CC BY
140
УДК 577.1:615; 577.1:615.28
НОВЫЕ НАНОМЕХАНИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К АДРЕСНОЙ ДОСТАВКЕ ЛЕКАРСТВ И УПРАВЛЕНИЮ ИХ АКТИВНОСТЬЮ НА МОЛЕКУЛЯРНОМ УРОВНЕ С ПОМОЩЬЮ МАГНИТНЫХ НАНОЧАСТИЦ
© Ю.И. Головин
Ключевые слова: однодоменные магнитные наночастицы; переменное магнитное поле; макромолекулы; магнитные суспензии и гели; ферменты; наномеханика.
Проанализированы механические факторы действия переменного магнитного поля на макромолекулы, прикрепленные к однодоменным магнитным наночастицам и составленным из них агрегатам, входящим в состав суспензии или геля. Определены условия, обеспечивающие наиболее эффективное наномеханическое управление биохимическими реакциями в суспензии внешним магнитным полем.
ВВЕДЕНИЕ
Наряду с разнообразными инженерными приложениями [1, 2] магнитные наночастицы (МНЧ) и суспензии на их основе используют в медицине для контрастирования изображения в магнитно-резонансной томографии, диагностике заболеваний на ранней стадии, адресной доставке лекарств, очистке и сепарации различных биологических субстанций, терапии злокачественных новообразований методом магнитной гипертермии с последующей абляцией опухоли, а также путем комбинации гипертермии с химио- и радиотерапией [3-17].
В [18, 19] предложен новый наномеханический подход к управлению биохимическими свойствами макромолекул (например, белков), прикрепленных к МНЧ, с помощью низкочастотного негреющего магнитного поля (МП). В этой концепции МНЧ используются не как источники тепла, а как преобразователи энергии магнитного поля в деформацию и изменение конформации прикрепленных к ним макромолекул. В [20, 21] описаны первые обнадеживающие результаты, полученные в рамках этого наномеханического подхода. Он может рассматриваться как основа инновационной технологической платформы для адресной доставки лекарств, в частности, для дистанционного контролируемого высвобождения их из наноконтейнеров и наногелей, а также для управления активностью лекарств и кинетикой биохимических реакций in vitro и in vivo. В этой связи возникает ряд вопросов, касающихся оптимизации параметров МНЧ, дизайна агрегатов на их основе, а также характеристик МП, обеспечивающих наиболее эффективное наномеханическое воздействие поля на структуру и биохимические свойства макромолекул. Обычно такие агрегаты кроме магнитного ядра радиусом Rm содержат несколько оболочек: золотую для снижения токсичности и обеспечения возможности образования прочной ковалентной связи полимерных линкеров, на которых затем прикрепляются функциональные макромолекулы (рис. 1), реализующие заданный набор свойств для распознавания определенных мишеней на клеточных мембранах, для
прикрепления к ним агрегата, для ранней диагностики, визуализации и др.
б) в)
Рис. 1. Различные силы и деформации, возникающие в макромолекуле фермента Е под действием магнитного поля В: а) гидродинамические силы Рнв; б) магнитные моменты нано-частиц и М2 лежат в одной плоскости; в) в разных плоскостях. РМ, р^, Рь, - силы растяжения, сдвига, сжатия и скручивания, соответственно. Ь\ и Ь2 - механические моменты. Е - молекула фермента
По условиям применения МНЧ в медицинских приложениях их гидродинамический радиус Кнв не должен превышать нескольких десятков нанометров. При таких размерах все МНЧ, имеющие перспективу
1954
применения в медицине, являются однодоменными (ОМНЧ).
Цель настоящей работы состояла в теоретическом обосновании новых наномеханических подходов к управлению биохимическими реакциями низкочастотным (негреющим) магнитным полем. Определены оптимальные параметры МП, магнитного ядра и различных оболочек агрегатов, обеспечивающих эффективное наномеханическое воздействие на действующее вещество.
1. Динамика магнитных наночастиц в переменном МП
Деформационный отклик ММ при приложении к ней переменной силы зависит от амплитуды и скорости её изменения, с одной стороны, и от упругих, вязких и релаксационных характеристик самой ММ, с другой стороны. В обсуждаемых обстоятельствах эти две группы факторов взаимосвязаны, что требует решения самосогласованной задачи, однако для начала рассмотрим их в некотором простом приближении порознь.
