CC BY
172
УДК: 616.438-006
НОВООБРАЗОВАНИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Б.Е. Полоцкий, 3.0. Мачаладзе, М.И. Давыдов, С.Г. Малаев,
А.И. Карселадзе, Н.А.Савёлов
НИИ клинической онкологии ГУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН», г. Москва
Обзор литературы посвящён новообразованиям вилочковой железы. В нем обобщены сведения о структурных и функциональных нарушениях тимуса при опухолевом и неопухолевом поражении, а также представлены данные современных представлений о гистогенезе и морфологической классификации этих новообразований. Подробно изложена эпидемиология, клиника, диагностика и принципы лечения при тимомах и карциноидах тимуса. Проанализированы разные методы лечения и их результативность, обсуждаются вопросы комбинированных методов лечения.
Ключевые слова: средостение, опухоли вилочковой железы, тимома, карциноид тимуса, гиперплазия и кисты вилочковой железы.
THYMUS GLAND NEOPLASMS (LITERATURE REVIEW)
B.E. Polotsky, Z.O. Machaldze, M.I. Davydov, S.G. Malaev, A.I. Karseladze, N.A. Savelov Research Institute of Clinical Oncology ofN.N. Blokhin Russian CancerResearch Center, RAMS, Moscow The literature review is devoted to structural and functional disorders of the thymus. Current conceptions on histogenesis and morphological classification of these neoplasms have been presented. Epidemiology, clinical manifistations, diagnosis and treatment of thymomas and carcinoids of the thymus have been described in detail. Various treatment modalities and their effects have been analyzed.
Key words: mediastinum, thymus tumors, thymoma, thymus carcinoid, hyperplasia and cysts of the thymus.
Вилочковая железа - парный дольчатый орган, располагающийся в нижнем отделе шеи и верхнем отделе переднего средостения. Каждая доля состоит из долек, отделенных друг от друга соединительнотканной стро-мой. В каждой дольке различают корковое и мозговое вещество. Главными компонентами вилочковой железы являются лимфоидный и эпителиальный. Последний подразделяется на две клеточные популяции - светлые клетки кортикальной зоны и темные клетки медуллярной зоны, соответственно, экто- и эндодермального происхождения [65, 72, 73]. Эпителиальные клетки образуют трехмерную сеть - ретикулум и продуцируют тимические гормоны (а-, Ь-ти-мозины, тимулин, тимопоэтины I, II и др.) [19, 20, 39, 69]. Лимфоидный компонент состоит из субпопуляций Т-лимфоцитов (тимоцитов) на разных этапах дифференцировки [46].
Тимус контролирует созревание и функциональную активность лимфоцитов, выполняющих клеточно-опосредованные иммунные реакции в организме. Он также является и железой внутренней секреции [40,41], его рассматрива-
ют как «общее звено» [45] или «перекресток» [23] взаимодействий иммунной и эндокринной систем. S. Berrih-Aknin et al. [47] полагают, что сохранение тимомами способности привлекать костно-мозговые предшественники Т-лимфоцитов и обеспечивать в какой-то степени их дифференцировку в зрелые Т-лимфоциты благодаря синтезу тимических гормонов в условиях утраты HLA-DR-антигенов может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний, к которым прежде всего относится миастения. Развитие миастении особенно характерно для кортикальных тимом с гиперпродукцией тимических гормонов и сниженной экспрессией HLA-DR-антигенов.
Впервые описание новообразования вилочковой железы опубликовано Lantensau и Кау в 1867 г. В последующем стали появляться отдельные публикации, являвшиеся в основном секционными находками. В 1900 г. Grandhomme и Scminke впервые предложили называть все опухоли вилочковой железы термином «тимома». Некоторые авторы указывают, что название «тимома» является явно недостаточным, так как
не отражает значительное разнообразие опухолей вилочковой железы и их гистогенез, а лить указывает на органную принадлежность [10].
Тимомы независимо от их структурных особенностей отвечали следующим критериям:
а) гистогенез опухоли связан с эпителиальным компонентом тимуса;
б) опухолевые эпителиальные клетки без атипии или с минимальной атипией (при выявлении умеренной или выраженной атипии диагностируют рак тимуса);
в) в опухоли имеется второй, лимфоидный, компонент, не подвергшийся опухолевой трансформации, тимические Т-лимфоциты на разных стадиях дифференцировки [39, 70, 92]. В зависимости от количества лимфоцитов в тимоме (более 2/3, от 2/3 до 1/3 и менее 1/3 всех клеток опухоли) выделялись лимфоидные, лимфоэпителиальные и эпителиальные тимомы [35,107]. Однако такой путь оказался неконструктивным в связи с широкой вариабельностью строения тимом, причем нередко в пределах одной опухоли, и отсутствием корреляции с клиникой и прогнозом [39, 48].
