CC BY
103
УДК 618.146-006.6
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К СКРИНИНГУ И ЛЕЧЕНИЮ ^IL
КАК ОСНОВА СНИЖЕНИЯ СМЕРТНОСТИ ОТ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
В.Г.Черенков, А.Б.Петров*, О.Г.Иванченко*, А.А.Шпенкова*, Ю.С.Лосева
NEW APPROACHES TO SCREENING AND TREATMENT OF ^IL AS THE BASIS OF REDUCTION OF CERVICAL CANCER MORBIDITY
V.G.Cherenkov, A.B.Petrov*, O.G.Ivanchenko*, A.A.Shpenkova*, Iu.S.Loseva
Институт медицинского образования НовГУ, [email protected] *Областной клинический онкологический диспансер, Великий Новгород
Проведен анализ предшествующих раку шейки матки патологических состояний (HSIL), выявленных при цитологическом скрининге, и последующих этапов их лечения и наблюдения. Установлен высокий уровень рецидивов патологических изменений, ведущих к последующему их прогрессированию после простой конизации шейки матки, достигающей —9,1 ±1,3%. На основе научных работ сотрудников РОНЦ и собственных результатов исследований после проведения малоинвазивных хирургических вмешательств при HSIL (CIN II-III,CIS) обязательной манипуляцией стал контроль крипт верхнего конуса шейки матки на атипию и HPV. Показано, что при обнаружении в криптах цервикального канала HPV проведением иммуномодулирующей терапии удается снизить рецидивы заболевания более чем в 7 раз. В целях своевременного обращения пациенток к онкогинекологу введены сигнальные карты с обратной связью, что позволяет осуществлять контроль и своевременное лечение.
Ключевые слова: дисплазии (СМ II-III), Ca in situ, конизация шейки матки, иммуномодулирующие препараты
This paper presents the analysis of premalignant pathological conditions (HSIL) of cervical cancer detected by cytological screening, and follow-up stages of their care and treatment. After conization of the cervix, a high level of recurrence of pathological states leading to subsequent progression and reaching 9.1±1.3% is defined. On the basis of scientific works of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center and our own research results, after carrying out minimally invasive surgical interventions for HSIL (CIN II-III, CIS), it is required to control the upper part of cervix for atypia and HPV. It is shown that, when detecting HPV in the crypts of the cervical canal, holding immunomodulating therapy can reduce relapses more than seven folds. For the purpose of timely and continued treatment of patients by the gynecologic oncologist the feedback cards are introduced to control the treatment. Keywords: dysplasia (CIN II-III), Ca in situ, cervical conization, immunomodulating drugs
Рак шейки матки (РШМ) — одна из немногих нозологий, имеющих тенденцию к омоложению и увеличению частоты заболеваний, каждый второй случай из которых заканчивается смертельным исходом (более 275000 смертей из 525000 случаев заболевания) [1,2].
РШМ развивается постепенно из предшествующих поражений, а еще раньше этому предшествует практически во всех случаях инфицирование вирусами, преимущественно НПВ 16 и 18 типов [3]. На сегодняшний день РШМ — это та патология, развитие которой можно предотвратить. Наибольшее количество цервикальных поражений, в том числе и тяжелых, приходится на ранний репродуктивный возраст.
Менталитет подростков, начинающих половую жизнь в 14-16 лет и ранее (М-15,6 года более 55,7%, по данным анонимного анкетирования студентов), предопределяет частую смену половых партнеров, повышает риск и раннее инфицирование НПВ. Поэтому проведение исследования шейки матки необходимо начинать как можно раньше с учетом возраста начала половой жизни. Более 80 лет (с 1928 г.) методом поиска патологии шейки матки в масштабах национальных программ служит классическое цитологическое исследование клеточных мазков (Пап-
тест) с помощью специальной щеточки. Однако наряду с явными плюсами цитологическое исследование имеет и существенные недостатки.
