Новые производные изоксазола, пиразола, барбитуровой и тиобарбитуровой кислот Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.76

ДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛА, ПИРАЗОЛА, БАРБИТУРОВОМ И ТИОБАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТ

государственный E-mail: [email protected]

На основе продуктов алкилирования ß-дикарбонилъных соединений 1,2-дибром-циклогексаном были получены новые производные изоксазола и пиразола, содержащие циклогексен-2-ил группу в положении 4, а также производные барбитуровой и тиобар-битуровой кислот, содержащие циклогексен-2-ил группу в положении 5.

тановлено, что дикетон (1) под воздействием солянокислых гидроксиламина, гидразина и фенил-гидразина в 10%-ном растворе NaOH при 20°С легко гетероциклизируется, образуя 3,5-диметил-4-(циклогексен-2 '-ил) изоксазол (I), 3,5-диметил-4-(циклогексен-2'-ил) пиразол (II) и 1-фенил-3,5-диметил-4-(циклогексен-2 '-ил) пиразол (III).

изоксазола широко используют в органическом синтезе для получения а,р-ненасыщенных кетонов, а-кетонитрилов, ряда гетероциклических соединений, а также в синтезе лекарственных средств, таких как, оксациллин, клоксациллин, циклосерин [1].

Растущий интерес к химии производных изоксазола и к использованию последних в синтезе природных соединений и их аналогов, включая простаноиды, антибиотики, вещества, витамины, нуклеозиды и алкалоиды, нашел отражение в обзорах [2, 3]. Производные барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, как успокаивающие наркотики, используются в качестве депрессантов центральной нервной системы.

Синтез новых производных изоксазола и пиразола, барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, содержащих циклогексен-2-ил группу, вызывает большой практический и теоретический интерес для дальнейшего развития химии гетероциклических соединений.

На основе ранее синтезированных нами продуктов алкилирования Р-дикарбоиильных соединений 1,2-дибромциклогексаном и с целью придания импульса дальнейшим исследованиям, начатым в работе [4], были получены новые производные изоксазола и пиразола, содержащие циклогексен-2-ил группу в положении 4, а также производные барбитуровой и кислот, содержащие циклогексен-2-ил группу в положении 5.

Как известно, одним из классических методов получения изоксазолов и пиразолов является реакция взаимодействия Р - д и к а р б о н и л ь н ы х соединений с солянокислыми гидроксиламином, гидразином и фенилгидразином [5].

С этой целью изучена реакция взаимодействия 3-(циклогексен-2'-ил)-пентадион-2,4-а (1) и этилового эфира 2-(циклогексен-2 '-ил) ацетоук-сусной кислоты (2) с солянокислыми гидроксиламином, гидразином и фенилгидразином. Было ус-

10%-иый NaOH

ХН -HCl

-NaCl

X = О; И X — NH; III Х = N-QH,

1-Ш

С целью синтеза новых производных пиразола и изоксазола, содержащих в положении 4 циклогексен-2-ил группу, была проведена реакция взаимодействия кетоэфира (2) с солянокислыми гидроксиламином, гидразином и фенилгидразином. Эти реакции, в отличие от аналогичных превращений для дикетона (1), протекают в более жестких условиях, причем наряду с карбонильной группой в них принимает участие и этоксикарбо-нильная группа. Установлено, что кетоэфир (2) с солянокислым гидроксиламином в 10%-ном водном растворе ацетата натрия при 90°С образует достаточно стабильный оксим этилового эфира 2-(циклогексен-2 '-ил) ацетоуксусной кислоты (IV), а последний, при нагревании до 180-200°С О-циклизуясь, превращается в З-метил-4-(циклогексен-2 '-ил) изоксазолона-5 (V) с выделением этилового спирта.

