Новые подходы к терапии больных шизофренией (обзор литературы по данным последнего десятилетия) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

© К.С. Алтынбеков, 2014 УДК 616.895.8-085

Для корреспонденции

Алтынбеков Куаныш Сагатович - кандидат медицинских наук,

главный врач ГККП «Центр психического здоровья» г. Алматы

Адрес: 050060, Республика Казахтсан, г. Алматы,

ул. Каблукова, д.117

Телефон: (727) 376-55-95

E-mail: [email protected]

К.С. Алтынбеков

Новые подходы к терапии больных шизофренией (обзор литературы по данным последнего десятилетия)

Novel treatment approaches in patients with schizophrenia (literature review of the last decade)

K.S. Altynbekov

Current approaches to treating schizophrenia are analyzed based on data gleaned from domestic and foreign literature. Reviewed are issues in schizophrenia treatment with typical and atypical neuroleptics.

Key words: schizophrenia, treatment, antipsychotics

Государственное казенное коммунальное предприятие (ГККП) «Центр психического здоровья», Алматы, Казахстан Centre for Mental Health, Almaty, Kazakhstan

По данным отечественной и зарубежной литературы проанализированы современные подходы в терапии шизофрении. Рассмотрены вопросы лечения шизофрении типичными и атипичными нейролептиками.

Ключевые слова: шизофрения, лечение, нейролептики

В современном мире организация помощи и лечение больных шизофренией остаются одной из актуальных задач. Это обусловлено как довольно высокой распространенностью данного психического заболевания, так и наиболее тяжелой и ранней инвалидизацией этой группы пациентов. Несмотря на качественный рост оказания психиатрической помощи как в диагностическом, так и в лечебно-реабилитационном плане, уровень заболеваемости шизофренией в Казахстане остается довольно высоким [1]. Даже условный расчет показателей заболеваемости и распространенности, по данным обращаемости за медицинской помощью, которые не отражают истинного числа больных в населении, а характеризуют положение психически больного в обществе, свидетельствует о росте числа больных шизофренией.

Кроме того, за последнее десятилетие отмечается и рост инвалиди-зации больных шизофренией, как первично признанных инвалидами, так и имеющих группу инвалидности, причем тяжесть инвалидизации возрастает.

Актуальность проблемы обусловливает также широкий спектр клинических проявлений шизофренического процесса (от кратковременных без последующих изменений личности до длительно текущих, безремиссионных форм, с выходом в дефектное состояние), претерпевших значительный патоморфоз в последние десятилетия под влиянием современных (атипичных) нейролептиков.

Таким образом, оказание помощи психически больным (в том числе и шизофренией) - довольно сложный и многогранный процесс, который должен включать организационные, лечебно-диагностические,

54

К.С. Алтынбеков

реабилитационные и социальные аспекты и предусматривать комплексность их решения.

Существующие формы и методы лечебно-диагностической работы обеспечивают в основном биологическое направление решения проблемы и предусматривают поиск новых подходов с учетом патоморфоза психических заболеваний и приоритетных профилактического и реабилитационного направлений, с осуществлением дифференцированных лечебно-реабилитационных программ для больных с различными формами течения патологического процесса и адаптационных возможностей организма.

Помимо перечисленных узловых проблем, без четко регламентированных нормативных актов, обусловливающих взаимоотношения в системе «врач-психически больной-общество», невозможно и развитие системы социальной психиатрии, которая приобретает все большее значение в современном обществе.

Проблема терапии шизофрении, несмотря на длительный срок применения психотропных препаратов, до сих пор является одной из актуальных в современной медицине. Прежде всего это связано с высокой распространенностью шизофрении, значительным влиянием заболевания на качество жизни больных. Риск развития шизофрении, по данным Всемирной организации здоровья (ВОЗ), оценивается в пределах 1,0%. Показатель заболеваемости составляет 10-70 человек на 100 тыс. населения, распространенность - 3-4 на 1000 человек [2, 3]. Количество больных с 1985 по 2000 г. увеличилось на 30%, соответственно росту населения планеты. Большинство авторов отмечают существенное превышение реальной заболеваемости над регистрированной [4, 5]. Средний возраст начала болезни у мужчин - 21 год, у женщин - 27 лет, дебют шизофрении чаще наблюдается в позднем подростковом или юношеском возрасте [6, 7]. В большей части случаев отмечается хронический характер шизофрении, течение заболевания протекает с частыми обострениями, с нарастающими изменениями личности, отмечается высокий уровень инвалиди-зации, составляющий до 45%, причем 65% больных трудоспособного возраста [8, 9]. Среди больных шизофренией отмечается повышенная смертность, связанная с сопутствующей патологией (сердечнососудистой, почечно-печеночной, эндокринной и т.д.), а также с суицидальными тенденциями. Суицид совершают примерно 10% больных [10, 11].