Установлено, что каждый третий случай РШМ (30%) обнаруживают у женщин, регулярно проходивших цитологический скрининг, зависящий от качества забора материала и его интерпретации. Мазок может получиться слишком толстым или тонким, может быть загрязнен элементами крови, элементами воспаления и др. [4,5]. Основным путем повышения достоверности цитологического метода исследования является использование метода жидкостной цитологии. Врач собирает клетки с поверхности шейки матки и из цервикального канала с помощью специальной съемной щеточки, которую помещает во флакон со стабилизирующим раствором. Последний позволяет в оптимальных условиях доставить собранные клетки в лабораторию. Согласно рекомендациям ведущих специалистов стран Европы и Америки материал, полученный методом жидкостной цитологии, хранится в течение нескольких месяцев и может быть использован для проведения HPV-исследований. Данные рандомизированных исследований и метаа-нализа когортных исследований с высокой степенью достоверности доказали, что ВПЧ-тестирование — более чувствительный метод выявления предраковых
состояний шейки матки и цервикальных интраэпите-лиальных неоплазий (CIN ИДИ степени, CIS). Тестирование на ВПЧ-ВР в настоящее время применяют в США и Европе как дополнение к цервикальному цитологическому скринингу у пациенток от 30 лет и выше. Практически все случаи CIN II и выше обусловлены персистирующей инфекцией. Положительный результат по ВПЧ-ВР имеют 43% таких пациенток, в том числе те, которые имеют нормальную ци-тограмму [5].
На 26 Международной конференции по ВПЧ, проходившей в Монреале (Канада), было показано, что женщины с положительным статусом по ВПЧ 16 и/или 18 должны безотлагательно направляться на кольпоскопию и прицельную биопсию. Скрининг на 16 и/или 18 генотипы ВПЧ, связанные с высоким риском, дает важную дополнительную информацию к данным Пап-теста для прогноза риска предраковых состояний и РШМ у женщин. Данные исследования послужили основой ВОЗ включить в 2014 г. ВПЧ-ВР в программу обследования на выявление предопухо-левой патологии шейки матки.
Материал и методы исследования
Решая организационно-методические вопросы повышения эффективности цервикального скрининга и снижения смертности от РШМ в Новгородской области, по рекомендации сотрудников РОНЦ им. Н.Н.Блохина [1,6] мы проанализировали информативность мазков, взятых с экто- и эндоцервикса у женщин с верифицированным процессом ON II-III и CIS. Из 178 взятых из эндоцервикса «цервикс-браш» у 56 (31,4%) нами обнаружены HPV-инфицированные клетки. У остальных они не выявлены, что указывает на необходимость забора материала с захватом не только зоны трансформации, но и крипт цервикаль-ного канала с помощью Cervex-Brush Combi c пластиковыми щетинками на центральном штифте (рис.1).
Рис.1. Сervex-Brush Combi
Забор материала из цервикального канала осуществляли при визуально нормальной шейке матки. Слизистую пробку убирали ватным тампоном, затем щеточку с щетинками под контролем глаза осторожно направляли в центральную часть цервикального канала. Щеточку прижимали к поверхности шейки и
производили 3 полных круговых движения в одну сторону и 2 в другую. Щеточку вынимали из влагалища, пальцем отделяли от стержня и сбрасывали ее в специальный флакон BD SurePath™ с консервирующей жидкостью для цитологического исследования и ПЦР. Если при осмотре шейки матки в зеркалах акушерка выявляет патологию шейки, то соскоб она не производит, а пациентку направляет, а лучше сопровождает, сразу к гинекологу.
С позиций современной тактики принята Международная цитологическая классификация Бетесда (2001):
— ASCUS или AGUS — соответственно клетки плоского или железистого эпителия с изменениями качественно недостаточны для постановки LSIL. Требуется повторное исследование через 6 мес.