В общем случае динамика изолированной ОМНЧ в суспензии в присутствии переменного МП определяется большим числом факторов. Перечислим и кратко охарактеризуем их. Важнейшее значение имеет движущая сила процесса, которая задается величиной и скоростью изменения механического вращающего момента Ь, который действует со стороны однородного МП на ОМНЧ. В свою очередь, мгновенное значение Ь определяется текущим значением напряженности магнитного поля В, намагниченностью 7 и объемом ОМНЧ, а также углом ф между векторами В и 7 (см. раздел 2).
Следующая по важности группа сил - гидродинамическая. К ней относятся силы вязкого трения, действующие со стороны окружающей среды на вращающуюся в МП ОМНЧ, а также силы со стороны движущегося относительно ОМНЧ потока жидкости. Существенны также «захват» частицей некоторого количества окружающей жидкости (что приводит к росту эффективного гидродинамического радиуса и массы частицы), а также броуновская динамика частиц и их физико-химическое взаимодействие с окружающей жидкостью (ван-дер-ваальсовы и электростатические силы). Наряду с магнитными и гидродинамическими на ОМНЧ действуют также архимедовы, инерционные и гравитационные силы, но для частиц диаметром ^ 100 нм в первом приближении ими можно пренебречь. В ансамбле близко расположенных ОМНЧ необходимо учитывать силы диполь-дипольного (магнито-статического) и обменного взаимодействия, но для частиц, покрытых немагнитной оболочкой толщиной ^ 1 нм, последние пренебрежимо малы. Для ОМНЧ с радиусом Кт значительно меньшим расстояния между ними, находящимися во внешнем МП с В ^ 0,01 Тл при комнатной температуре, роль магнитостатического взаимодействия будет также мала.
Таким образом, для оценочных расчетов уравнение движения ОМНЧ в переменном МП можно найти, решая уравнение вращательного движения изолированной частицы под действием сил внешнего МП, вязкости окружающей среды и сопротивления деформированию прикрепленных ММ.
2. Наномеханика макромолекул
Вязко-упругие деформационные характеристики и
параметры скачкообразных конформационных перехо-
дов под действием приложенной силы чрезвычайно важны для химических и каталитических свойств макромолекул, а также их биологических функций. Эти характеристики влияют на ход многих процессов катализа, ингибирования, распознавания, прикрепления, транскрибирования, репликации и др.
Диапазон сил, представляющий интерес с точки зрения осуществления мономолекулярных манипуляций и исследований парных взаимодействий (ДНК-белок, фермент-субстрат, РНК-полимераза или топои-зомераза и т. п.), лежит в интервале, ограниченном снизу тепловым движением, а сверху - прочностью ковалентной связи. Из простых соображений следует, что ввиду равновероятного распределения энергии по степеням свободы произведение силы ¥Т, возникающей при тепловых колебаниях в гармоническом осцилляторе, на абсолютную деформацию Ах в нем в среднем равны кВТ, т. е. 1,3810-23 293 = 4,Ы0-21 7 « 4,1 пН-нм при комнатной температуре. Отсюда вытекает, что для деформаций Ах = 1...10 нм, характерных в мире макромолекул, среднеквадратичное значение шумовой компоненты силы лежит в интервале 0,4.4 пН. Верхний предел молекулярных сил ограничен прочностью ковалентной связи и составляет 1000.2000 пН. В настоящее время весь этот диапазон доступен для реализации с помощью гидродинамического вытягивания ММ, оптических и магнитных пинцетов и атомно-силовых микроскопов (см. раздел 5).
2.1. Гидродинамическое вытягивание макромолекул
Для оценки гидродинамического вытягивания ММ (рис. 1а) можно принять различные модельные предположения.
А) Молекулярный клубок, пришитый к ОМНЧ, имеет форму вытянутого эллипсоида вращения с отношением длинной оси к короткой Ф = Ш и устанавливается длинной осью вдоль вектора скорости потока и. Тогда сила, действующая на него со стороны набегающей жидкости [22]:
= /|
4щйи
ф . (2ф2-1)гп(ф+л/ф^~1) ;
(1)
Ф2~1
здесь /¡| - коэффициент жидкостного трения; т| - вязкость жидкости.
При Ф ^ 10, что соответствует стержнеобразной (или веретенообразной) молекуле, формула упрощается до
4 пп Ы 4 ,
(2)
Если ММ будет находиться под углом ф к потоку, то наряду с силой ^ = ^ соБф возникает и сила, перпендикулярная к молекуле = Г± втер, где
„ _ 8 щйи
1 = .
При Ф ^ 10 эта формула упрощается до _ 4щ1и 4 ,
р, — —-—-— « -ищи .
