CC BY
103
А.В. ЛЕПЕХИН, д.м.н., профессор, Е.Н. ИЛЬИНСКИХ, д.м.н., профессор, Л.В. ЛУКАШОВА, д.м.н., профессор, Е. В. ЗАМЯТИНА,
Е.В. ПОРТНЯГИНА, к.м.н., Н.С. БУЖАК, к.м.н., Н.Н. ПУЧКОВА, к.м.н., Сибирский государственный медицинский университет Минздрава
России, Томск
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЭКСТРЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
НА ПРИМЕРЕ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА И ГРИППА
Йодантипирин® - индуктор эндогенного интерферона (ИФН), который применяется при различных вирусных инфекциях, включая клещевой энцефалит (КЭ) и грипп. Цель настоящей работы заключалась в том, чтобы оценить эффективность использования препарата Йодантипирин® в целях экстренной профилактики и/или лечения гриппа и лихорадочной формы КЭ.
Ключевые слова:
вирусные инфекции экстренная профилактика лечение индуктор
Оценка эффективности применения препарата Йодантипирин® проводилась в трех исследованиях. Проведена оценка эффективности экстренной профилактики гриппа среди работников предприятий, которые получали препарат Йодантипирин® по схеме I (200 мг 2 раза в нед.) или по схеме II (100 мг в течение 7 дней). С целью оценки терапевтической эффективности Йодантипирина при КЭ этот препарат назначался в стандартной 9-дневной схеме больным лихорадочной формой КЭ (основная группа). Группы сравнения получали иммуноглобулин (ИГ). Эффективность Йодантипирина в экстренной профилактике КЭ изучена среди волонтеров. Основная группа получала Йодантипирин® по стандартной схеме, а группа сравнения - ИГ. Профилактическую эффективность препарата Йодантипирин® оценивали по уровню заболеваемости, а терапевтическую эффективность - по продолжительности симптомов в сравниваемых группах, а также с использованием иммунологических методов. Все полученные данные обрабатывались статистически.
Установлено, что применение препарата Йодантипирин® существенно снижало заболеваемость гриппом и ОРВИ, а также приводило к увеличению уровней интерферонов (ИФН)-альфа в сыворотке крови. Наиболее эффективным было использование схемы II. При использовании Йодантипирина для терапии КЭ было показано существенное снижение в основной группе продолжительности основных симптомов заболевания. Показана высокая профилактическая эффективность препарата Йодантипирин® не только в ранние, но и в более поздние сроки после
присасывания клеща. Кроме того, Йодантипирин® существенно повышал продукцию ИФН в сыворотке крови, а также в отличие от ИГ не приводил к подавлению продукции специфических антител к вирусу КЭ.
Йодантипирин® является российским противовирусным препаратом - индуктором эндогенного интерферона (ИФН), который обладает иммуномодулирующей, противовирусной и противовоспалительной активностью при различных вирусных инфекциях, включая клещевой энцефалит (КЭ) и грипп [1, 2].
Известно, что грипп - одна из наиболее актуальных вирусных инфекций, склонных к эпидемическому и пандемическому распространению, а КЭ - это природно-очаговое вирусное заболевание, передающееся иксодо-выми клещами, наиболее актуальное для Российской Федерации [3]. Основным направлением в предупреждении заболеваемости КЭ и гриппом является вакцинация населения. Кроме этого, при этих инфекциях в период подъема заболеваемости применяется экстренная профилактика с использованием противовирусных препаратов. В случае КЭ экстренная профилактика обычно проводится с применением препарата иммуноглобулин (ИГ) против КЭ сразу после присасывания клеща и получения положительных результатов иммуноферментного анализа (ИФА), свидетельствующих об обнаружении вируса КЭ в клеще и/или в крови [3, 4]. На сегодняшний день доказано, что эффективность профилактического действия данного серопрепарата находится в прямой зависимости от сроков его введения с момента инфицирования вирусом КЭ [4]. Иммуноглобулин против КЭ нецелесообразно применять при повторных укусах клещей в течение одного эпидсезона. Кроме того, этот препарат имеет высокую стоимость и не является эффективным в случае инфицирования другими инфекционными агентами, возбудителями арбовирусных инфекций [5, 6].
