 20 30 40 50 60 День после перевивки ОЯ
Рис. 2. Выживаемость крыс, получавших диоксадэт, циклофосфан или диоксадэт+циклофосфан, в сравнении с контролем, в зависимости от времени после перевивки опухоли яичников
по отношению к контролю, но недостоверны между препаратами. Выживаемость крыс, получавших схему «Диоксадэт + цисплатин», более значимо увеличивалась по сравнению с контрольной группой и превышала выживаемость крыс, получавших препараты раздельно, причем различия между группой «Диоксадэт+цисплатин» и группами «Контроль», «Диоксадэт», «Цисплатин» статистически достоверны.
В соответствии с рисунком 2, циклофосфан увеличивал продолжительность жизни животных, однако различия статистически не достоверны как по отношению к контролю, так и между группами «Диоксадэт» и «Циклофосфан». Выживаемость крыс, получавших схему «Диоксадэт+циклофосфан», существенно увеличивалась по сравнению с контрольной группой и крысами, получавшими препараты раздельно, причем различия между группой «Диоксадэт+циклофосфан» и группами «Контроль», «Диоксадэт» и «Циклофосфан» статистически достоверны.
Влияние диоксадэта, цисплатина, циклофос-фана и их комбинаций на показатели продолжительности жизни крыс представлено в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, в сравнении с контролем диоксадэт и цисплатин статистически достоверно увеличивали МПЖ крыс, тогда как циклофосфан проявил лишь недостоверную тенденцию к увеличению МПЖ. Наибольшее УПЖ, статистически достоверно отличавшаяся от контрольной группы, была в группе крыс, получавших комбинацию «диоксадэт + цисплатин» и «диоксадэт + циклофосфан», причем эффективность
Таблица 1
Влияние диоксадэта, цисплатина, циклофосфана и их комбинаций при внутрибрюшинном введении на медиану продолжительности жизни крыс после перевивки опухоли яичников
Группа Число крыс 95% доверительный интервал МПЖ, сутки (УПЖ в сравнении с контролем, %) Вероятность
Нижняя граница Верхняя граница
I. Контроль в/б 10 6,7 18,3 9
II. Диоксадэт в/б 10 17,4 30,4 25,5 (183 %) p = 0,012 (I)
III. Цисплатин в/б 10 20,1 29,0 25,5 (183 %) p = 0,004 (I) p = 0,970 (II)
IV. Циклофосфан в/б 10 10,7 27,3 18,5 (105 %) p = 0,156 (I)
V. Диоксадэт+цисплатин в/б 12 28,6 43,5 36,5 (305 %) p = 0,000 (I) p = 0,019 (II) p = 0,012 (III)
VI. Диоксадэт+циклофосфан в/б 12 26,7 40,1 34,0 (277 %) p = 0,000 (I) p = 0,035 (II) p = 0,012 (IV)
р — критерий Манна-Уитни (сравнение двух независимых групп по одному признаку), в скобках указана группа, с которой проводили сравнение
Рис. 3. Выживаемость крыс, получавших диоксадэт, паклитаксел, или диоксадэт+паклитаксел, в сравнении с контролем, в зависимости от времени после перевивки опухоли яичников
Рис. 4. Выживаемость крыс, получавших диоксадэт, гемцитабин или диоксадэт+гемцитабин, в сравнении с контролем, в зависимости от времени после перевивки опухоли яичников
обеих комбинаций была достоверно выше, чем эффекты препаратов, вводимых в монорежиме, в том числе по сравнению с наиболее эффективным препаратом. Причем важно подчеркнуть, что аддитивный противоопухолевый эффект в комбинациях проявился при введении доз диоксадэта, цисплатина и циклофосфана на 50 % меньше, чем при их введении по отдельности. Следовательно, комбинации «диоксадэт+цисплатин» и «диоксадэт + циклофосфан» оказывают аддитивное противоопухолевое действие на диссеминиро-ванную ОЯ у крыс.