=о

С—ООН*

и

о

NH : 10%-иый CHjCOONa ОН -HCl

- NaCI

ОН,ОН

V

Однако, в аналогичных условиях, реакция этилового эфира 2-(циклогексен-2 '-ил) ацетоуксусной кислоты с солянокислыми гидразином и

ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2006 том 49 вып. 12

фенилгидразином, в отличие от гидроксиламина, не завершается на стадии замещения атома кислорода в карбонильной группе. Далее, полученный в качестве интермедиата - гидразон, циклизуется, с образованием 3~метил-4-(циклогексен-2 -ил) пира-

золона-5 (VI) и 1 -фенил-2,3-диметил-4-

»

(циклогексен-2 -ил) пиразолона-5 (VII).

CHj

с=о а/ +

С—OC2H5

NH2 10%-ный Na()H ХН .HCl -NaCI

о

VI. VH

VI Х-N11; VI! X К-С6Н5

Известно, что производные пиразолона-5 существуют в трех возможных таутомерных формах [6].

си, сн3 сн,

N ,-, /= N /-ч NN

N —X

N— X

N— X

А (ОН - форма) Б (СН - форма) в (NH - форма)

Анализ литературных источников [7] подтверждает, что производные пиразолона-5 в неполярных растворителях существуют в Б-форме, а в полярных - в В-форме.

Однако нами было установлено, что пира-золон-5 (VI) в среде DMCO-d6 существует полностью в Б-форме и, в результате замещения атома водорода в иминной группе на фенил, в спектре ГТМР появляется 3,56-дублет сигнал, что подтверждает существование наряду с Б-формой и В-формы. По интегральной интенсивности спектра установлено, что количество В-формы составляет 8-10%. Ярко выраженный нуклеофильный характер у атома азота в пиразолоне-5 (VII) (в Б-форме) позволяет легко осуществить метилирование CH3J с образованием 2,3-диметил-4-(циклогексен-2 '-ил) пиразолона-5 (VIII), содержащего в положении 4 кольцо циклогексен-2-ила.

««ИГ

¡ y JM1Ü

-{N;tN НО*

VHJ

Классическим методом получения барбитуровой и тиобарбитуровой кислот является взаимодействие малонового эфира с карбамидом и тиокарбамидом. Было установлено, что в результате конденсации диэтилового эфира циклогек-сен-2-ил малоновой кислоты (3) в абсолютном ЕЮН в присутствии ЫаОЕ1 с карбамидом и тио-

образуются натриевые

(циклогексен-2 '-ил) (циклогексен-2 '-ил) XI), которые в кислой ветствующие барбитуровые вые кислоты (XII).

соли 5-и 5-кислот (IX, превращаются в соот-(X) и тиобарбитуро-

с -ос2н5 сн +

С-ОС7Щ HjN

С—X

NaOEt

- 2C2HsOH

О

О

\_/

I X......

>-

N

X

О

IX, XI

+иа

-NaCI

X, X!

Строение синтезированных гетероциклов I-XII было подтверждено методом ПМР спектроскопии.

Циклизация продуктов С-

моноалкилирования с солянокислыми гидрокси-ламином, гидразином и фенилгидразином позволяет получить новые производные изоксазола и пиразола, содержащие в положении 4 циклогек-сен-2-ил группу. Наряду с этим, реакцией конденсации продуктов алкилирования малонового эфира 1,2-дибромциклогексаном с карбамидом и тиокарбамидом были синтезированы новые производные барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, содержащие циклогексен-2-ил группу в положении 5.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР сняты на спектрометре FT-80А ('Н 80 МГц, для 13С 20 МГц), внутренний

пли. ж о

стандарт - TMS.

Синтез 395-диметил-4~(циклогексен-2 -ил) производных пиразола и изоксазола.

3,5-Диметил-4-(циклогексен-2 '-ил) произ-водные пиразола и изоксазола были синтезированы по методу А и В.