Гетерогенность тимом связана не только с различным содержанием в опухоли Т-лимфо-цитов и их предшественников, но и с выраженной вариабельностью морфологии самих эпителиальных клеток [12, 58, 81]. Поэтому в основу современной гистогенетической классификации легло положение о существовании двух основных субпопуляций эпителиальных клеток тимуса — кортикальной и медуллярной, которые имеют различное происхождение в эмбриогенезе.
Все многообразие опухолей вилочковой железы подразделяется на две большие группы: I группа (органоспецифические) - гистогенез которых связан с ее эпителиальным компонентом (тимома, рак тимуса); II группа (органонеспецифические) - гистогенез не связан с эпителиальным компонентом (карциноиды, герминогенные опухоли, лимфомы, мягкотканные опухоли, гиперплазия и кисты вилочковой железы) [12, 39,
107]. Отличить эти опухоли на светооптическом уровне в ряде случаев чрезвычайно сложно, и необходимо использовать иммуноморфологи-ческие и электронно-микроскопические методы исследования [11,31,39, 92].
Тимомы относятся к наиболее частым новообразованиям средостения. Они одинаково часто встречаются у мужчин и женщин, составляют 3-7 % онкологических заболеваний и 10-20 % первичных новообразований средостения [16, 17]. Возраст заболевших в основном от 40 до 60 лет [4, 21, 55, 106]. В 65-70 % наблюдений тимома инкапсулирована, у 30-35 % больных отмечается инвазивный рост, причем наиболее характерно прорастание опухоли в прилежащую плевру или перикард. Отдаленные метастазы встречаются менее чем в 5 % наблюдений [3, 21,44, 60,82,85].
Разделение тимом на доброкачественные и злокачественные в определенной степени условно, а гистологическая характеристика для этого нередко является недостаточной. Ряд авторов считают, что отличия между доброкачественными и злокачественными тимомами не столько морфологические, сколько клинические, и предлагают тимомы называть не злокачественными, а «инвазивными» или «метастазирующими» [15, 32, 33, 107]. Основным признаком злокачественной тимомы, кроме метастазирования, является наличие инвазии в органы и ткани грудной полости, т.е. выход за пределы капсулы опухоли. Инфильтративный рост выявляется при тщательном гистологическом исследовании удаленной опухоли. При отсутствии инфильтра-тивного роста тимому следует считать доброкачественной, что, однако, не исключает возможности рецидивов опухоли [33,34]. Опухоли с выраженной атипией эпителиальных клеток и инвазивным ростом расцениваются как рак вилочковой железы [12,76, 91].
К настоящему времени принята классификация тимом, предложенная экспертами ВОЗ, под редакцией Г Яова! в 1999 г. и модифицированная в 2004 г. [81, 92]. В ней выделяют следующие типы тимом:
Тип А - веретеноклеточная; медуллярная;
Тип АВ - смешанная;
Тип В1 — богатая лимфоцитами; лимфоцитарная; преимущественно кортикальная; органоидная;
Тип В2 - кортикальная;
Тип ВЗ - эпителиальная; атипичная; сква-моидная; высокодифференцированный рак тимуса;
Микроузловая тимома;
Метапластическая тимома;
Микроскопичекая тимома;
Склерозирующая тимома;
Липофиброаденома.
Карциномы тимуса:
Плоскоклеточный рак;
Базалоидный рак;
Мукоэпидермоидный рак;
Лимфоэпителиомаподобный рак;
Саркоматоидная карцинома (карциносар-кома);
Светлоклеточный рак;
Аденокарцинома;
Папиллярная аденокарцинома;
Рак транслокацией (15; 19);
Высокодифференцированный нейроэндокринный рак (карциноидные опухоли):
Типический карциноид,
Атипический карциноид.
Низкодифференцированный нейроэндокринный рак:
Крупноклеточный нейроэндокринный рак,
Мелкоклеточный нейроэндокринный рак,
Недифференцированный рак.