Выживаемость животных во втором исследовании представлена на рисунках 3, 4.
В соответствии с рисунком 3, по кривым выживаемости, по сравнению с контрольной группой крыс, получавших в/б физиологический раствор, диоксадэт, паклитаксел и их комбинация при в/б введении статистически достоверно увеличивали выживаемость крыс. Наилучшая выживаемость
была при лечении комбинацией «диоксадэт+паклитаксел», меньшей—при лечении диоксадэтом, наименьшей — при лечении паклитакселом.
В соответствии с рисунком 4, по кривым выживаемости, по сравнению с контрольной группой крыс, получавших в/б физиологический раствор, гемцитабин и комбинацию «диоксадэт+гемци-табин» при в/б введении не влияли на выживаемость крыс.
Влияние диоксадэта, паклитаксела, гемцита-бина и их комбинаций на показатели продолжительности жизни крыс после перевивки ОЯ представлено в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, диоксадэт, паклитаксел и комбинация «диоксадэт+паклитаксел» при в/б введении, по сравнению с контрольной группой, статистически достоверно увеличивали МПЖ крыс, причем эффективность комбинации была достоверно выше, чем эффекты препаратов, вводимых в монорежиме, в том числе по срав-
Таблица 1
Влияние диоксадэта, паклитаксела, гемцитабина и их комбинаций при внутрибрюшинном введении на медиану продолжительности жизни крыс после перевивки опухоли яичников
Группа Число крыс 95% доверительный интервал МПЖ, сутки (УПЖ в сравнении с контролем, %) Вероятность
Нижняя граница Верхняя граница
I. Контроль в/б 10 10,9 19,4 15
II. Диоксадэт в/б 10 20,2 37,0 26,5 (76 %) p = 0,008 (I)
III. Паклитаксел в/б 10 17,9 28,7 25,5 (70 %) p = 0,033 (I) p = 0,343 (II)
IV. Гемцитабин в/б 10 7,1 15,4 8 p = 0,127 (I) p = 0,001 (II) p = 0,004 (III)
V. Диоксадэт+паклитаксел в/б 10 28,8 42,4 35 (133 %) p = 0,000 (I) p = 0,015 (II) p = 0,006 (III)
VI. Диоксадэт+гемцитабин в/б 10 10,9 20,3 14,0 p = 0,849 (I) p = 0,011 (II) p = 0,074 (IV)
р — критерий Манна-Уитни (сравнение двух независимых групп по одному признаку), в скобках указана группа, с которой проводили сравнение
нению с наиболее эффективным препаратом. Следовательно, комбинация диоксадэта с пакли-такселом оказывает аддитивный противоопухолевый эффект на диссеминированнную ОЯ у крыс. Причем важно также подчеркнуть, что аддитивный противоопухолевый эффект проявился при введении доз диоксадэта и паклитаксела в комбинациях на 50 % меньше, чем при их введении по отдельности. Гемцитабин и комбинация «ди-оксадэт+гемцитабин» не увеличивали МПЖ животных, а наоборот, уменьшали ее.
Обсуждение
Терапевтический эффект комбинации диок-садэта и цисплатина, диоксадэта и циклофосфа-на, а также диоксадэта и паклитаксела оказался достоверно выше эффекта наиболее активного препарата, что говорит об аддитивном противоопухолевом действии данных препаратов, применяемых в схемах [10]. Диоксадэт, содержащий группы этиленимина, алкилирует нуклеиновые основания ДНК, нарушая их структуру и функции; кроме того, его мишенями могут быть аминокислоты, пептиды, белки, липиды и другие биологически важные соединения; взаимодействуя с функциональными группами этих соединений (амино-, сульфо-, окси-, карбоксигруппы и др.) [7, 4].