— LSIL (Low grade squamous intraepithelial lesion) — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение, включающее низкую степень дисплазии — CIN I и ВПЧ инфекции. Известно, что у большинства женщин к 28-30 годам организм самостоятельно избавляется от HPV-носительства. При наличии других инфекций или сниженном иммунитете ДНК HPV сохраняется и требуется контроль ситуации и консервативная терапия. В таких случаях мы рекомендуем гинекологам лечение изопринозином или неовиром, ацикловиром в сочетании приемом витамина Е и наблюдение в женской консультации с контролем через 6 и 12 мес.
— HSIL High grade squamous intraepithelial lesion (CIN II, III, CIS) — рекомендованы кольпоско-пия, биопсию и направление в Онкологический диспансер для электроконизации и контроля на ВПЧ и атипию. Лечение категории женщин с HSIL остается одним из актуальных и дискуссионных. До настоящего времени иммунотерапевтические подходы не входят в стандарт клинического применения [7,8]. Вместе с тем, без последующей иммунотерпапии частота рецидивов велика.
Для электроконизации шейки матки нами использован радиоволновой аппарат «Сургитрон» и специальный электрод, позволяющий путем поворота на 360° удалять шейку матки в виде конуса единым блоком. С 2011 г. нами выполнено 2266 кони-заций в возрасте от 21 до 55 лет, в т.ч. 659 — до 2015 г. После конизации обработку проводили 10% р-ром марганцевокислогом калия до образования струпа.
Рис 2. Схема конического удаления шейки матки
Ретроспективный анализ исходов лечения данной группы показал, что в среднем в 9,1 (± 1,3%) случаев с незначительными колебаниями по годам в
течение 2-3 лет установлено прогрессирование заболевания (дисплазии, рак in situ и в 2-х случаях — рак шейки матки 1 стадии) (табл.1).
Таблица 1
Результаты иммунотерапии HPV ассоциированных поражений шейки матки (HSIL) после радиоволновой конизации в сравнении с контрольной группой
Годы Контрольная группа (HSIL) Исследуемая группа (HSIL)
РВК* в т.ч. вы- РВК в.т.ч. выявлены
явлены рецидивы с ИТ** HPV в конусе крипт рецидивы
2011 89 9(10,1%) — — —
2012 117 13(11,1%) — — —
2013 172 15(8,7%) — — —
2014 281 18 (6,4%) — — —
2015 — — 378 89 (23,5%) 5(1,3%)
2016 — — 326 78 (23,9) 4 (1,2%)
Всего 659 49 (9,1±1,3%) 704 167 9 (1,27±0,5%)
*РВК — радиоволновая конизация;
**ИТ — иммунотерапия (изопринозин или галавит)
В последних случаях потребовалось увеличение объема операции до экстирпации матки.
Учитывая крайне высокий уровень рецидивов после РВК (9,1%) и сохраняющиеся HPV в криптах цервикального канала (в 23,7±1,8%), начиная с 2015 г. на основе научных работ сотрудников РОНЦ [6,7] после проведения малоинвазивных хирургических вмешательств при HSIL (CIN II-III,CIS) обязательной манипуляцией стал контроль крипт верхнего конуса шейки матки на атипию и HPV. При положительных результатах на HPV женщинам рекомендовали лечение препаратами противовоспалительного и иммунологического действия (изопринозин) [4, 7-10] в 2015 г., а с 2016 г. — отечественным препаратом галавит по схеме в таблетках или в свечах. В среднем длительность лечения составляла 28 дней. При сохранении HPV лечение повторяли, включая полового партнера. В результате за последние 2 года мы получили снижение рецидивов патологических изменений шейки матки в 7,1 раза, перехода поражений в рак за исследуемый период не выявлено.
Вместе с тем, прослеживая путь от момента выявления HPV ассоциированных поражений HSIL до поступления в НОКОД, видно, что только 39 женщин (5,9%) из 659, выявленных за последние 2 года, обратились до 10 дней от момента установления диагноза, 434 женщин поступили в НОКОД от 1 до 6 мес. и 186 женщин полное лечение получили в течение года.