-1- 21п(2Ф)+1 7 1
(3)
(4)
1955
Полная гидродинамическая сила, действующая на молекулу в потоке, обтекающим ее под произвольным углом ф, будет равна
Fhd = [(fn coscp)2 + (F± sintp)2] ' . (5)
В) Молекула имеет форму глобулы радиусом R и закреплена на ОМНЧ тонким молекулярным мостиком. Тогда, согласно формуле Стокса,
Fhd = ffrU = 6 щЯи. (6)
Как видно из приведенных формул (1-6), все они имеют одинаковую структуру и отличаются только коэффициентом вязкого трения ffr перед скоростью и. Различия в величине ffr для различных конформаци-онных состояний ММ и расчетных моделей лежат внутри одного порядка величины, и любой из них можно пользоваться для оценки сил, возникающих при вращении ОМНЧ с прикрепленными к ним шубами (щетками, лигандами) из ММ.
Очевидна также и линейная зависимость величины Fhd от вязкости растворителя п и частоты f RFMF, т. к.
и = 2 nfRHD.
Численная оценка показывает, что при f = 100 кГц и Rhd = 20 нм величина FHD составляет несколько единиц пН (если растворитель имеет вязкость, близкую к вязкости воды п ~ 10-3 Пах). Для более вязких жидкостей (например, гелеобразных) FHD может возрасти в п/Лнго раз, где ng - вязкость геля.
Следует отметить, что ОМНЧ с оболочкой будет успевать вращаться синхронно с изменением РЧ МП до тех пор, пока будет выполняться условие: wthd << 1, здесь w = 2nf - круговая частота РЧ МП, thd - характерное время гидродинамической релаксации при вращении. Последнее можно оценить величиной [23]:
Т° " квт .
Для частиц с гидродинамическим радиусом RHD = = 20 нм величина т0 = 10-5 с.
Приведенные выше оценки согласуются как с более строгими теориями (например, в приближении WLC -WormLike Chains [22, 23]), так и с экспериментальными результатами [24-27].
2.2. Силы и деформации в макромолекулах, «заякоренных» двумя концами на магнитных нано-частицах
В зависимости от положения макромолекулы в агрегате из двух и более магнитных наночастиц (рис. 1б и 1в), положения точек закрепления их на линкерах и точек прикрепления самих линкеров на ОМНЧ, а также взаимной ориентации магнитных моментов ОМНЧ в ММ могут возникнуть деформации разного типа: растяжения, сжатия, сдвига и кручения. Рассмотрим простейший случай, когда ММ прикреплена двумя линкерами к двум разным ОМНЧ, магнитные моменты которых антипараллельны и лежат в одной плоскости. Вращающий момент L, действующий на случайно ра-зориентированную частицу в РЧ МП, равен
Ь = т^хВ.
Здесь т£ = Цп1$ - суммарный магнитный момент од-нодоменной наночастицы; ]ц - намагниченность насыщения.
Максимальная сила ¥м, прикладываемая к молекулярным связям, заякоренным на двух ОМНЧ:
р _ _ 4я йт/5 в
м Чно зянв
В первом приближении ¥м не зависит от частоты РЧ МП и вязкости растворителя, но линейно зависит от В.
Таким образом, исследуя полевую и частотную зависимость ожидаемых эффектов в РЧ МП, можно идентифицировать механизмы его действия на ММ. Кроме того, частотные зависимости могут дать ценную информацию о характерных временах релаксации в реагирующих молекулах и смесях.
Итак, простые численные оценки показывают, что к макромолекулам, заякоренным двумя концами на разных ОМНЧ, можно приложить гораздо большие силы, чем при прикреплении их одним концом. Так, на маг-нетитовых ОМНЧ радиусом Ят = 10 нм в поле В = 0,1 Тл можно получить силу ¥м ~ 100 пН, а на частицах с радиусом Ящр = 20 нм в поле В = 0,2 Тл силу ¥м ~ 1000 пН. Расчетные зависимости возникающих сил от величины поля и размеров ОМНЧ показаны на рис. 2.
0 8 16 24 32 40
Рис. 2. Оценочные зависимости сил, действующих на макромолекулы в переменном магнитном поле, от его индукции/напряженности, частоты и радиуса магнитного ядра ОМНЧ. ¥но и ¥м- гидродинамические и контактные силы
Как будет показано ниже, силы в диапазоне от единиц до сотен пН могут существенно поменять конфор-мацию ММ и кинетику реакций с их участием.