Цитотоксическое действие производных платины обусловлено образованием координационных связей (аддуктов) с пуриновыми основаниями ДНК и РНК, образованием сшивок внутри и между цепями ДНК и блокированием действия ДНК- и РНК-полимераз [15]. В случае, если общее количество аддуктов превышает ре-паративные возможности клетки, запускаются механизмы апоптоза [11]. Циклофосфан образует активные метаболиты, которые перекрестно связываются с нуклеофильными (электроотрицательными) участками ДНК и других макромолекул [7]. Синергизм схемы «диоксадэт+цисплатин» можно объяснить тем, что оба препарата разными путями повреждают как генетический аппарат опухолевых клеток (за счет ковалентного связывания с ДНК и нарушения репликации и транскрипции), так и белок-синтетический механизм (при алкилировании РНК и белков, входящих в рибосомы), а также белки, ответственные за ключевые метаболические реакции, энергетический обмен и репарацию ДНК. Можно предположить, что диоксадэт выводит из строя уже синтезированные белки, а цисплатин препятствует их синтезу de novo. В итоге опухолевые клетки останавливаются в фазе G1, прекращают деление и, не имея возможности устранить полученные дефекты, запускают механизмы апоптотической гибели.
Синергизм схемы «диоксадэт+циклофосфан» можно также объяснить влиянием препаратов на разные мишени в дНК и других макромолекулах. Противоопухолевый препарат паклитаксел, представляющий собой циклический дитерпен растительного происхождения, и алкилирующий препарат диоксадэт обладают разными механизмами действия. Паклитаксел стимулирует полимеризацию тубулинов в опухолевых клетках, в результате иссякает сырье для создания внутриклеточного скелета, и микротрубочки стабилизируются; нарушается процесс динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла [6, 7]. Действуя на разные механизмы деления опухолевых клеток, диоксадэт и паклитаксел проявили в нашем исследовании аддитивный противоопухолевый эффект на рост ОЯ у крыс.
Гемцитабин образует активные метаболиты — моно-, ди- и трифосфатные нуклеотиды, которые ингибируют рибонуклеотидредуктазу и включаются в ДНК, в результате прекращается синтез и репарация ДНК; гемцитабин обладает фазовой специфичностью, останавливая жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокируя деление опухолевых клеток в G1/S-фазе [16]. Диоксадэт не обладает фазоспецифичностью [7] и, следовательно, блокирует деление опухолевых клеток и в других фазах клеточного цикла, в которых гемцитабин не активен. Воздействие на разные фазы клеточного цикла приводит к синергизму противоопухолевых эффектов гемцитабина и ди-оксадэта. Существенным моментом в синергизме противоопухолевого действия является также то, что гемцитабин ингибирует репарацию повреждений ДНК, вызываемых диоксадэтом. Ранее нами в экспериментах на мышах с перевиваемой асцитной опухолью Эрлиха было установлено, что комбинация диоксадэта с гемцитабином, вводимых в/б, приводит к синергизму противоопухолевой активности и не сопровождается заметным повышением токсичности [3]. Однако на модели перевиваемой ОЯ у крыс не получено усиления противоопухолевой активности комбинации ди-оксадэта с гемцитабином в связи с выраженными побочным эффектом гемцитабина — геморрагией в брюшной полости. Для гемцитабина характерно угнетение образования тромбоцитов, быстрое развитие тромбоцитопении и уменьшение свертываемости крови [6, 7]. Вероятно, у крыс с перевитой ОЯ при в/б введении гемцитабина данный побочный эффект является критическим, что приводит к быстрой гибели животных и не дает проявиться противоопухолевой активности гем-цитабина. Выживаемость крыс с перевитой ОЯ
при лечении схемой «диоксадэт+гемцитабин» оказалась выше, чем при монотерапии гемцита-бином, однако она не отличалась существенно от выживаемости крыс из контрольной группы.
Выводы
1. Интраперитонеальная химиотерапия комбинациями противоопухолевых препаратов более эффективна в лечении канцероматоза брюшины при раке яичников, чем монотерапия.