Таблица 2
Сроки обращения женщин в НОКОД с поражениями ЖГЬ до проведения РВК за последние годы
Сроки обращения женщин
с поражениями HSIL
Годы До 10 До 1 До 3 От 3- До 12 РВК
дн. мес. мес. 6 мес. мес. не проведены
2015 14 37 76 85 69 381
2016 25 46 87 138 47 333
Всего 39 83 163 223 116 1088
Остальные женщины по разным причинам и в связи с отсутствием каких-либо симптомов у них позволили себе откладывать визит к врачу-онкологу. Недопустимым является направление таких пациетов без принятого минимума обследований и стеклопре-паратов, в которых зафиксировано поражение шейки матки. Повторное взятие мазков может быть отрицательным. Мало того, 25% женщин из этой категории прибыли в НОКОД, но были возвращены в женские консультации за стеклопрепаратами и проведением лабораторного «минимума обследований» (ОАК, анализ мочи, ЭКГ, флюорография органов грудной клетки, анализ крови на ВИЧ, гепатиты и RV), что вызывает крайние неудобства для женщин в связи с удаленностью территорий, увеличением степени патологических поражений и срывами сроков лечения.
Непрерывный мониторинг, оперативный анализ и контроль — неотъемлемая часть противораковых мероприятий.
В целях взаимодействия НОКОД с цитологическими лабораториями области, кроме направления женщин в соответствии с «минимумом», в настоящее время нами введены «сигнальные карты», которые должны заполняться и направляться в НОКОД в течение 10 дней с момента выявленной HSIL патологии, что позволяет осуществлять контроль своевременности их лечения и снижения категории женщин, не охваченных лечением.
Выводы
1. Скрининг на ВПЧ-ВКР (совмещение 2 тестов детекции и количественного определения), связанные с высоким риском, дает важную дополнительную информацию к данным Пап-теста для прогноза риска рака шейки матки у женщин.
2. В организационно-методическом плане все женщины с HSIL патологией должны направляться в онкологическое учреждение со стеклопрепаратами и клиническим минимумом на малоинвазивную операцию с контролем ВПЧ крипт цервикального канала, являющегося (в 9,1±1,3% по нашим данным) причиной последующего прогрессирования.
3. Лечение иммуномодуляторами, в т.ч. отечественного производства, после конизации и проведении полного курса лечения по нашему опыту, как и литературным данным, приводит к снижению рецидивов патологических изменений шейки матки в 7,1 раза. Последующий контроль на ВПЧ-ВКР следует осуществлять через 6 и 12-18 мес после лечения.
4. Мониторинг, оперативный анализ и контроль лечебных мероприятий ЖГЬ патологии — неотъемлемая часть междисциплинарных аспектов скрининга, направленных на снижение заболеваемости и смертности от рака шейки матки.
1. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д.Каприна,
B.В.Старинского, Г.В.Петровой. М., 2017.250 с.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ // Вестник РОНЦ. 2011. Т.22. №3 (85). Прил.1.
3. Acuta E., Butareanu S., Zugun-Eloae F. et al. Potential value of in situ cellular immune response in HPV subtype16 and 18 positive cervical cancer // Rom. J. Morphol. Embriol. 2014. V.55(3). P.817-822.
4. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности изопри-нозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // Рус. мед. журн. 2007. №16(3). С. 1-4.
5. Naucler P., Ryd W., Tomberg S. et al Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/ or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening // J. Natl. Cancer Inst. 2009. Vol.101(2). P.88-99.
6. Короленкова Л.И. Ассоциированные с инфекцией вируса папилломы человека маркеры возникновения и прогрессии цервикальных интраэпителиальных неоплазий: от научных разработок к клинической // Опухоли женской репродуктивной системы. 2010. №4. С.64-70.
7. Короленкова Л.И., Ермилова В.Д.Вовлеченность эндо-цервикальных крипт как негативный фактор прогноза интраэпителиальных неоплазий и микроинвазивного рака шейки матки // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2011. Т.22. №3(85). С.70-76.