A. Смесь, состоящую из 0,05 моль дикето-на (1), 0,06 моль солянокислого гидроксиламина, гидразина или фенилгидразина, 22 мл 10%-го водного раствора NaOH при 20°С перемешивали в течение 1 часа. В случае образования осадка его промывали водой, высушивали и перекристалли-зовывали. В том случае, если имеет место образование жидкого продукта, реакционную смесь экстрагировали эфкром, эфирные вытяжки промывали водой и сушили над безв. СаС12. После удаления эфира, остаток перегоняли под вакуумом.

B. Смесь из 0,05 кетоэфира (2), 0,06 моль солянокислого гидроксиламина, гидразина или фенилгидразина, 50 мл 10%-го водного раствора CH^COONa перемешивают при 90°С в течение 6 часов. Полученный осадок отфильтровывают,

ХИМИЯ Í1 ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2006 том 49 сыгт. 12 8

промывают водой и снова перекристаллизовыва-ют.

3,5-Диметил-4-(циклогексен-2-ил) изо-

ксазол (I). По методу А из смеси 9,0 г дикетона (1) и 4,8 г солянокислого гидроксиламина получили 7,5 г (85,2%) соединения (I), Ткип< 90-92°С (2,5 мм), п2О0 1,5259, d204 1,0385.

ПМР спектр (ССЦ, 8, м.д.): 1.25-1.64м (4Н, 2СН2); 1.97м (2Н, СН2); 2.06с (ЗН,СН3); 2.22с (ЗН, СН3); 3.21м (1Н, СН); 3.6 1д (1Н,СН); 5.16д (ш, СН=); 5.57м (Ш, СН-).

3,5-Диметил-4-(циклогексеи-2,-ил) пиразол (II), По методу А из смеси 9,0 г дикетона

(1) и 3,9 г солянокислого гидразина получили 7,2 г (81,0%), соединения (И), Ткип 142-144°С (3 мм), п20о 1,5276, d204 1,0002.

ПМР спектр (ССЦ, 8, м.д.): 1.24-1.64м (4Н, 2СН2); 1.98м (2Н, СН2); 2.11с (ЗН, СН3); 2.13с (ЗН, СН3); 3.15м (1Н, СН); 3.57д (1Н,СН); 5.76м (1Н, СН=); 11.32 (1Н, расширенный с. NH).

1-Фенил-3,5-диметил-4-(циклогексен-2 -ил) пиразол (III). По методу А из смеси 9,0 г дикетона (1) и 8,7 г солянокислого фен ил гидразина получили 9,3г (79,8%) соединения (III), Ткип 179-182°С (3 мм), Тпл 81-83°С (бензол:гептан, 1:1)

ПМР спектр (ССЦ, 8, м.д.): 1.23-1.65м (4Н, 2СН2); 1.98м (2Н,СН2); 2.08с (ЗН, СН3); 2.2с (ЗН, СН3); 3.19м (1Н, СН); 3.64д (1Н, СН); 5.17д (Ш, СН=); 5.76м (1Н, СН=); 7.27м (5Н, N-C6H2).

Оксим этилового эфира 2-(циклогексен-2 -ил) ацетоукеусной кислоты (IV). По методу Б из смеси 10,5 г кетоэфира (2) и 4,8 г солянокислого гидроксиламина получили 10,5 г (92,5%) со-единения (IV), ТШ1 76-77 С (бензол:гептан,1:1)

ПМР спектр (ССЦ, 8, м.д.): 1.25т (ЗН, СН,); 1.27-1.75м (4Н, СН2); 1.99м (2Н, СН2); 2.09с (ЗН, СН,); 3.0м (1Н, СН); 3.65д (1II, СН); 4.24к (2Н, СН20); 5.35м (1Н, СН=); 5.73д (1Н, СН=); 9.29с (1Н, ОН).