В Республике Казахстан показатели первичной заболеваемости шизофренией на 100 тыс. населения в 2006 г. составляют 9,3, в 2007 г. - 7,6, в 2008 г. - 7,6. В г. Алматы показатель первичной заболеваемости на 100 тыс. населения составил в 2006 г. - 2,1, в 2007 г. - 9,5, в 2008 г. - 10,3 [1].

С внедрением в клиническую практику атипичных нейролептиков возникает ряд вопросов: как их

применение позволит улучшить качество терапии у больных шизофренией? Есть ли различия по эффективности, безопасности между современными нейролептиками, которые можно использовать для рационального выбора препарата уже до начала терапии ими для конкретного больного?

Наиболее важные различия между традиционными и атипичными нейролептиками связаны с выраженностью побочных эффектов и их соотношением «стоимость-эффективность». Побочные эффекты антипсихотических препаратов включают широкий спектр неврологических, вегетативных, психических, эндокринных и метаболических расстройств. Наибольший риск их возникновения встречается у пациентов, которые принимают препараты длительно и в высоких дозах. Многие больные в связи с выраженностью побочных эффектов отказываются от приема нейролептиков, что затрудняет терапию шизофрении. Так, пациентам с отрицательной резистентностью невозможно назначать адекватные дозы нейролептиков из-за выраженности побочных эффектов.

При использовании традиционных нейролептиков в случаях острой психопатологической симптоматики или для профилактики рецидивов выявляют ряд недостатков [12, 13]. Нейролептический паркинсонизм является одним из самых частых вариантов вторичного паркинсонизма - встречается у 15-60% пациентов, принимающих традиционные нейролептики [14]. При использовании традиционных нейролептиков положительный эффект регистрируется при редукции продуктивной симптоматики не более чем у 70% пациентов [15, 16]. Трудности в терапии традиционными нейролептиками обусловлены терапевтической резистентностью, а также особенностями фармакоки-нетики. Вероятность развития экстрапирамидных расстройств при приеме того или иного нейролептика прямо пропорциональна его способности блокировать мускариновые М-холинорецепторы и серотониновые 5НТ2-рецепторы. Особенно часто паркинсонизм развивается при использовании сильнодействующих блокаторов D2-рецепторов со слабой холинолитической активностью и низкой аффинностью к серотониновым рецепторам (гало-перидол, фторфеназин, трифтазин). При применении атипичных нейролептиков в связи с их блокадой D4-рецепторов и серотониновых рецепторов вероятность паркинсонизма сведена к минимуму [17, 18].

Традиционные нейролептики различаются как по силе действия, так и по побочным эффектам. Более старые препараты, такие как хлорпрома-зин и тиоридазин, обладают более выраженным седативным и М-холиноблокирующим действием и чаще вызывают ортостатическую гипотонию, а более мощные средства (галоперидол, перфена-зин и тиотиксен) - экстрапирамидные расстройс-

Ф

55

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

тва. Экстрапирамидные побочные синдромы (ЭПС) требуют дополнительного назначения антипаркин-сонических корректоров, которые утяжеляют течение шизофрении, увеличивают выраженность когнитивных нарушений (например, внимание, память пациента) и аффективных расстройств. J. Geddes и соавт. [19] провели метаанализ 52 исследований. При первичном анализе было обнаружено небольшое превосходство в эффективности и безопасности атипичных препаратов над традиционными. При применении атипичных антипсихотиков риск возникновения ЭПС был достоверно ниже. Проведенный авторами регрессионный анализ для оценки влияния дозы препарата сравнения на эффективность и безопасность лечения показал, что с повышением дозы препарата сравнения эффективность терапии снижалась, а частота возникновения побочных эффектов увеличивалась.