Качественный вид зависимостей контактной силы от размеров ОМНЧ магнетита в димере показан на рис. 3. Для сравнения показана размерная зависимость удельной мощности тепловыделения в тех же ОМНЧ.
Полевая и частотная зависимость ¥т для тех же частиц показана на рис. 4. При числе ОМНЧ в агрегате п > 2 возникает зависимость ¥но и ¥м от п и архитектуры комплекса (рис. 5). Как видно из рис. 5, одномерная стержнеобразная конфигурация дает большие значения
1956
и Fhd, и FM, чем двумерные и трехмерные конфигурации.
О 6 12 18 24
R,„ нм
^_I_I_I_I_
500 кГц 100 кГц 20 кГц 5 кГц
/„„
Рис. 3. Ход зависимостей удельной мощности тепловыделения (SAR) в ОМНЧ, контактной и гидродинамической силы (FM и Fhd, соответственно) от радиуса магнитного ядра агрегата
а)
Г) -)Г\ тах
ы — им
б)
Рис. 4. Схематические зависимости удельной мощности тепловыделения (SAR), контактной и гидродинамической силы (FM и Fhd, соответственно) от напряженности магнитного поля (а) и частоты его осцилляции (б)
0 12 3 4 5 6 7 п
а)
0 12 3 4 5 6 7
п
б)
Рис. 5. Схематические зависимости контактной и гидродинамической силы (FM и Fhd, соответственно) от числа ОМНЧ в агрегате n; а) стержнеобразные (квазиодномерные) агрегаты; б) - двумерные и трехмерные агрегаты
3. Механохимия на уровне одиночных молекул
Механохимия и механоактивация как ветвь химической технологии известны много веков [28-30]. Однако лишь в последние полтора - два десятилетия удалось разработать методы и аппаратуру для экспериментального изучения путей и механизмов влияния механических деформаций на структуру и химические свойства единичных макромолекул. В целом они получили название «Одномолекулярная силовая спектроскопия» (Single Molecule Force Spectroscopy - SMFS). Известен ряд обширных обзоров [31-37] и коллективная монография [38], которые посвящены описанию техники SMFS и полученных с ее помощью результатов.
Наиболее развиты и употребимы четыре группы методов для реализации SMFS (рис. 6): модифицированная контактная мода атомно-силовой микроскопии (AFM), оптические (ОТ) и магнитные/электромагни-
1957
тные (МТ) пинцеты и электрофорез через нанопори-стую диафрагму (ЫРЕ). Каждая из этих четырех групп методов имеет свои особенности и несколько разновидностей, а вместе они перекрывают практически всю представляющую интерес область деформационно-силовой карты событий в динамике макромолекул (рис. 7).
Если на начальном этапе развития БМРБ в основном изучали динамические и релаксационные наноме-ханические характеристики ММ, то в последние годы стало появляться все больше работ, посвященных выяснению атомно-молекулярных механизмов химических и каталитических реакций на уровне единичных ММ [39-42].
Рис. 6. 4 способа реализации одномолекулярной силовой спектроскопии макромолекул
В обзорных и обобщающих работах [43-45] приводятся разнообразные сведения об изменении конфор-мации отдельных ММ под действием приложенной силы и, как следствие, изменении путей и скорости реакций, в которых они принимают участие. В отсутствие внешней силы термические флуктуации активируют преимущественно преодоление самых низких энергетических барьеров, и реакция идет по одному сценарию, а при приложении силы может пойти по другой траектории (рис. 8) вследствие селективного понижения некоторых барьеров на величину Д^- « • Дх, где Ах - деформация межатомной связи.
Эти данные представляют большой интерес с точки зрения оптимизации условий осуществления представленного выше наномеханического подхода к управлению биохимическими реакциями в магнитных нано-суспензиях с помощью низкочастотного МП.
Рис. 7. Деформационно-силовая карта внутримолекулярных процессов в макромолекулах и способов их исследования. ЛБМ - атомно-силовая микроскопия; ОТ и МТ - оптические и магнитные пинцеты, соответственно
Рис. 8. Два возможных пути химической реакции: I - в отсутствие механической деформации (действует только термическая активация) и под действием приложенной силы Р - путь II
4. Возможные молекулярные механизмы влияния РЧ МП на кинетику макромолекулярных реакций в магнитных суспензиях
Исходя из общих соображений и результатов, полученных методами БМРБ, следует, что механические силы и деформации могут влиять на пути и кинетику химических и ферментативных реакций большим числом способов. Перечислим те из них, которые кажутся сейчас очевидными, и кратко прокомментируем их.