2. На модели перевиваемой асцитной опухоли яичников у крыс внутрибрюшинное введение комбинаций «диоксадэт+цисплатин», «диоксадэт + циклофосфан» и «диоксадэт+пакли-таксел» оказывает аддитивное противоопухолевое действие по сравнению с эффектами препаратов, вводимых по отдельности. При внутрибрюшинном введении комбинации «ди-оксадэт+гемцитабин» не получено усиления противоопухолевой активности препаратов.
3. Новые комбинации «диоксадэт+цисплатин», «диоксадэт+циклофосфан» и «диоксадэт+па-клитаксел» являются перспективными для клинических испытаний у больных диссеми-нированным РЯ.
Благодарности
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Министерства образования и науки Российской Федерации «Разработка инновационной технологии лечения диссеминированного рака яичника», Соглашение 8305, и стипендии Президента РФ молодым ученым и аспирантам, осуществляющим перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики, на 2012-2014 годы «Разработка инновационного противоопухолевого лекарственного препарата для химиоперфузионного лечения канцероматоза брюшины».
Литература
1. Вышинская Е. А., Беспалов В. Г., Васильева И. Н., Стуков А. Н., Беляева О. А., Киреева Г. С. Преимущества интраперитоне-альной химиотерапии при раке яичников в эксперименте. Инновации в онкогинекологии: Тезисы 1-го Российского онкогинекологического форума с международным участием. Санкт-Петербург, 23-25 июня 2014 г. Вопр. онкол. 2014; 60 (3, прилож.): 10.
2. Горбунова В. А., ред. Диагностика и лечение рака яичников: современные аспекты: Практическое руководство. М.: Медицинское информационное агентство; 2011.
3. Латипова Д.Х., Гершанович М. Л., Стуков А.Н., Семиглазо-ва Т. Ю., Филатова Л. В., Тарасенкова А. А., Вершинина С. Ф., Коньков С. А., Крылова И. М., Беспалов В. Г., Панченко А. В., МуразовЯ. Г. Синергизм противоопухолевой активности
гемцитабина и диоксадэта у мышей с асцитной опухолью Эрлиха. Вопросы онкологии. 2011; 57 (6): 767-770.
4. Лошадкин Н.А., Курляндский Б. А., Дарьина Л. В. Токсикология алкилирующих соединений. В кн.: Курляндский Б. А., ред., Филов В. А., ред. Общая токсикология. М.: Медицина; 2002: 236-257.
5. Погосянц Е.Е., ПригожинаЕ. Л., ЕголинаН. А. Перевиваемая асцитная опухоль яичника крысы (штамм ОЯ). Вопросы онкологии. 1962; 8 (11): 29-36.
6. СкилР. Т., ред. Пер. с англ. Покровского В. С. Орлов С. В., ред. Противоопухолевая химиотерапия: Руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.
7. Стуков А.Н., ГершановичМ. Л., БланкМ. А., Бланк О. А., Мах-нова Е. В. Противоопухолевые лекарственные средства. СПб.: NIKA; 2011.
8. Урманчеева А. Ф., Кутушева Г. Ф., УльрихЕ. А. Опухоли яичника (клиника, диагностика и лечение). СПб.: Изд-во Н-Л; 2012.
9. Урманчеева А. Ф. Лекарственная терапия рака яичника. Практическая онкология. 2009; N 2: 101-110.
10. ХабриевР. У., ред. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина; 2005.
11. ЧебнерБ.Э., Линч Т.Д., ЛонгоД.Л. Алкилирующие средства и производные платины. В кн.: Хайленко В. А., ред. Руководство по онкологии; пер. с англ. М.: МЕДпресс-информ; 2011:69-75.
12. AlmadronesL. Evidence-based research for intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer. Clin. J. Oncol. Nurs. 2007; 11 (2): 211-216.