С недостатками традиционной нейролептической терапии связывают высокую частоту депрессивных расстройств (до 20%). Нейролептические депрессии ассоциируют также с паркинсонической симптоматикой и акатизией [20]. Формирование депрессивных состояний обусловлено тем, что нейролептики, оказывая специфическое успокаивающее, общее и избирательное антипсихотическое действие, приводят к редукции бреда, галлюцинаций, аффектов страха, тревоги, маниакального аффекта при полной интактности депрессии, на которую они не только не действуют, но и могут даже усиливать. В результате признаки депрессии начинают выступать на первый план, определяя клиническую картину заболевания [21]. Одним из возможных механизмов, запускающих постпсихотическую депрессию может быть прямое де-прессогенное действие нейролептиков, что отражено в термине «нейролептическая депрессия» [22]. В прошлом было отмечено, что на фоне применения резерпина и аминазина часто развивались длительные и тяжелые депрессивные состояния, появлялись или усиливались суицидальные тенденции. S. Hirsch отмечает, что удельный вес депрессивной симптоматики снижается в процессе антипсихотической терапии, а при ее отмене повышается процент больных, нуждающихся в антидепрессантах [23]. В работах некоторых авторов показано, что отмена нейролептиков уменьшает эффект лечения и одновременно удлиняет сроки существования депрессии [24]. Реальное уменьшение числа тяжелых нейролептических депрессий обусловлено значительным прогрессом в области синтеза новых антипсихотических препаратов, прежде всего атипичных нейролептиков, при применении которых депрессогенные побочные эффекты минимизированы [25].

Атипичные нейролептики обладают дозозависи-мым эффектом в плане влияния на развитие экстрапирамидных расстройств. В среднетерапевти-

ческих дозах рисперидон и оланзапин вызывают появление экстрапирамидных синдромов с той же частотой, что и плацебо. По мере увеличения дозировок (рисперидон более 6 мг/сут и оланзапин более 10 мг/сут) частота развития экстрапирамидных побочных эффектов превышает плацебо, но в значительно меньшей степени, чем при назначении галоперидола [26]. Низкопотенцированные нейролептики (с низкой аффинностью к постсинап-тическим D2-рецепторам) вызывают паркинсонизм реже [27]. Средняя терапевтическая доза типичного нейролептика обеспечивает 70-80% занятости дофаминовых рецепторов базальных ганглиев мозга, что соответствует высокой степени риска возникновения экстрапирамидных расстройств. В противоположность этому применение атипичных нейролептиков сопровождается связыванием с серотониновыми рецепторами 5НТ2-типа в кор-ково-лимбической области, занятость которых составляет 80-90%, чему соответствует низкая вероятность развития побочного экстрапирамидного эффекта [28].

В соответствии с американскими стандартами DSM-IV (1994), все экстрапирамидные двигательные расстройства, связанные с приемом нейролептиков, можно разделить на паркинсонизм, острую дистонию, острую акатизию, поздние акатизии. Ранние экстрапирамидные синдромы возникают в течение первых дней или недель после приема препарата или увеличения его дозы, их регрессия отмечается вскоре после отмены нейролептика [29]. Поздние экстрапирамидные осложнения возникают вследствие длительного приема препарата в течение нескольких месяцев или лет, могут возникать и после отмены нейролептика и иметь стойкий и необратимый характер [30]. Частота поздней дискинезии - 5% в год [31] начиная с первого года лечения. Распространенность при длительной поддерживающей терапии традиционными нейролептиками (безопасной дозы нейролептика не существует) - не менее 30%. Основные причины нежелательного эффекта: передозировка нейролептика, повышенная чувствительность пациента, сопутствующие заболевания и полипрагма-зия. При выборе нейролептика следует учесть весь ряд ранних и поздних нежелательных действий. Приемлемость или неприемлемость лекарства для пациента - основной фактор, ограничивающий его длительное применение. Клиническая и затратная эффективность традиционных нейролептиков и атипичных антипсихотиков (рисперидон, олан-запин, сероквель и амисульприд) при годичном лечении больных сходна в клиническом аспекте и по показателям качества жизни [32]. Перемена антипсихотиков и их сочетание малоэффективны [33]. Подбор дозы для пациентов индивидуален, он зависит от многих обстоятельств, таких как опыт приема нейролептика в прошлом, индивидуаль-

56

ная переносимость, резидуальная недостаточность и др. Для каждого пациента существует индивидуальная «идеальная доза», а появление экстрапирамидальных побочных эффектов свидетельствует о том, что доза превышает идеальную [34].