В последние годы одним из перспективных направлений для экстренной профилактики и лечения КЭ и гриппа
стало применение индукторов ИФН, к которым относится Йодантипирин® (производитель ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм» по заказу ООО «Наука, Техника, Медицина», Томск, Российская Федерация; действующее вещество: йодофеназон (¡с^орИег^опе); химическое название: 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон) [2, 4, 5]. Этот препарат, индуктор эндогенных ИФН 1-го и 2-го типов, из класса нестероидных противовоспалительных препаратов, производных пирозолона, был зарегистрирован и применяется для профилактики и лечения неочаговых форм КЭ и некоторых других вирусных инфекций (РУ №ЛС-002505 от 29.12.2006, ЛС-002505 от 24.02.2010, РУ ЛС 002505 от 16.09.2011) [1, 7-11].
Цель настоящей работы заключалась в том, чтобы оценить эффективность использования отечественного индуктора интерфероногенеза Йодантипирин® в целях экстренной профилактики и/или лечения гриппа и лихорадочной формы КЭ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Оценка эффективности применения препарата Йодантипирин® проводилось в трех исследованиях (исследование I, II и III). Все работы были одобрены Этическим комитетом Сибирского государственного медицинского университета (СибГМУ) Минздрава России и проведены после получения информированного согласия участников в соответствии с юридическими и этическими нормами, предусмотренными Хельсинкской декларацией и действующим законодательством РФ.
Первое исследование (исследование I) проводилось для определения эффективности экстренной профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) с использованием двух схем применения препарата Йодантипирин® среди работников двух предприятий г. Томска, которые находились под наблюдением в период эпидемических вспышек этих заболеваний. На одном из предприятий было обследовано 97 человек, из которых 61 работник принимал для экстренной профилактики гриппа Йодантипирин® по схеме I (основная группа), а 36 - не получали Йодантипирин® (контрольная группа); на втором предприятии наблюдалось 344 человека, из которых 172 получали Йодантипирин® по II схеме, а 172 работника этот препарат не принимали (контрольная группа). Согласно схеме I Йодантипирин® назначался в дозе 200 мг 2 раза в неделю, а в соответствии со схемой II - по 100 мг в течение 7 дней, с повторением курса после 3-дневного перерыва. Профилактическую эффективность препарата Йодантипирин® оценивали по уровням заболеваемости гриппом и ОРВИ в основных и контрольных группах. Кроме того, в основных группах по 20 человек в каждой проводились параклинические и иммунологические исследования (определение в сыворотке крови ИФН-альфа и бета) до приема препарата, а также через 2 и 4 нед. после начала курса профилактического применения препарата Йодантипирин®.
Второе исследование (исследование II) было проведено с целью оценки эффективности использования пре-
парата Йодантипирин® для терапии лихорадочной формы КЭ. Диагноз КЭ был поставлен на основании клинической картины заболевания и положительных результатов иммуноферментного анализа (ИФА). В исследование было включено 130 больных лихорадочной формой КЭ, госпитализированных в клинику инфекционных болезней г. Томска, из которых 50 человек получали Йодантипирин® (группа 1), 46 пациентов - иммуноглобулин (ИГ) против вируса КЭ (группа 2), а 34 больным была назначена комбинированная терапия: ИГ против вируса КЭ и Йодантипирин® (группа 3). Препарат Йодантипирин® (таблетки 100 мг) применялся перорально после еды по стандартной схеме: 300 мг 3 раза в день в течение первых двух дней, по 200 мг 3 раза в день в течение последующих двух дней и по 100 мг 3 раза в день в течение последующих 5 дней. Препарат сравнения - ИГ (ампулы 1 мл; производство ЗАО «Микроген», ФГУП НПО «Вирион», г. Томск, Российская Федерация), титрованный против вируса КЭ (титр 1:80), вводили внутримышечно в дозе 0,1 мл/кг массы тела в течение 3 суток. Кроме того, всем больным КЭ проводилась патогенетическая и симптоматическая терапия.
Для отбора участников третьего исследования (исследование III), выполненного с целью изучения эффективности применения препарата Йодантипирин® в экстренной профилактике КЭ, был проведен скрининг волонтеров среди людей, обратившихся на пункты профилактики клещевых инфекций г. Томска после присасывания клеща. Критериями включения в исследование служили: возраст от 18 до 60 лет; отсутствие в анамнезе указания на заболевание или вакцинацию против КЭ и/ или факта присасывания вирусофорного клеща; обнаружение антигена вируса КЭ методом ИФА в клеще и/или в крови пациента в срок не ранее чем через 24 ч от момента присасывания клеща; отрицательный результат исследования IgG к вирусу КЭ; отсутствие противопоказаний к применению препаратов Йодантипирин® и ИГ. В результате скрининга были сформированы две, сопоставимые по различным параметрам, группы волонтеров.