1. В зависимости от локализации ММ относительно ОМНЧ в агрегате первые могут испытывать деформации растяжения, сжатия, кручения и сдвига при повороте вторых в переменном МП (рис. 1). Упругая деформация высокомолекулярной цепи изменяет межатомные расстояния и углы между связями в цепи, уменьшает ее энтропию и подвижность, одновременно повышая свободную энергию. Это может оказать существенное влияние на механизмы и скорости биохимических реакций, в которых участвуют ММ.
2. Изменение межатомных расстояний и конфигурации активного центра в ферменте или ингибиторе способны радикально изменить их активность.
3. Изменение конформации, вторичной, третичной, четвертичной структуры ММ, которые могут происходить при достижении критической величины силы (обычно от нескольких десятков до нескольких сотен пиконьютон), способны скачком поменять ее химические свойства.
1958
4. Обрыв ковалентных связей, с помощью которых ММ крепится к ОМНЧ или линкерам, или сильных связей внутри самой ММ по достижении второго критического значения действующей силы (~103 пН) скачком прекращает её действие на ММ.
Рассмотрев кратко динамические механизмы влияния на реакцию в магнитной наносуспензии посредством индуцирования упругих деформаций ММ и/или изменения их конформации под действием приложенных сил, обратим внимание на возможность действия кинетических механизмов, не требующих никаких деформаций ММ.
5. Допустим, что для осуществления некой бимолекулярной реакции требуется поиск определенных мест локализации отдельных функциональных групп одной макромолекулы по отношению к группам другой макромолекулы, позиционирование, прикрепление, активация (инициирование) и другие последовательные стадии, характеризующиеся своими временами каждая. Стереоселективность весьма характерна для каталитических (ферментативных) реакций. Движение ММ, закрепленной на ОМНЧ относительно другой ММ, закрепленной на другой ОМНЧ, или молекул, находящихся в растворе, может сократить время пребывания взаимодействующих групп в реакционной ячейке и вместе с тем увеличить частоту их встреч, относительных смещений и переориентации Таким образом, условия протекания реакции при включении МП могут как ухудшаться, так и улучшаться (в зависимости от соотношения скоростей и характерных времен в системе) вследствие возникновения или снятия кинетических ограничений. Очевидно, в таких случаях МП может играть роль фактора, ускоряющего или затормаживающего реакцию. Во всех упомянутых и подобных им ситуациях величина прикладываемых к молекулам сил не имеет принципиального значения. Фактически для изменения их взаимного положения необходимо преодоление лишь весьма слабых сил (водородных, ван-дер-ваальсовых и т. п.).
Представляется, что для реакций с участием ферментов и ингибиторов, супрамолекулярных комплексов, ДНК, РНК и т. п. макромолекулярные «топохими-ческие» и кинетические механизмы действия МП должны быть особенно актуальны.
6. Наконец, отметим еще один фактор, который может изменить макрокинетику реакции в переменном магнитном поле в присутствии магнитных наночастиц, взвешенных в растворе. Наличие в жидкости магнитных наночастиц и их периодическая переориентация переменным магнитным полем (с частотой поля) или непрерывное вращение во вращающемся магнитном поле может привести также и к изменениям условий диффузии в реакционной зоне наномасштабных размеров. Следовательно, константы скоростей реакций, кинетика которых лимитируется диффузионными процессами, могут поменяться при включении МП.
Итак, реализация тех или иных механизмов влияния МП на кинетику биохимических реакций определяется тремя группами факторов:
1) топологическими, амплитудными, частотными и модуляционными характеристиками МП, которое приводит в движение МНЧ;
2) динамическими характеристиками МНЧ и их агрегатов, зависящих, в свою очередь, от их размеров, характера оболочек на них, связей между отдельными частицами и их количества в агрегате;
3) динамическими деформационными свойствами самих макромолекул.
Характеристики первых двух факторов могут варьироваться в широких пределах, что дает возможность согласовать их с характерными временами тех или иных динамических и релаксационных процессов в ММ. В свою очередь, это позволяет селективно и целенаправленно воздействовать на выбранные структурные элементы ММ и внешние условия, влияющие на кинетику реакции. При этом число и возможный диапазон варьирования управляющих параметров в нано-механическом подходе гораздо больше, чем в тепловом. Таким образом, предлагаемый наномеханический подход к управлению биохимическими реакциями радикально отличается от неспецифического теплового своей селективностью, локальностью и потенциальными возможностями управления различными элементарными событиями на уровне отдельных ММ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В работе описан весьма универсальный способ управления биохимическими реакциями в суспензиях, содержащих ОМНЧ и пришитые к ним макромолекулы. Он основан на наномеханических процессах, индуцируемых в реакционных ячейках вблизи магнитных наночастиц низкочастотным (не греющим) магнитным полем и сводящихся к деформации, изменению кон-формации прикрепленных к ним макромолекул, изменению их взаимного положения (или относительного положения отдельных активных групп), ускорению молекулярной диффузии. Реализация тех или иных механизмов в первую очередь зависит от динамических деформационных свойств самих ММ, а также от динамических характеристик МНЧ и агрегатов, в состав которых они входят.