Атипичные нейролептики позволяют решить 3 задачи: преодолеть терапевтическую резистентность, уменьшить выраженность экстрапирамидных симптомов и негативной симптоматики, на которые традиционные препараты влияют слабо. Атипичные нейролептики снижают уровень рецидивов шизофрении на 10% больше по сравнению с традиционными препаратами [35] в условиях рандомизированных контролируемых исследований. Препаратами выбора при лечении острых психозов являются такие атипичные нейролептики, как рисперидон, оланзапин, кветиапин. Эффективность нового поколения препаратов подтверждена в контролируемых исследованиях длительностью 4-20 нед. Полный антипсихотический эффект развился у 75% больных в течение 2-4 нед [36]. Результаты многочисленных исследований позволяют предположить, что атипичные антипсихотические препараты лучше, чем типичные, влияют на продуктивные и негативные симптомы [37], благодаря чему может повыситься качество соблюдения терапевтического режима.

При использовании атипичных нейролептиков существует риск возникновения метаболических и эндокринных побочных эффектов. В доказательной медицине нет строгих данных об избирательном действии отдельных атипичных препаратов на определенные синдромы, но в повседневной практике они могут отличаться по эффективности [38]. Среди этих осложнений наиболее серьезными являются повышение массы тела, гипергликемия, дислипидемия. Наличие таких метаболических факторов риска является критерием определения метаболического синдрома, который предрасполагает

К.С. Алтынбеков

к возникновению риска развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и нарастанию соответствующих показателей заболеваемости и смертности [39].

В настоящее время в терапии шизофрении применяются такие атипичные нейролептики, как кло-запин (лепонекс, азалептин), рисперидон (риспо-лепт), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель) и амисульприд (солиан). Эффективность этих нейролептиков проявляется в отношении редукции не только продуктивной симптоматики, но и негативной [40, 41]. Преимущества использования атипичных нейролептиков по сравнению с традиционными нейролептиками, а именно способность редуцировать негативную симптоматику, отражены в сравнительных рандомизированных исследованиях, проведенных за рубежом [42-49]. Прямые проспективные сравнительные исследования атипичных нейролептиков проводились редко, и в них не отражены различия между нейролептиками типичными и атипичными в действии на негативную симптоматику [50-57].

Таким образом, помощь больным шизофренией должна осуществляться бригадой специалистов на основе принципа партнерства с пациентом и его родственниками и включать наряду с активной психофармакотерапией широкий спектр психосоциальных лечебных и реабилитационных мероприятий, начинаемых на возможно более ранних этапах лечения с постепенным расширением их объема и интенсивности в зависимости от уровня социальной дезадаптации пациента. На заключительном этапе необходимо осуществление поддерживающего лечения, включающего в том числе и психосоциальные воздействия. Оказание помощи в условиях отделения интенсивного (настойчивого) лечения в сообществе эффективно как в клинико-социальном, так и в экономическом отношении.

Литература*

1. Аведисова А.С., Бородин В.И., Канаева Л.С. и др. Клиническая эффективность и переносимость препарата зипрекса (оланзапин) при терапии вялотекущей шизофрении // Психиатрия и психофармакотер. - 2003. - Т. 5, № 5. - С. 217-220.

2. Аведисова А.С. Общие закономерности и индивидуальные различия в действии психотропных препаратов // Рос. психиатр. журн. - 2004. - № 4. - С. 52-56.

3. Аведисова А.С. Подходы к оценке терапии психотропными препаратами // Психиатрия и психофармакотер. - 2004. -Т. 6, № 1. - С. 4-6.

4. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. -М: Медицина, 1988. - 528 с.

5. Вовин Р.Я. Шизофренический дефект (диагностика, патогенез, лечение). - СПб.: Психоневрологический институт им. В.П. Бехтерева, 1991. - 171 с.

6. Вовин Р.Я, Иванов М.В., Мазо Г.Э., Костерин Д.Н. Применение рисполепта для вторичной профилактики рецидивов шизофрении (данные катамнестического исследования) // Соц. и клин. психиатрия. - 2001. - Т. 11, № 2. - С. 76-78.

7. Гиндикин В.Я, Гурьева В.А. Личностная патология. -М: Триада-Х, 1999. - 266 с.

8. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в условиях современной антипсихотической терапии (кли-

* Список литературы дан в авторской редакции (по порядку упоминания в статье).

Российский психиатрический журнал № 5, 2014 57

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

нико-биохимическое исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2007. - 50 с.

9. Данилов Д.С. Эффективность атипичных нейролептиков при острых приступах приступообразно-прогредиентной шизофрении // Журн. неврол и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 11. - С. 25-30.

10. Данилов Д.С., ТюльпинЮ.Г. Применение традиционных нейролептиков в период ремиссии у больных шизофренией с избытком массы тела, вызванным атипичными антипсихотическими препаратами // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 2. - С. 25-29.