13. Cristea M., Han E., Salmon L., Morgan R.J. Practical considerations in ovarian cancer chemotherapy. Ther. Adv. Med. Oncol. 2010; 2 (3): 175-187.
14. Los G., Mutsaers P. H., van der Vijgh W. J., Baldew G. S., de Graaf P. W., McVie J. G. Direct diffusion of cisdiamminedichlo-roplatinum (II) in intraperitoneal rat tumors after intraperitoneal chemotherapy: а comparison with systemic chemotherapy. Cancer Res. 1989; 49 (12): 3380-3384.
15. ToddR. C., LippardS.J. Inhibition of transcription by platinum antitumor compounds. Metallomics. 2009; 1 (4): 280-291.
16. Wong A., Soo R.A., Yong W., Innocenti F. Clinical pharmacology and pharmacogenetics of gemcitabine. Drug Metab. Rev. 2009; 41 (2): 77-88.
Статья представлена А. А. Цыпурдеевой, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», Санкт-Петербург
ADVANTAGES OF INTRAPERITONEAL CHEMOTHERAPY
IN TREATMENT OF OVARIAN CANCER PERITONEAL
CARCINOMATOSIS
Vyshinskaya E. A., Bespalov V. G., Vasilyeva I. N., Semenov A. L., Stukov A. N., Belyaeva O. A., Kireeva G.S., Maidin M. A., Gershfeld E. D, Belyaev A.M.
■ Summary: The purpose of research is a comparison of the combined antitumor effects of cytotoxic drugs used in the treatment of ovarian cancer, when administered intraperitoneally, with the effects of these drugs in mono-treatment. The study was conducted in 132 Wistar female rats inoculated intraperitoneally with ascitic tumor of the ovary. At 48 hours after inoculation of the ovarian tumor rats were administered once intraperitoneally with drugs at maximum tolerated doses, dioxadet 1.5 mg/kg of body weight, cisplatin 4 mg/kg, cyclophosphamide 100 mg/kg, paclitaxel 5 mg/kg, gemcitabine 50 mg/kg, or a combination of these drugs in half doses. Antitumor effects of the treatment were estimated by increase in survival time comparing median survival time of rats in different groups. Combinations dioxadet with cisplatin", dioxadet with cyclophosphamide, and dioxadet with paclitaxel" have additive antitumor effects in comparison with the effects of these drugs administered separately. Combination dioxadet with gemcitabine did not increase the antitumor activity of the drugs.
■ Key words: ovarian cancer; intraperitoneal polychemotherapy; antitumor drugs.
Referenses
1. Vyshinskaya E. A., Bespalov V. G., Vasil'eva I. N., Stu-kov A. N., Belyaeva O. A., Kireeva G. S. Preimushchestva intraperitoneal'noy khimioterapii pri rake yaichnikov v eksperi-mente. [Advantages of intraperitonealny chemotherapy at a cancer of ovaries in experiment] Innovatsii v onkoginekologii: Tezisy 1-go Rossiyskogo onkoginekologicheskogo foruma s mezhdunarodnym uchastiem. Voprosy onkologii. 2014; 60 (3, prilozh.): 10. (in Russian)
2. Gorbunova V. A., red. Diagnostika i lechenie raka yaichnikov: sovremennye aspekty: Prakticheskoe rukovodstvo. [Diagnosis and treatment of ovarian cancer: modern aspects: A Practical Guide] M.: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 2011. (in Russian)
3. Latipova D.Kh., Gershanovich M. L., Stukov A. N., Semigla-zova T.Yu., Filatova L. V., Tarasenkova A. A., Vershinina S. F., Kon'kov S. A., Krylova I. M., Bespalov V. G., Panchenko A. V., Murazov Ya. G. Sinergizm protivoopukholevoy aktivnosti gemtsitabina i dioksadeta u myshey s astsitnoy opukhol'yu Erlikha. [Sinergizm of antineoplastic activity gemcitabin and dioksadet at mice with Ehrlich's astsitny tumor] Voprosy onkologii. 2011; 57 (6): 767-770. (in Russian)