В последние годы одним из перспективных направлений для экстренной профилактики и лечения КЭ и гриппа стало применение, индукторов ИФН, к которым относится
Йодантипирин®
Основная группа, включавшая 73 человека, получила в качестве курса экстренной профилактики Йодантипирин®, а группе сравнения (контроль), состоявшей из 44 человек, был внутримышечно введен ИГ против КЭ (титр 1:160; серии: №210109, 020309 и 070509; производство ЗАО «Микроген», ФГУП НПО «Вирион», г. Томск, Российская Федерация). Дизайн исследования был построен по принципу открытого рандомизированного сравнительного исследования. В целях экстренной профилактики препарат Йодантипирин® назначался по стандартной 9-дневной схеме, предусмотренной инструкцией к его примене-
нию и приведенной выше (курсовая доза 4,5 г). Назначение испытуемым ИГ против КЭ производилось в соответствии с инструкцией (2005 г.) из расчета 0,1 мл/кг массы тела внутримышечно однократно. Клиническое и иммунологическое (методом ИФА определение антигена вируса КЭ, а также !дМ и ^ к вирусу КЭ) обследование волонтеров проводилось в процессе 3 визитов - до назначения препаратов (визит 1), а также через 10-14 дней (визит 2) и через 21-28 дней (визит 3) от начала экстренной профилактики. Кроме того, изучение маркеров вируса КЭ в сыворотке крови участников исследования дополнительно проводилось через 3 мес. (визит 4). У 27 волонтеров из основной группы в сроки трех визитов были взяты образцы крови для получения культур мононуклеарных клеток. Спонтанные уровни продукции ИФН-альфа, ИФН-гамма и интерлейкинов-2, -4 и -10 (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10) в супер-натантах полученных культур были определены с помощью твердофазного ИФА в соответствии с инструкциями, предлагаемыми производителем тест-систем.
Для статистической обработки данных использовали стандартный пакет программ «Stat¡st¡ca 6.0». Достоверность различий качественных признаков в ходе анализа частот проверяли при помощи точного теста Фишера и критерия х2 с поправкой Йейтса. Для определения существования связи между параметрами вычисляли ранговую корреляцию Спирмена. Кроме того, применялись параметрический критерий Стьюдента для зависимых выборок, непараметрический критерий Вилкоксона для парных сравнений, а также критерий Фридмана - непараметрический аналог дисперсионного анализа повторных измерений. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В исследовании I было установлено, что заболеваемость гриппом и ОРВИ в группе людей, принимавших Йодантипирин® по схеме I, составила 9,8%, в то время как в соответствующей контрольной группе - 33,3%, т. е. индекс эффективности составил - 3,4, а показатель защищенности - 70,6%. Прием Йодантипирина по схеме II позволил снизить заболеваемость гриппом и ОРВИ в 9,2 раза, т. е. индекс эффективности этой схемы был существенно выше - до 9,2, а показатель защищенности -89,1%. Незначительные побочные эффекты от приема препарата Йодантипирин® наблюдались только у 5 человек, из которых у 2 была головная боль, еще у 2 - боли в животе, а у 1-го - жидкий стул. Контроль динамики изменений биохимических показателей функционального состояния печени позволил заключить, что в использованных дозах Йодантипирин® практически не оказывает токсического действия на гепатобилиарную систему взрослых людей. Показано, что ведущим фактором профилактического действия Йодантипирина является выраженная стимуляция выработки ИФН-альфа и бета. Уже через 4 ч после приема препарата уровень этих противовирусных белков у большинства людей увеличивается в
десятки, а через 12 и 24 ч - в сотни раз. При этом происходит значительная стимуляция гуморального и клеточного иммунитета. Повышенная активность ИФН в сыворотке крови людей сохранялась до конца наблюдения. Высокое содержание ИФН (более 500 пкг/мл сыворотки крови) определялось у лиц, принимавших Йодантипирин® по схеме I, только в 25 % случаев, а по схеме II - в 44,4 % случаев. Таким образом, препарат Йодантипирин® является эффективным профилактическим средством при гриппе и ОРВИ.