11. Жариков Н.М., Либерман Ю.И. Стандартизированные синдромы унификации клинической оценки состояния больных шизофренией: Метод. письмо. - М.: МЗ СССР, 1970. -75 с.

12. Каледа В.Г. Место рисполепта в современной психофармакотерапии. - М: НЦПЗ РАМН, 2003. - 37 с.

13. Каледа В.Г. Терапия эндогенных приступообразных психозов юношеского возраста - основные принципы и подходы // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2006. -Т. 106, № 9. - С. 4-11.

14. Калинин В.В. К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических. Сопоставление клинического и нейрохимического подхода // Психиатрия и психофармакотер. -

2001. - Т. 3, № 4. - С. 129-131.

15. Колюцкая Е.В., Дороженок И.Ю., Ильина Н.А. Психофармакотерапия шизофрении, протекающей с преобладанием негативных расстройств (опыт использования препарата рисполепт-рисперидон) // Шизофрения и расстройства шизофренического спектра / Под ред. А.Б. Смулевича. -М.: НЦПЗ РАМН, 1999. - С. 332-333.

16. Кондрашкова О.В. Особенности психотропного действия френолона и его применение при лечении шизофрении: Дис. ... канд. мед. наук. - М.. 1967.

17. Коркина М.В. Дисморфомания в подростковом и юношеском возрасте. - М: Медицина, 1984. - 224 с.

18. Костер и н Д.Н., Мазо Г.Э., Иванов М.В. Применение риспо-лепта для лечения терапевтически резистентных случаев шизофрении // Соц. и клин. психиатрия. - 2000. - Т. 10, № 1. - С. 46-48.

19. Geddes J., Cloninger F. et al. Long-term administration of Tiane-ptine in depressed patients after alcohol with drawal // Br. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 160, N 15 (Suppl.). - P. 66-71.

20. Мазаева Н.А. Риски и преимущества применения атипичных антипсихотиков в психиатрии (по данным зарубежных публикаций последних лет) // Психиатрия и психофармакотер. - 2006. - Т. 8, № 5. - С. 4-11.

21. Маляров С.А., Блажевич Ю.А. Сравнительная оценка эффективности оланзапина, галоперидола и клозапина при терапии больных шизофренией и шизоаффективным расстройством // Соц. и клин. психиатрия. - 2002. - Т. 12, № 4. - С. 29-36.

22. Морозова М.А. Резистентность к антипсихотикам и возможности оланзапина в рефрактерных к терапии случаях шизофрении // Психиатрия. и психофармакотер. - 2001. -Т. 4, № 3. - С. 113-118.

23. Hirsch S. New direction to the amine hypothesis // Lancet. -

2002. - Vol. 4, N 8123. - P. 1200-1225.

24. Мосолов С.Н. Клинико-нейрохимическая классификация современных антипсихотических препаратов // Международ. журн. мед. практики. - 2000. - № 4. - С. 35-38.

25. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. - М.: Новый цвет, 2001. - 239 с.

26. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. Сравнительная эффективность и переносимость нового поколения антипсихотических средств при лечении обострений шизофрении // Новые достижения в терапии психических заболеваний / Под ред. С.Н. Мосолова. - М.: Бином, 2002. -С. 82-94.

27. Мосолов С.Н. Полвека антипсихотической фармакотерапии: основные итоги и новые рубежи // Дофаминовая теория патогенеза шизофрении. Руководство для врачей / Под ред. С.Н. Мосолова. - London; New York: Taylor & Francis, 2004. - С. 14-49.

28. Наджаров Р.А. О лечении стелазином хронической шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр. - 1962. - Т. 62, № 5. - С. 740-745.

29. Невзорова Т.А. Значение минимальных доз аминазина при различных психотических и невротических состояниях // Труды I Московского мед. института. - М., 1961. - Т. 15. -С. 43-52.

30. Пантелеева Г.П., Цуцульковская М.Я., Беляев Б.С. и др. Клиническая эффективность лепонекса по данным международного исследования // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1984. - Т. 84, № 3. - С. 393-401.

31. Пантелеева Г.П. Терапия основных форм шизофрении // Руководство по психиатрии / Под ред. А.С. Тиганова. -М.: Медицина, 1999. - С. 528-537.

32. Пантелеева Г.П., Гаврилова С.И. Методы стандартизации диагноза и количественной оценки состояния психически больных // Руководство по психиатрии / Под ред. А.С. Тиганова. - М.: Медицина, 1999. - С. 234-250.