Магнито-механическая спектроскопия релаксационных процессов в системе может дать информацию об элементарных актах и промежуточных состояниях в системе, прояснить атомно-молекулярные механизмы катализа и функционирования активных центров в ММ фермента. С практической точки зрения реализация наномеханических подходов в медицине позволяет создавать новые способы адресной доставки лекарств нового поколения и дистанционного управления их выпуском и активностью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Magnetic fluids and applications handbook / ed. by B. Bercovski and V. Bashtovoy. N. Y.: Beggel House, 1996. P. 831.
2. Andelman D., Rosensweig R.E. The Phenomenology of Modulated Phases: From Magnetic Solids and Fluids to Organic Films and Polymers. In Polymers, liquids and colloids in electric fields: interfacial instabilities, orientation and phase transitions / ed. Y. Tsori, U. Steiner / World Scientific. 2009. P. 1-56.
3. Magnetic Nanoparticles. From Fabrication to Clinical Application / cd. N.T.K. Thanh. CRC Press, Boca Raton, 2012. P. 584.
4. Microfluidic Technologies for Human Health / ad. U. Demeric et al. World Scientific. 2013. P. 496.
5. Magnetic Nanomaterials / od. C.S.S. Kumar. Wily VCH Verlag. Weinheim. 2009. P. 648.
6. Jeyadevan B. Present status and prospects of magnetite nanoparticles-based hyperthermia // Journal of the Ceramic Society of Japan. 2010. V. 118. № 6. P. 391-401.
7. Milani V., Lorenz M., Weinkauf M., Rieken M., Pastore A., Drey-ling M., Issels R. Combination of hyperthermia and bortezomib results in additive killing in mantle cell lymphoma cells // Int. J. Hyperther-mia. 2009. V. 25. № 4. P. 262-272.
8. Hoare T., Timko B.P., Santamaria J., Goya G.F., Irusta S., Lau S., Stefanescu C.F., Lin D., Langer R., Kohane D.S. Magnetically Trig-
1959
gered Nanocomposite Membranes: A Versatile Platform for Triggered Drug Release // Nano Lett. 2011. V. 11. № 3. P. 1395-1400.
9. Thomas C.R., Ferris D.P., Lee J.-H., Choi E., Cho M.H., Kim E.S., Stoddart J.F., Shin J.-S., Cheon J., Zink J.l. Noninvasive Remote-Controlled Release of Drug Molecules in Vitro Using Magnetic Actuation of Mechanized Nanoparticles // J. Am. Chem. Soc. 2010. V. 132. P. 10623-10625.
10. Peiris P.M., Bauer L., Toy R., Tran E., Pansky J., Doolittle E., Schmidt E., Hayden E., Mayer A., Keri R.A., Griswold M.A., Karathanasis E. Enhanced Delivery of Chemotherapy to Tumors Using a Multicomponent Nanochain with Radio-Frequency-Tunable Drug Release // ACS Nano. 2012. V. 6. No. 5. P. 4157-4168.
11. Thomas C.R., Ferris D.P., Lee J.-H., Choi E, Cho M.H., Kim E.S., Stoddart J.F., Shin J.-S., Cheon J., Zink J.l. Noninvasive Remote-Controlled Release of Drug Molecules in Vitro Using Magnetic Actuation of Mechanized Nanoparticles // J. Am. Chem. Soc. 2010. V. 132. P. 10623-10625.
12. Derfus A.M., Maltzahn G. von, Harris T.J., Duza T., Vecchio K.S., Ruoslahti E., Bhatia S.N. Remotely Triggered Release from Magnetic Nanoparticles // Adv. Mater. 2007. V. 19. P. 3932-3936.
13. Yoo D., Jeong H., Preihs C., Choi J.-S., Shin T.-H., Sessler J.L., Cheon J. Double-Effector Nanoparticles: A Synergistic Approach to Apoptotic Hyperthermia // Angew. Chem. Int. 2012. V. 51. P. 12482-12485.