3-Мсги л-4-(ц it KJioi

ексеи-2 -ил) изокса-золон-5 (V). В результате нагревания 5,6 г оксима (IV) при 180-200°С до прекращения выделения этилового спирта, было получено 4,2 г (94,3%) соединения (V), Тпл. 67-68°С (бензол:гепган,1:1)

ПМР спектр (ССЦ, 5, м.д.): 1.24-1.64м (4Н, 2СН2); 1.98м (2Н, СН2); 2,08с (ЗН, СН3); 2.99м (Ш, СН); З.бд (1Н, СН); 5Л7д (1Н, СН=); 5.76м ^ IН^ СН J«

3-Метил-4-(циклогексен-2 '-ил) пиразо-лои-5 (VI). По методу Б из смеси 10,5 г кетоэфира

(2) и 3,9 г солянокислого гидразина получили 7,9 г (88,6%) соединения (VI), Тпл. 107-108°С (бен-зол:гептан,1:1)

ПМР спектр (DMCO-d6, 5, м.д.): 1.25-1.66м (4Н, 2СН2); 1.96м (2Н, СН2); 2.3с (ЗН, СН3); 3.2м

(1Н, СН); 3.57д(1Н, СН); 5.17д (1Н, СН=); 5.77м (1Н, СН=); 9.77 (2Н, расширенный 2NH).

ЬФенил-З-метшМ^циклогексен-г'-ил) пиразолон-5 (VII). По методу Б из смеси 10,5 г кетоэфира (2) и 8,7 г солянокислого фенилгидра-зина получили 10,8 г (84,8%) соединения (VII), Тпл. 125°С (эфир:гептан,1:1)

ПМР спектр (DMCO-d6, 8, м.д.): 1.23- 1.65м (4Н, 2СН2); 1.90 (2Н, СН2); 2.37с (ЗН, СН3); 3.18м (1Н, СН); 3.61д (1Н, СН); 5.75м (Ш, СН=); 5.75 (1Н, СН=); 7.41-8.23м (5И, С6Н5); 10.2 (1Н расширенный с. NH).

2,3-Диметил-4-(циклогексен-2 -ил) пи-разолон-5 (VIII). Из смеси 6,4 г (0,025 моль) пи-разолона-5 (VII), 4,3 г (0,03 моль) метилиодида и 15 мл метилового спирта получили 6,2 г (90,8%) соединения (VIII), Тпл. 110°С (вода).

ПМР спектр (СС14, 8, м.д.): 1.23-1.65м (4Н, 2СН2); 1.99м (2Н, СН2); 2.23с (ЗН, СН3); 2.87с (ЗН, СН3); 3.18м (1Н, СН); 5.15д (1Н, СН=); 5.75м (1Н, СН=); 7.41-8.23м (5Н, С6Н5); 10.28 (1Н, расширенный с. NH).

Общая методика получения 5-(циклогексен-2 9-ил) барбитуровой и тиобарби-туровой кислот

Смесь, состоящую из 0,025 моль диэфира (3), 0,025 г мелконарезанного металлического натрия, 0,03 моль мочевины или тиомочевины в среде абсолютного EtOH нагревают в течении 7 ч при 110°С. Выпавшую натриевую соль отфильтровывают и промывают абс. EtOH, затем растворяют в воде и подкисляют НС1 до слабокислой реакции. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристалл изовывают из воды.

Натриевая соль 5-(циклогексен-2 '-ил) барбитуровой кислоты Из смеси 6 г диэфира (3), 0,06 г мелконарезанного металлического Na, 1,8 г мочевины и 25 мл абс. EtOH получили 0,5 г (86,2%) соединения (IX),

5-(Циклогексен-2-ил) барбитуровая кислота (X). Получили 3,9 г (92,0%) соединения (X), ТШ1. 195-196°С (вода).

ПМР спектр (DMCO-d6, 8, м.д.): 1.21-1.99м (6Н,т, ЗСН2); 2.29м (1Н,СН); 3.24д (1Н, СИ); 5.55д (1И, СН=); 5.8м (1Н, СН=); 12.92 (2Н, рас-

и л х If ¥ \

ширенныи с, 2NH).