33. Попов Ю.В., Вид В.Д. Современная клиническая психиатрия. - М.: Экспертное бюро, 1997. - 491 с.

34. Смулевич А.Б. Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния. - М.: Медицина, 1987. - 240 с.

35. Смулевич А.Б., Морозова М.А. Биологическая терапия // Руководство по психиатрии / Под ред. А.С. Тиганова. -М.: Медицина, 1999. - С. 253-280.

36. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Проблема ремиссий при шизофрении: клинико-эпидемиологическое исследование // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 5. - С. 4-15.

37. Сухарева Г.Е. Лекции по психиатрии детского возраста. -М.: А.Л. Никулин, 1998. - 320 с.

38. Цуцульковская М.Я., Смулевич А.Б. Применение флюфена-зина при лечении резистентных к терапии больных шизофренией // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. -1967. - Т. 67, № 1. - С. 138-143.

39. Soyka M., Hollweg M., Naber D. Alcohol dependence and depression. Classification, comorbidity, genetic and neuro-biological aspects // Nervenarzt. - 2007. - Vol. 67, N 11. -Р. 896-902.

40. Каменская М.А. Биохимия и нейроиммунология. - СПб., 2003. - 321 с.

58

К.С. Алтынбеков

41. Haug G. Enzymatic methylation of phasphatidylethanol-amine increases erythrocyte membrane gluidity // Nature. -2005. - Vol. 275. - P. 219-220.

42. Van Praag H. Neurotransmitters and depression // Handbook of Psychiatry and Endocrinology. - Amsterdam, 2001. -P. 267-290.

43. Hole S. et al. Treatment of Anxiety Disorders with Clomipramine. - Basel: Ciba-Gligy, 1999. - 63 p.

44. Woody G.E., McLellan T.A., Luborsky L, O'Brien C.P. Psychotherapy and Counseling for Methadone-maintained Opiate Addicts: Results of Research Studies // NIDA Res. Monogr. -1990. - Vol. 104. - P. 9-23.

45. Wurmser L. Phobic core in the addictions and the addictive process // Internal J. Psychoanal. Psychother. - 2000. -Vol. 8. - P. 311-335.

45. Dinarello C.A. Interleukin-1 and its receptor // Crit. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 9. - P. 1-120.

46. Duman R.S. A molecular and cellular theory of depression // Arh. Gen. Psychiatry. - 2007. - Vol. 54. - P. 597-606.

47. Goldstein J.A. Chronic Fatigue Syndromes: The Limbic Hipoth-esis. - Haworth, 2003. - Vol. 1. - P. 54-61.

48. Reinolds I., Momenan R., Rawlings R.R. et al. Hippocampal volume in patients with alcohol dependence // Arch. Gen. Psychiatry. - 2000. - Vol. 56, N 4. - P. 356-363.

49. Riskas P.D. et al. The biochemistry of affective disorders // Br. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 110. - P. 1222-1232.

50. Leiman S.H. Symptomatology of therapy - resistant depressions // Pharmacopsychiat. Neuropsychopharmacol. - 1999. -Vol. 3. - P. 111-115.

51. Barsky A.J., Coeytaux R.R, Sarnie M.K. et al. Hypochondriacal patients beliefs about good health // Am J. Psychiatry. -2003. - Vol. 150, N 7. - Р. 1085-1089.

52. Калинин В.В., Максимова М.А. Современные представления о феноменологии, патогенезе и терапии тревожных состояний // Соц. и клин. психиатрия. - 1993. - № 3. -С. 128-142.

53. Бондарь В.В., Брусов О.С., Злобина Г.П. и др. Клинико-биологическое исследование серотониновой системы тромбоцитов у больных резистентными и мало-курабельными эндогенными депрессиями // Материалы 12-го съезда психиатров России. - М., 1995. -С. 639-640.

54. Goodwin F., Cowdry R. et al. In psychopharmacology: Ageneration of Progress. - 2000. - P. 1277-1288.

55. Turk D.C, Rudy Т.Е. Cognitive factors and persistent pain: a glimpse into Pandora's box // Cogn. Ther. Res. - 1992. -Vol. 16, N 2. - Р. 99-122.

56. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. - М., 1997. - 570 с.

57. Chapman L., Chapman J., Raulin M. Scales for physical and social anhedonia // J. Abnorm. Psychol. - 1996. - Vol. 85, N 4. - P. 374-382.

#

59