14. Laurent S., Dutz S., Hafeli U.O., Mahmoudi M. Magnetic fluid hyperthermia: Focus on superparamagnetic iron oxide nanoparticles // Advances in Colloid and Interface Science. 2011. V. 166. P. 8-23.
15. Cherukuri P., Glazer E.S., Curley S.A. Targeted hyperthermia using metal nanoparticles // Advanced Drug Delivery Reviews. 2010. V. 62. P. 339-345.
16. Mahmoudi M., Sant S., Wang B., Laurent S., Sen T. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs): Development, surface modification and applications in chemotherapy // Advanced Drug Delivery Reviews. 2011. V. 63. P. 24-46.
17. Armijo L.M., Brandt Y.L, Mathew D., Yadav S., Maestas S., Rivera A.C., Cook N.C., Withers N.J., Smolyakov G.A., Adolphi N.L., Monson T.C., Huber D.L., Smyth H.D.C., Osinski M. Iron Oxide Na-nocrystals for Magnetic Hyperthermia Applications // Nanomate-rials. 2012. V. 2. P. 134-146.
18. Golovin Yu.l. Magnetic Hyperthermia: Fundamentals and Applications // 2-nd International School - Nanomaterials and Nanotechnologies in Living Systems. Safety and Nanomedicine (Moscow region. September 19-24, 2011): Program and Materials of the School. 2011. P. 4.
19. Sokolsky M., Klyachko N., Pothayee N., Golovin Y., Davis R., Riffle J., Kabanov A. Evaluation of Magnetic Nanoparticles as Potential Field-Actuated Mechanochemical Switches // Nanomedicine and drug delivery Symposium NANO DDS'11. Program & Proceedings. Salt Lake City, October 15-16. 2011. P. 61-62.
20. Klyachko N.L., Sokolsky-Papkov M., Pothayee N., Efremova M.V., Gulin A.D., Kuznetsov A.A., Majouga A.G., Riffle J.S., Golovin Yu., Kabanov A.V. Changing the Enzyme Reaction Rate in Magnetic Nano-suspensions by Non-Heating Magnetic Field // Angewandte Chemie. International Edition. 2012. V. 51. P. 12016-12019.
21. Головин Ю.И., Клячко Н.Л., Головин Д.Ю., Ефремова М.В., Самодуров А.А., Сокольски-Папков M., Кабанов А.В. Новый подход к управлению биохимическими реакциями в магнитной наносуспен-зии с помощью низкочастотного магнитного поля // Письма в ЖТФ. 2013. Т. 39. Вып. 5. С. 24-32.
22. Stigter D., Bustamante C. Theory for the Hydrodynamic and Electro-phoretic Stretch of Tethered B-DNA // Biophysical Journal. 1998. V. 75. P. 1197-1210.
23. Serdyuk l.N., Zaccai J., Zaccai N. Methods in Molecular Biophysics. Structure, Function, Dinamics. Cambridge University Press. 2007. P. 1356.
24. Wong P.K., Lee Y.-K., Ho C.-M. Deformation of DNA molecules by hydrodynamic focusing // J. Fluid Mech. 2003. V. 497. P. 55-65.
25. Strick T., Allemand J.-F., Croguette V., Bensimon D. Twisting and stretching single DNA molecules // Progress in Biophysics. Molecular Biology. 2000. V. 74. P. 115-140.
26. Handbook of molecular Force Spectroscopy // ed. by A. Noy. Springer, 2008. P. 326.
27. Tanner N.A., Hamdan S.M, Jergic S., Loscha K., Schaefer P.M., Dixon N.E., Vanoijen A.M. Single - molecule studies of fork dynamics in Eschericha coli DNA replication // Nature Structural and Molecular Biology. 2008. V. 15. № 2. P. 170-176.
28. Beyer M.K., Clausen-Schaumann H. Mechanochemistry: The Mechanical Activation of Covalent Bonds // Chemical Reviews. 2005. V. 105. № 8. P. 2921-48.
29. Hickenboth C.R., Moore J.S., White S.R., Sottos N.R., Scott J.B., Wilson R. Biasing reaction pathways with mechanical force // Nature.
2007. V. 446. P. 423-427.
30. Wiggins K.M., Brantley J.N., Bielawski C.W. Polymer Mechanochemi-stry: Force Enabled Transformations // ACS Macro Lett. 2012. V. 1. P. 623-626.