8. Cicchim L., Westrich J.A, Xu T. et al. Suppression of Antitumor Immune Responses by Human Papillomavirus through Epigenetic Downregulation of CXCL14 // mBio. 2016. Vol.7. № 32016. doi: 10.1128/mBio.00270-16.
9. Радзинский В.Е. Цервикальный скрининг: что мешает повсеместному внедрению? // Мат. IX Общерос. семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контрверсии». Status Praesens , 2015
10. Huh W.K., Ault K.A., Chelmow D. Et el. Use of primary higt-risk humanum papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance // Gynecol. Oncol. 2015. V.136 (2). P.178-82. DOL: 10.1016/j. ygyno.
11. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Царенко М.Д. Отдаленные результаты лечения доброкачественных изменений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Опухоли женской репродуктивной системы. 2016. Т.12. С.77-83.
12. Роговская Е.В., Туребиева Л.И. Клинические аспекты плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени // Акушерство и гинекология. 2013. №2.
C.136-143.
13. Kelisides T.,Aish L., Stelle M.A. et al. Human papillomavirus (HPV) detections using in situ hybridization in hhis-
tologic samples: correlation with cytologic chnges fnd poly-merase chain reaction HPV detection // Am. J. Clin. Patho.l 2011. V.136(1). P.119-127. DoI: 10.1309/ AJCP03 HUQYZMWATP.
References
1. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д.Каприна, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. М., 2017.250 с.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ // Вестник РОНЦ. 2011. Т.22. №3 (85). Прил.1.
3. Acuta E., Butareanu S., Zugun-Eloae F. et al. Potential value of in situ cellular immune response in HPV subtype16 and 18 positive cervical cancer // Rom. J. Morphol. Embriol. 2014. V.55(3). P.817-822.
4. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности изопри-нозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // Рус. мед. журн. 2007. №16(3). С. 1-4.
5. Naucler P., Ryd W., Tomberg S. et al Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/ or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening // J. Natl. Cancer Inst. 2009. Vol.101(2). P.88-99.
6. Короленкова Л.И. Ассоциированные с инфекцией вируса папилломы человека маркеры возникновения и прогрессии цервикальных интраэпителиальных неоплазий: от научных разработок к клинической // Опухоли женской репродуктивной системы. 2010. №4. С.64-70.
7. Короленкова Л.И., Ермилова В.Д.Вовлеченность эндо-цервикальных крипт как негативный фактор прогноза интраэпителиальных неоплазий и микроинвазивного рака шейки матки // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2011. Т.22. №3(85). С.70-76.
8. Cicchim L., Westrich J.A, Xu T. et al. Suppression of Antitumor Immune Responses by Human Papillomavirus through Epigenetic Downregulation of CXCL14 // mBio. 2016. Vol.7. № 32016. doi: 10.1128/mBio.00270-16.
9. Радзинский В.Е. Цервикальный скрининг: что мешает повсеместному внедрению? // Мат. IX Общерос. семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контрверсии». Status Praesens , 2015
10. Huh W.K., Ault K.A., Chelmow D. Et el. Use of primary higt-risk humanum papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance // Gynecol. Oncol. 2015. V.136 (2). P.178-82. DOL: 10.1016/j. ygyno.
11. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Царенко М.Д. Отдаленные результаты лечения доброкачественных изменений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Опухоли женской репродуктивной системы. 2016. Т.12. С.77-83.
12. Роговская Е.В., Туребиева Л.И. Клинические аспекты плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени // Акушерство и гинекология. 2013. №2. С.136-143.
13. Kelisides T.,Aish L., Stelle M.A. et al. Human papillomavirus (HPV) detections using in situ hybridization in hhis-tologic samples: correlation with cytologic chnges fnd poly-merase chain reaction HPV detection // Am. J. Clin. Patho.l 2011. V.136(1). P.119-127. DoI: 10.1309/ AJCP03 HUQYZMWATP.