4. Loshadkin N. A., Kurlyandskiy B. A., Dar'ina L. V. Toksikologi-ya alkiliruyushchikh soedineniy. [Toxicology alkiliruyushchikh
of connections] V kn.: Kurlyandskiy B. A., Filov V. A., red. Ob-shchaya toksikologiya. M.: Meditsina; 2002: 236-257. (in Russian)
5. Pogosyants E. E., Prigozhina E. L., Egolina N. A. Perevivaema-ya astsitnaya opukhol' yaichnika krysy (shtamm OYa). [Transplanted ascitic tumor of the rat ovary (strain OYa)] Voprosy onkologii. 1962; 8 (11): 29-36. (in Russian)
6. Skil R. T., red. Protivoopukholevaya khimioterapiya: Rukovod-stvo; per. s angl. [Antitumor chemotherapy: Management] M.: GEOTAR-Media; 2011. (in Russian)
7. Stukov A. N., Gershanovich M. L., Blank M. A., Blank O. A., Makhnova E. V. Protivoopukholevye lekarstvennye sredstva. [Antitumor drugs] SPb.: NIKA; 2011. (in Russian)
8. Urmancheeva A. F. Lekarstvennaya terapiya raka yaichni-ka. [Medicinal therapy of a ovarian cancer] Prakticheskaya onkologiya. 2009; N 2: 101-110. (in Russian)
9. Urmancheeva A. F., Kutusheva G. F., Ul'rikh E. A. Opukholi yaichnika (klinika, diagnostika i lechenie). [Ovarian cancer (clinical picture, diagnosis and treatment)] SPb.: Izd-vo N-L; 2012. (in Russian)
10. Khabriev R. U., red. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakolog-icheskikh veshchestv. [Guide to experimental (preclinical) studying of new pharmacological substances] M.: Meditsina; 2005. (in Russian)
11. Chebner B. E., Linch T. D., Longo D. L. Alkiliruyushchie sred-stva i proizvodnye platiny. [Alkiliruyushchy means and derivative platinum] V kn.: Khaylenko V. A., red. Rukovodstvo po onkologii; per. s angl. M.: MEDpress-inform; 2011: 69-75. (in Russian
12. Almadrones L. Evidence-based research for intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer. Clin. J. Oncol. Nurs. 2007; 11 (2): 211-216.
13. Cristea M., Han E., Salmon L., Morgan R. J. Practical considerations in ovarian cancer chemotherapy. Ther. Adv. Med. Oncol. 2010; 2 (3): 175-187.
14. Los G., Mutsaers P. H., van der Vijgh W. J., Baldew G. S., de Graaf P. W., McVie J. G. Direct diffusion of cisdiamminedichlo-roplatinum (II) in intraperitoneal rat tumors after intraperitoneal chemotherapy: a comparison with systemic chemotherapy. Cancer Res. 1989; 49 (12): 3380-3384.
15. Todd R. C., Lippard S. J. Inhibition of transcription by platinum antitumor compounds. Metallomics. 2009; 1 (4): 280-291.
16. Wong A., Soo R. A., Yong W., Innocenti F. Clinical pharmacology and pharmacogenetics of gemcitabine. Drug Metab. Rev. 2009; 41 (2): 77-88.
■ Адреса авторов для переписки-
Вышинская Екатерина Александровна — аспирант лаб. химиопрофи-лактики рака и онкофармакологии. ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: vea-86@mail.ru.
Vyshinskaya Ekaterina Alexandrovna — graduate of laboratory of cancer chemoprevention and oncopharmacology. N. N. Petrov Research Institute of Oncology of the Russian Ministry of Health. 197758, St. Petersburg, Pesochny, Leningradskaya St., 68, Russia. E-mail: vea-86@mail.ru.