31. Single Molecule Dynamics in Life Science // eds. T. Yanagida and Y. Ishii. Wiley VCH Verlag. Wienheim, 2009. P. 328.
32. Puchner E.M., Gaub H.E. Single-Molecule Mechanoenzymatics // Annu. Rev. Biophys. 2012. V. 41. P. 497-518.
33. Reiner J.E., Balijepalli A., Robertson J.W.F., Campbell J., Suehle J., Kasianowicz J.J. Disease Detection and Management via Single Nano-pore-Based Sensors // Chem. Rev. 2012. V. 112. P. 6431-6451.
34. Wen J.-D., Lancaster L., Hodges C., Zeri A.-C., Yoshimura S.H., Noller H.F., Bustamante C., Tinoco I.Jr. Following translation by single ribosomes one codon at a time // Nature. 2008. V. 452. P. 598-604.
35. Leake M.C., Wilson D., Gautel M., Simmons R.M. The Elasticity of Single Titin Molecules Using a Two-Bead Optical Tweezers Assay // Biophysical Journal. 2004. V. 87. P. 1112-1135.
36. Tanner N.A., Hamdan S.M., Jergic S., Loscha K.V., Schaeffer P.M., Dixon N.E., Oijen AM. van. Single-molecule studies of fork dynamics in Escherichia coli DNA replication // Nature Structural & Molecular Biology. 2008. V. 15. № 2. P. 170-176.
37. Herrero-Gala E., Fuentes-Perez M.E., Carrasco C., Valpuesta J.M., Carrascosa J.L., Moreno-Herrero F., Arias-Gonzalez J.R. Mechanical Identities of RNA and DNA Double Helices Unveiled at the Single-Molecule Level // J. Am. Chem. Soc. 2013. V. 135. P. 122-131.
38. Handbook of Molecular Force Spectroscopy / ed. by A. Noy, Springer,
2008. 456 p.
39. Eom K., Yang J., Parle J., Yoon G., Sohn Y.S, Park S., Yoon D.S., Na S., Kwon T. Experimental and Computational Characterization of Biological Liquid Crystals: A Review of Single-Molecule Bioassays // Int. J. Mol. Sci. 2009. V. 10. P. 4009-4032.
40. Alegre-Cebollada J., Perez-Jimenez R., Kosuri P., Fernandez J.M. Single-molecule Force Spectroscopy Approach to Enzyme Catalysis // J. of Biological Chemistry. 2010. V. 285. № 25. P. 18961-18966.
41. Mori T., Asakura M., Okahata Y. Single-Molecule Force Spectroscopy for Studying Kinetics of Enzymatic Dextran Elongations // J. Am. Chem. Soc. 2011. V. 133. P. 5701-5703.
42. Mizuki T., Watanabe N., Nagaoka Y., Fukushima T., Morimoto H., Usami R., Maekawa T. Activity of an enzyme immobilized on superpa-ramagnetic particles in a rotational magnetic field // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2010. V. 393. P. 779-782.
43. Bu T., Wang H.-C.E., Li H. Single Molecule Force Spectroscopy Reveals Critical Roles of Hydrophobic Core Packing in Determining the Mechanical Stability of Protein GB1 // Langmuir. 2012. V. 28. P. 12319-12325.
44. Hamdan S.M., Johnson D.E., Tanner N.A., Lee J.-B., Qimron U., Tabor S., Oijen A.M. van, Richardson C.C. Dynamic DNA Helicase-DNA Po-lymerase Interactions Assure Processive Replication Fork Movement // Molecular Cell. 2007. V. 27. P. 539-549.
45. Oberhauser A.F., Carrión-Vázquez M. Mechanical Biochemistry of Proteins One Molecule at a Time // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. № 11. P. 6617-6621.
БЛАГОДАРНОСТИ: Работа выполнена при финансовой поддержке МОН РФ, грант № 11.G34.31.0004 (Постановление Правительства РФ № 220).
Поступила в редакцию 10 апреля 2013 г.
Golovin Y.I. NOVEL NANO-MECHANICAL APPROACHES IN DRUG DELIVERY AND DRUG ACTIVITY CONTROL AT MOLECULAR SCALE WITH THE USE OF MAGNETIC NANOPARTICLES
The mechanical factors of an alternating magnetic field effect upon macromolecules, linked to single domain magnetic nanopar-ticles and to aggregates composed of such particles, incorporated in suspension or gel, are analyzed. The conditions for the most efficient nano-mechanical control by an external magnetic field over the biochemical reactions in suspensions are defined.
Key words: single domain nanoparticles; alternating magnetic field; macromolecules; magnetic suspensions and gels; enzymes; nano-mechanics.
1960