Тимомы типа А (медуллярноклеточные, темноклеточные или веретеноклеточные) составляют не более 5 % всех тимом, расцениваются как доброкачественные и, за редким исключением, гормонально-неактивные. Описаны лишь единичные наблюдения с инвазией таких опухолей в капсулу и корень легкого, ни в одном случае не выявлены метастазы. Встречаются чаше у лиц старше 40 лет, длительно протекают бессимптомно, но позже характерны синдромы сдавления органов средостения и тимической недостаточности. Опухоль может иметь сходство либо с мягкотканным новообразованием, либо с карциноидом или метастатическим поражением тимуса [11,39].
Тимомы типа АВ (смешанные, медуллярно-или темноклеточные с умеренным количеством лимфоцитов) составляют около 10 % тимом, чаще доброкачественные и гормональнонеактивные. По клиническим проявлениям они неотличимы от тимом типа А.
Тимомы типа В (В1, В2, ВЗ) составляют до 70-80 % тимом и представляют наиболее неоднородную группу, особенно в плане прогноза
и клинико-морфологических корреляций. Муль-тицентричный рост наблюдается у 20-30 %, а инвазивный - у 50 % больных [39, 92]. Тимомы типа В обычно гормонально-активные и являются злокачественными более чем в половине наблюдений независимо от наличия или отсутствия атипии опухолевых клеток. Для них характерны сдавление и прорастание органов средостения, паранеопластические аутоиммунные заболевания, но не свойственно развитие иммунного дефицита. Частота опухолей у мужчин и женщин одинакова, средний возраст пациентов около 40 лет. Метастазы (имплантационные, лимфо- или гематогенные) наблюдаются поздно. Прогноз определяется степенью инвазии опухоли: 5-летняя выживаемость при тимомах типа В с минимальной инвазией составляет около 90 %, а с распространенной -менее 50 % [39, 70, 92].
Тимомы типа В1 (преимущественно кортикальноклеточные, лимфоидные, преимущественно лимфоцитарные, органоидные) составляют около 20 % тимом группы В, как правило, гормонально активны, неинвазивны, отличаются преобладанием лимфоидного компонента над эпителиальным и нередко органо-идной дифференцировкой [39, 70].
Тимомы типа В2 (кортикально- или светлоклеточные, лимфоэпителиальные) составляют около 60 % опухолей группы В, чаще злокачественные и гормонально активные, с умеренным содержанием лимфоцитов, без атипии или с минимальной атипией кортикальных (светлых) эпителиальных клеток.
Тимомы типа ВЗ (кортикальноклеточные, эпидермоидные, эпителиальные, атипические, высокодифференцированный рак тимуса) составляют около 20 % тимом группы В, являясь в большинстве случаев злокачественными и гормонально активными. Термин «высокодифференцированный рак тимуса», по сути, применим для любых вариантов злокачественных тимом [11, 39, 92].
Субстратом злокачественных опухолей вилочковой железы являются клетки эпителиальной природы и лимфоциты. Рак тимуса («тимома типа С» или «злокачественная тимома II типа») -это группа злокачественных опухолей тимуса, гистогенез которых связан с эго эпителиальным
компонентом, морфологически гетерогенна. Отличительными признаками являются ясно выраженная атипия опухолевых клеток, нередко утрата органоспецифичности и гормональной активности, отсутствие или минимальная выраженность лимфоидной инфильтрации, причем в составе инфильтрата определяются зрелые Т- и В-лимфоциты, плазматические клетки [21]. Кроме того, в одной опухоли возможно сочетание участков, имеющих строение того или иного варианта рака и тимомы («комбинированная злокачественная тимома») [11, 39, 70, 92].
Рак тимуса - редкая опухоль (менее 5 % новообразований тимуса), отличается быстрым инвазивным характером роста и ранним проявлением имплантационных (по плевре и перикарду), лимфо- и гематогенных (в легких, печени, костях, реже в надпочечниках, головном мозгу) метастазов [21, 38, 101, 111]. Преобладают эпи-дермоидный (ороговевающий и неороговевающий плоскоклеточный), лимфоэпителиальный и сар-коматоидный (веретеноклеточный) рак, описаны также карциносаркома, светлоклеточный, базально-клеточный, мукоэпидермоидный, папиллярный и недифференцированный рак [11, 39, 92].
Трудности прогнозирования злокачественности тимом привели к предложению различать эти опухоли только в зависимости от наличия и степени инвазии. Степень выраженности инвазивного роста определяется по критериям А. Маваока е1 а1. [80], в модификации У. БЫтов-а1;о, К. Мика1,1997 г. [96]. Стадирование обосновано патоморфологическими исследованиями:
I стадия (Т^0М0) полностью инкапсулированная опухоль без инвазии в медиастинальную жировую клетчатку;
II стадия (Т^0М0) - инфильтрация в пределах жировой клетчатки;
III стадия (Т^0М0) - инфильтрация медиа-стинальной плевры, или перикарда, или прилежащих органов:
а) отсутствие инвазии крупных сосудов;
б) инвазия крупных сосудов.