Беспалов Владимир Григорьевич — руководитель лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии. ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: bespalov_niio@mail.ru.
Васильева Ирина Николаевна — старший научный сотрудник лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии. ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: iravasilyeva@hotmail.com.
Семёнов Александр Леонидович — младший научный сотрудник лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии. ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: genesem7@gmail.com.
Стуков Александр Николаевич — старший научный сотрудник терапевтического отдела. ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: stukov2008@yandex.ru.
Беляева Олеся Александровна — научный сотрудник лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии. ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: belolesya@yandex.ru.
Киреева Галина Сергеевна — научный сотрудник лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии. ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: galinakireyeva@mail.ru.
Майдин Михаил Александрович — лаборант-исследователь лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии. ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: mma.2008@mail.ru
Гершфельд Эдуард Дмитриевич — врач-онколог гинекологического онкологического отделения. ГБУЗ «Санкт-Петербургский научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)». 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: ed.gershfeld@gmail.com. Беляев Алексей Михайлович — директор ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: bam281060@yandex.ru.
Bespalov Vladimir Grigorievich — chief of laboratory of cancer chemoprevention and oncopharmacology. N. N. Petrov Research Institute of Oncology of the Russian Ministry of Health. 197758, St. Petersburg, Pesochny, Leningradskaya St., 68, Russia. E-mail: bespalov_niio@mail.ru.
Vasilyeva Irina Nikolaevna — senior research fellow of laboratory of cancer chemoprevention and oncopharmacology. N. N. Petrov Research Institute of Oncology of the Russian Ministry of Health. 197758, St. Petersburg, Pesochny, Leningradskaya St., 68, Russia. E-mail: iravasilyeva@hotmail.com.
Semenov Alexander Leonidovich — junior research fellow of laboratory of cancer chemoprevention and oncopharmacology. N. N. Petrov Research Institute of Oncology of the Russian Ministry of Health. 197758, St. Petersburg, Pesochny, Leningradskaya St., 68, Russia. E-mail: genesem7@gmail.com.
Stukov Alexander Nikolaevich — senior research fellow of therapeutic department. N. N. Petrov Research Institute of Oncology of the Russian Ministry of Health. 197758, St. Petersburg, Pesochny, Leningradskaya St., 68, Russia. E-mail: stukov2008@yandex.ru.
Belyaeva Olesya Alexandrovna — research fellow of laboratory of cancer chemoprevention and oncopharmacology. N. N. Petrov Research Institute of Oncology of the Russian Ministry of Health. 197758, St. Petersburg, Pesochny, Leningradskaya St., 68, Russia. E-mail: belolesya@yandex.ru.
Kireeva Galina Sergeevna — research fellow of laboratory of cancer chemoprevention and oncopharmacology. N. N. Petrov Research Institute of Oncology of the Russian Ministry of Health. 197758, St. Petersburg, Pesochny, Leningradskaya St., 68, Russia. E-mail: galinakireyeva@mail.ru.
Maidin Mikhail Alexandrovich — laboratory research assistant of laboratory of cancer chemoprevention and oncopharmacology. N.N. Petrov Research Institute of Oncology of the Russian Ministry of Health, 197758 Russia, St. Petersburg, Pesochny, Leningradskaya St., 68. E-mail: mma.2008@mail.ru
Gershfeld Eduard Dmitrievich — physician oncologist of gynecologic oncologic department. Research-Practical Center of Specialized Kinds of Medical Care (oncologic). 197758, St. Petersburg, Pesochny, Leningradskaya St., 68, Russia. E-mail: ed.gershfeld@gmail.com.
Belyaev Alexey Mikhaylovich — director of N.N. Petrov Research Institute of Oncology of the Russian Ministry of Health. 197758, St. Petersburg, Pesochny, Leningradskaya St., 68, Russia. E-mail: bam281060@yandex.ru.