Натриевая соль 5-(циклогексен-2 '-ил) тиобзрбитуровой кислоты (XI). Из смеси 6 г диэфира (3), 0,06 г мелконарезанного металлического Nr., 2,3 г тиомочевины и 25 мл абс. EtOH получили 5,2г (84,6%) соединения (XI).

5-(Циклогексеи-2 '-ил) тиобарбитуровая кислота (XII). Получили 3,9 г (89,3%) соединение (XII), Тпл 217-219°С (вода)

ПМР спектр (DMCO-d6, 8, м.д.): 1.2-1.99м

ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2006 том 49 вып. 12

(6Н, ЗСН2); 2.3м (Ш, СН); 3.27д (1Н, СН); 5.53м (Ш, СН=); 5.11л (1Н, СН=); 10.4 (2Н, расширен-

jf'i ы i^i ^^ * I Л ^ *

ЛИТЕРАТУРА

1. Соддатенков Д.Т., Колядина H.IYL, Шендрик И.В,

Основы органической химии лекарственных веществ,М.: Мир. 2003. С. 102.

2. Moussier N. it al. Current Org. Chem. 2003. Vol. 7. P. 1071-1080.

3. Лахвич Ф.А., Королева E.B.» Ах рем A.A. ХГС. 1989. №4. С. 435-453.

4. Садыхов Н.С., и др. Изв. РАН. Сер. хим. 1998. № 2. С. 317-319.

5. Препаративная органическая химия М.: Госхимиздат. 1964. С. 830.

6. Общая орг.химия, под ред. Кочеткова // М. Химия, 1985. Т. 8. С. 442.

7. Ахмедов Ш.Т. и др. ХГС, 1987. № 6. С. 787-

791.

Кафедра органической химии

УДК 547. 583. 5

Н. Я. Мокшина1, О. А. Пахомова2 ,С. И. Нифталиев2

СИНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПРИ ЭКСТРАКЦИИ МЕТИОНИНА ИЗ ВОДНЫХ СРЕД

ГИДРОФИЛЬНЫМИ РАСТВОРИТЕЛЯМИ

('Воронежский государственный университет, 2Воронежская государственная технологическая академия)

E-mail: [email protected]

Изучена экстракция метиопина гидрофильными растворителями разных классов, показано преимущество применения их бинарных смесей в качестве экстрагептов. Установлены закономерности синергизма в системах гидрофильный растворитель - насыщенный водно-солевой раствор метионипа, высаливатель - сульфат лития.

Актуальность контроля качества лекарственных препаратов обусловлена возрастающими объемами их фальсификации. В этой связи необходимы новые решения, основанные, в частности, на экстракции целевых компонентов и электрохимическом детектировании экстракта.

В качестве экстрагентов органических веществ разных классов традиционно применяются гидрофобные растворители - алифатические спирты, простые и сложные эфиры, кетойы, алифатические и ароматические углеводороды, их нитро- и галогензамещенные [1]. Анализ известных коэффициентов распределения (О) органических веществ в разнохарактерных экстракционных системах [2~А] приводит к выводу о малой

эффективности многих растворителей (Э ^ 10~2 -10"4). В полной мере это относится к физиологически активным веществам, в частности, аминокислотам.

Межфазиое распределение некоторых аминокислот изучено в системах с гидрофобными растворителями [2]. Однако эффективность таких

экстрагентов чрезвычайно мала (В = 10~1 -10"2), что делает такие системы неприменимыми для извлечения аминокислот из водных сред, например, из ферментационных растворов и белковых гидролизатов.

Применение гидрофильных растворителей, образующих самостоятельную фазу в присутствии высаливателей, обеспечивает не только высокую степень извлечения, но и возможность определения компонентов в равновесной органиче-

■А А Л

с кой фазе, минуя стадию реэкстракции [5,6]. С возрастанием числа С-атомов в молекулах растворителей-гомологов их экстрагирующая активность по отношению к органическим соединениям разных классов систематически снижается [7]. Такое явление обусловлено уменьшением прочно-

ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2006 том 49 вып. 12

83