IV стадия:
а) опухоль с имплантацией плевры и перикарда (Т^0М0);
б) опухоль с лимфогенными метастазами
(Т1_4^1_2М0);
в) опухоль с гематогенными метастазами (T1_4N0_2M1).
Клинические проявления тимом зависят от их эндокринной активности, характера роста и размеров. Неинвазивные тимомы в основном бессимптомны. Большинство авторов связывают злокачественный потенциал тимом с инвазивным ростом и способностью метастазировать, что обусловливает особенности клинического теченияипрогноз[13, 26, 33].
По данным различных авторов, от 10 до 40 % тимом сочетаются с миастенией [5, 14, 22, 43, 88]. Миастения (myasthenia gravis), или болезнь Эрба-Гольдфлама-Джоли, - аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, клинически проявляющееся патологической слабостью и утомляемостью мускулатуры и, очевидно, связанное с повреждением никотинчувстви-тельных холинорецепторов (Н-ХР) постсинап-тической мембраны поперечнополосатых мышц специфическими комплементфиксирующими антителами. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, быстро приводит к нарушению трудоспособности и инвалидиза-ции, снижению качества жизни больных, что обусловливает высокую медицинскую и социальную значимость проблемы [42]. Диагноз миастении базируется на клинической картине (тщательное неврологическое обследование), результатах фармакологических тестов (про-зериновая проба), а также данных электрофи-зиологических исследований [28, 140]. Другие паранеопластические синдромы, в том числе гипогамма-глобулинемия, эритробластопени-ческая анемия, системная красная волчанка, наблюдаютсяредко.[39, 89].
Несмотря на широкий выбор различных специальных методов исследования вилочковой железы, не отмечается достоверного улучшения диагностики ее опухолевых поражений, при этом частота ошибок в выявлении тимом превышает 20-30 %. Обязательным этапом диагностики являются верификация патологического процесса и разграничение инкапсулированных и инвазивных опухолей [6, 13, 39, 49, 90]. Основным методом рентгеновской диагностики новообразования средостения являются КТ и МРТ исследования [24, 28, 86, 88]. Существенное значение, в связи с возмож-
ностью получения информативного материала путем трансторакальных пункций, имеет цито-морфологическая диагностика [2, 59, 61, 69]. В арсенале диагностических методов с целью получения материала для морфологического исследования важное место занимает сегодня видеоторакоскопия, но не потеряли своего значения медиастиноскопия и парастернальная медиастинотомия.
Сложность морфологической интерпретации опухолей вилочковой железы находит свое выражение в неопределенных гистологических заключениях по биопсийному материалу, когда в части случаев гистологи отмечают невозможность проведения дифференциальной диагностики между тимомой, лимфомой и нейрогенной опухолью. В этих случаях неоценимую помощь в диагностике оказывает иммуногистохимиче-ское исследование [31].
Мнения о выборе оптимальной лечебной тактики при опухолях тимуса разноречивы. Очевидно, что хирургический метод является основным в лечении опухолей вилочковой железы, так как тимэктомия обеспечивает наилучшие отдаленные результаты лечения. В отношении доброкачественных инкапсулированных тимом хирургическое вмешательство считается не только необходимым, но и достаточным, после операции 5-летняя выживаемость больных достигает 100 % [33, 38, 83, 95].
Современные подходы к оперативному лечению опухоли вилочковой железы подчиняются требованиям радикальности и целесообразности. Оптимальным доступом является частичная или полная продольная стернотомия, а адекватным объемом операции - удаление опухоли (тимомы или любой другой) вместе со всей тканью вилочковой железы и жировой клетчаткой с лимфоузлами переднего средостения. Переднебоковой или боковой доступ возможен лишь при относительно небольших новообразованиях, расположенных в среднем этаже средостения и интактных плечеголовных венах и ветвях аорты, выделение которых из этих доступов затруднительно или невозможно [7, 8, 13, 15, 42, 83, 112]. При необходимости выполняются комбинированные операции - ти-момтимэктомия с резекцией перикарда, легкого, грудной стенки, пластикой магистральных со-
судов, которые позволяют улучшить показатели резектабельности с 60-75 % при типичных хирургических вмешательствах до 85 % [4, 9, 42, 43, 44, 57, 63, 101].