Постинфекционный астенический синдром среди перенесших лихорадочную форму КЭ наблюдался значительно реже у лиц, получавших в острый период заболевания Йодантипирин®, чем у реконвалесцентов из групп сравнения
В исследовании II было показано, что продолжительность лихорадочного периода у больных, получавших ИГ против КЭ, в среднем составила 3,7 суток. Данный период оказался достоверно короче по времени у пациентов, лечившихся Йодантипирином, - 2,7 ± 0,3 суток (р < 0,05), причем у половины больных нормализация температуры тела отмечена в первые два дня приема препарата. У больных на фоне совместного применения Йодантипирина и ИГ температура тела нормализовалась лишь на 4,0 ± 0,5 день от начала терапии (р < 0,01). Существенные различия зарегистрированы и в продолжительности ряда других симптомов КЭ. У пациентов, получавших Йодантипирин®, общеинфекционные проявления заболевания купировались существенно быстрее, чем у пациентов из групп сравнения: головная боль - в 1,4 и 1,9 раза, тошнота - в 1,8 и 2 раза, слабость - в 1,4 и 1,6 раза. Аналогичные результаты получены и при наблюдении ряда других симптомов: боль в глазных яблоках исчезала в среднем в 1,7 раза быстрее у больных из первой группы, чем у пациентов, получавших ИГ, и в 1,5 раза быстрее, чем у пациентов, получавших комбинированную терапию.
Постинфекционный астенический синдром среди перенесших лихорадочную форму КЭ наблюдался значительно реже у лиц, получавших в острый период заболевания Йодантипирин®, чем у реконвалесцентов из групп сравнения. Продолжительность указанного синдрома была также короче у лиц, входивших в первую группу. Кроме того, продолжительность антигенемии вируса КЭ была короче у лиц, леченных Йодантипирином (р < 0,01). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значительной терапевтической эффективности препарата Йодантипирин® при лихорадочной форме КЭ.
В исследовании III среди обследованных волонтеров, получавших экстренную профилактику КЭ, отсутствовали случаи манифестных форм заболеваний КЭ. В основной группе у 8 (10,9%) волонтеров на фоне приема Йодантипирина были зарегистрированы следующие побочные явления легкой степени тяжести: тошнота (у 4,1%), боль в эпигастральной области (у 4,1%), головная боль умеренной интенсивности и без четкой локализа-
ции (у 2,7%). В группе, которой назначался Йодантипирин®, в отличие от группы сравнения, получавшей ИГ, большинство волонтеров начали получать курс экстренной профилактики в поздние сроки (через 4 и более суток) после укуса клеща (р = 0,044), т. е. в те сроки, когда применение ИГ считается малоэффективным. В сроки 1-го и 2-го визитов отсутствовали различия в распределении участников исследования между обследованными группами по наличию в сыворотке крови специфических ^ к антигену вируса КЭ (р > 0,05). Однако уже на 3-й визит распределение волонтеров по этому показателю существенно отличалось в группах, получавших Йодантипирин® и ИГ (р = 0,0007). В основной группе у 21,9% обследованных лиц в сыворотке крови были обнаружены поздние антитела к вирусу КЭ. В то же время у всех волонтеров в группе, получавших ИГ, этот показатель был отрицателен. Более того, эта тенденция сохранялась и на 4-й визит после начала курса экстренной профилактики (р = 0,0015), что отражает активность гуморального иммунитета в ответ на специфическую антигенную нагрузку в основной группе, в отличие от группы, получавшей ИГ
В результате изучения уровней спонтанной продукции цитокинов в группе волонтеров, получавших Йодантипирин®, было показано, что в динамике трех визитов статистически значимые различия имеют уровни продукции в супернатантах ИФН-альфа (р = 0,041) и ИЛ-10 (р = 0,003) между 2-м и 3-м визитом, а также для ИЛ-10 (р = 0,012) между 1-м и 2-м визитом. Кроме того, установлено статистически значимое повышение содержания в супернатантах ИФН-гамма (р = 0,012) между 1 и 2 визитами на фоне применения Йодантипирина, с дальнейшим динамическим снижением уровня этого показателя до исходных значений к визиту 3 (р = 0,06), что соответствовало смешанному Т-хелпер 1/Т-хелпер 2-типу, адекватному варианту иммунного ответа на вирусную инфекцию [12].
Кроме того, Научно-образовательным центром доказательной медицины Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России с 2001 по
2009 г. был проведен метаанализ данных пострегистрационного мониторинга применения Йодантипирина для экстренной профилактики КЭ в Иркутской, Томской, Омской, Вологодской областях и в г. Санкт-Петербурге.
Общий объем выборки составил 230 700 человек, 76 897 из которых принимали Йодантипирин®, 55 687 человек - ИГ, а 98 146 человек по разным причинам не получали профилактику. В группе лиц, получавших Йодантипирин®, заболело КЭ - 93 человека (0,11 %), в группе принимавших ИГ - 382 (0,55 %), а в группе без профилактики - 2 086 человека (1,9 %).
Таким образом, профилактика как ИГ, так и препаратом Йодантипирин® приводит к статистически значимому снижению процента заболевших КЭ. Обобщенные результаты наблюдений указывают на снижение процента заболевших КЭ при применении Йодантипирина, по сравнению с ИГ
Суммарное отношение шансов, рассчитанное с помощью метода Шоо^, составило OR = 2,2 (95%, ДИ = 1,39-2,97), что указывает на статистически значимое снижение риска заболевания КЭ при использовании в качестве средства экстренной профилактики КЭ препарата Йодантипирин® в 2,2 раза с доверительной вероятностью 95% [13].
Клинико-экономический анализ показал, что при применении с целью экстренной профилактики клещевого энцефалита препарата Йодантипирин® (ОАО «Фарм-стандарт-Томскхимфарм», Россия, г. Томск) в сравнении с иммуноглобулином человека против клещевого энцефалита («Микроген», Россия) можно добиться как существенной экономии бюджетных средств (3 840 руб. на 1 пациента), так и значительного улучшения клинических исходов (предотвращение развития дополнительно 1 случая КЭ на 100 пациентов, получивших профилактику) [14].
Активное внедрение Йодантипирина в качестве средства профилактики КЭ сможет способствовать как оптимизации расходов бюджета системы здравоохранения на различных уровнях, так и повышению качества медицин-
Йодантипирин® - защита от энцефалита!
Эффективное средство экстренной профилактики клещевого энцефалита, препятствующее развитию вирусной инфекции как на ранних, так и на поздних
сроках назначения препарата.
< нтм
наука техника медицина
ООО "НТМ" (3822) 42-42-92
Комплексное противовирусное и иммуностимулирующее действие (индуктор клеточного и гуморального иммунитета).
Эффективность доказана многолетними многоцентровыми клиническими исследованиями.
Безопасен. Нетоксичен. Хорошо переносится.
йодантипирин.рф
Отпускается без рецепта.
ской профилактики такой социально-значимой патологии, как клещевой энцефалит.
Другие преимущества применения Йодантипирина:
■ назначение схемы экстренной профилактики (после укуса клеща) не зависит от получения результатов исследования клеща или крови пострадавшего;
■ препарат может быть назначен лицам с поздним обращением (после 3-4 суток) от момента присасывания клеща;
■ не требуется особых условий хранения (соблюдения температурного режима);
■ не требуется дополнительных накладных расходов и участия медперсонала;
■ хорошая переносимость, практически отсутствуют противопоказания;
■ возможность применения при наличии противопоказаний к введению специфического иммуноглобулина (отягощенный аллергический анамнез);
■ возможность применения лицами, прошедшими вакцинацию (такая комплексная методика только увеличивает шансы защитить пострадавшего от заболевания клещевым энцефалитом).
Кроме того, в отечественной литературе имеются публикации об успешном использовании препарата Йодантипирин® в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС). Показано, что раннее назначение Йодантипирина способствует росту ИФН-синтезирующей способности лейкоцитов при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС, обеспечивает быструю положительную динамику основных клинических симптомов и показателей, характеризующих функциональную способность почек [7]. Препарат
Йодантипирин® оказывает антиоксидантный эффект при ГЛПС, что проявляется в снижении первичных и вторичных продуктов липопероксидации и в повышении активности ферментативного звена антиоксидантной системы. Показано, что применение Йодантипирина в терапии больных ГЛПС оказывает нормализующее влияние на показатели клеточного иммунитета [11]. Кроме того, в различных исследованиях изучена клиническая эффективность препарата Йодантипирин® у больных аногени-тальным кондиломатозом и генитальным герпесом [8-10].
ВЫВОДЫ
Препарат Йодантипирин® обладает иммуномодулирую-щими свойствами, является индуктором интерферона и не оказывает депрессивного действия на формирование специфического гуморального иммунитета при различных вирусных инфекциях, включая КЭ. Препарат эффективен для сезонной профилактики гриппа и ОРВИ, а также является высокоэффективным средством экстренной профилактики КЭ, которое препятствует развитию вирусной инфекции не только в ранние, но и в поздние сроки назначения, когда введение ИГ против КЭ неэффективно. Назначение препарата сопровождается нормализацией иммунологических показателей и исчезновением патологических симптомов у больных лихорадочной формой КЭ. Выраженность лечебного и профилактического эффектов Йодантипирина в отношении КЭ сопоставима с активностью специфического ИГ против КЭ. Все выявленные нами побочные симптомы при назначении Йодантипирина были легкой степени тяжести и не требовали отмены препарата или дополнительной медикаментозной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Яворовская В.Е., Саратиков А.С., Федоров Ю.В. Йодантипирин - средство для лечения и профилактики клещевого энцефалита. Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998, 61(1): 51-53.
2. Khudoley VN, Saratikov AS, Yavorskaya VE, Evstropov AN, Lepekhin AV, Portnyagina EV et al. Antiviral Activity of Jodantipyrin - An Anti-Inflammatory Oral Therapeutic with Interferon-Inducing Properties. An Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medical Chemistry, 2008, 7: 106-115.
3. Zlobin VI, Ryazantseva NV, Novitsky VV Lepekhin AV. Tick-borne encephalitis. In: Progress in encephalitis research. NY : Nova Science Publishers Inc., 2005.
4. Аитов К.А., Данчинова ГА., Злобин В.И. Возможности экстренной профилактики клещевого энцефалита. Медицинский совет. 2013, 3: 102-105.
5. Ашихмин Я.И., Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В. Сравнительный клинико-экономический анализ йодантипирина для экстренной профилактики клещевого энцефалита. Качественная клиническая практика, 2015, 1: 44-52.
6. Пеньевская Н.А. Этиотропные препараты для экстренной профилактики клещевого энцефалита: перспективные разработки и проблемы эпидемиологической оценки эффективности. Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 2010, 50(1): 39-45.
7. Шайхуллина Л.Р., Хунафина Д.Х., Камилов Ф.Х., Галиева А.Т. Клиническая эффективность препарата «Йодантипирин» в терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Дальневосточный журнал инфекционной патологии, 2008, 12: 222-223.
8. Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Зуев А.В., Чукаева Л.М., Шперлинг И.А. Особенности применения индукторов интерферона у больных остроконечным кондиломатозом аногенитальной области. Казанский медицинский журнал, 2008, 89(6): 812-814.
9. Шперлинг Н.В., Зуев А.В., Венгеровский А.И., Шперлинг И.А., Чукаева Л.М., Худолей В.Н. Йодантипирин в лечении папилломавирусной инфекции. Клиническая дерматология и венерология, 2009, 1: 49-53.
10. Шперлинг Н.В., Шаропина А.В. Терапевтическая эффективность препаратов интерферона и индукторов интерферона при
гениальном герпесе. Сибирский медицинский журнал (Томск), 2009, 24(1-2): 104-107.
11. Хунафина Д.Х., Алехин Е.К., Камилов Ф.Х., Абдулова ПР., Галиева А.Т. Современные аспекты патогенеза и лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Медицинский вестник Башкортостана, 2007, 2(5): 50-53.
12. Liu XS, Leerberg J, MacDonald K, Leggatt GR, Frazer IH. IFN-y promotes generation of IL-10 secreting CD4+ T that suppress generation of CD8 responses in an antigen-experienced host. Immunology, 2009, 183(3): 51-58.
13. Дорошенко А.С., Поморцева Е.А., Морозова К.В., Фокин В.А. Мета-анализ данных пострегистрационного мониторинга применения йодантипирина для экстренной профилактики клещевого энцефалита на эндемичных территориях России. Медицинский алфавит. Эпидемиология и гигиена, 2013, 1: 38-39.
14. Ашихмин Я.И., Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В. Сравнительный клинико-экономический анализ Йодантипирина для экстренной профилактики клещевого энцефалита. Качественная клиническая практика, 2015, 1: 44-52.