В результате статистического (многофакторного) анализа выявлено, что прогностическими факторами для больных являются возраст, стадия заболевания (по Масаока), гистологическая структура (по классификации ВОЗ), радикализм хирургического вмешательства [58, 99, 110]. Кроме того, прогноз тимом определяется сроками рецидивирования и метастазирова-ния [104, 106]. Экстраторакальные рецидивы отмечаются у 25-50 % больных тимомами, а интраторакальные рецидивы чаще проявляются поражением плевры [3]. В литературе описаны случаи метастазирования тимомы в мочевой пузырь, забрюшинные лимфоузлы со сдавлением спинного мозга и в легких [60, 85, 98].
Большинство исследователей рекомендуют послеоперационную лучевую терапию для больных с 11—1У стадиями [27, 56, 62, 78]. Остается дискутабельным вопрос о необходимости послеоперационной лучевой терапии при инвазии в пределах капсулы опухоли, так как клиническое течение таких тимом не отличается от течения тимом без инфильтрации [34]. По мнению ряда исследователей, адъювантная лучевая терапия благоприятно влияет на выживаемость больных резектабельной тимомой без учета элементов опухоли по краю препарата [56].
Химиотерапия находит все более широкое применение при лечении больных тимомой, особенно как компонент комбинированного лечения. В настоящее время в лечении злокачественных опухолей все большее развитие получает предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия, в том числе регионарная. Наиболее удачными считаются следующие сочетания: а) цисплатина, доксорубицина, винкристина, циклофосфамида;
б) цитоксана, эпирубицина, винкристина; в) цисплатина, эпирубицина, этопозида и глюкокор-тикоидных гормонов [30, 51, 77, 105]. Многие авторы предлагают комбинированную тактику лечения инвазивных тимом, включающую не-оадъювантную химиотерапию, хирургическую резекцию остаточной опухоли и послеоперационную лучевую терапию в качестве завершающего этапалечения [72, 99, 102].
Неоперабельные опухоли вилочковой железы подлежат консервативному лечению. Наиболее оптимальной является крупнофракционная лучевая терапия в СОД 50-55 Гр. Подобная тактика позволяет добиться 5- и 6-летней выживаемости, равной 41 % и 37,5 % соответственно [15]. В схему лечения добавляется также химиотерапия [29].
Особую сложность представляет лечение пациентов с миастенией, возникающей на фоне опухоли вилочковой железы, частота обнаружения которой колеблется от 7,4 до 27,2 %. Сочетание тимомы с миастенией определяет особенности клинических проявлений заболевания, резко снижает эффективность медикаментозной коррекции миастенических нарушений, ухудшает прогноз хирургического лечения по сравнению со случаями миастении без опухолевого поражения тимуса [6, 36, 42, 44, 88]. Большинство исследователей говорят об отсутствии специфических признаков новообразований вилочковой железы (как органоспецифических, так и органонеспецифических), сопровождающихся миастенией [44].
Хирургический метод остается высокоэффективным, патогенетически обоснованным методом лечения в комплексной терапии больных генерализованной миастенией [1,14,66, 86, 88]. Важно отметить, что лечение миастении в настоящее время представляет собой комплекс различных мероприятий, применяемых в определенных комбинациях и последовательности в зависимости от эффективности предыдущих. Основной задачей предоперационной подготовки считается максимальная компенсация миастенического статуса, что достигается применением комплексной терапии, включающей антихолинэстеразные препараты (АХЭП), кортикостероиды, инфузионную терапию, плазмо-ферез [1, 44]. Наиболее критическим сроком в раннем послеоперационном периоде являются 2-4-е сут, в течение которых у большинства пациентов выявляется ухудшение миастенического статуса. Грозным осложнением в послеоперационном периоде является миастенический или холинэргический криз, который встречается в 4,8 % случаев. Послеоперационная летальность в случае опухолевого поражения в целом составляет 5,1 % [7].
Нейроэндокринные опухоли тимуса - злокачественные новообразования, происходящие из клеток диффузной эндокринной системы тимуса. Раньше обозначались как «тимомы кар-циноидного типа», и только в 1972 г. і. Яозаі и Е. Higa исключили это новообразование из группы тимом на основании обнаружения в клетках нейросекреторных гранул. На международном симпозиуме по карциноидным опухолям в 1994 г. предложено пересмотреть классификацию нейроэндокринных опухолей, согласно которой термин «карциноид» заменен термином «нейроэндокринная опухоль» с целью выделения группы опухолей с нейроэндокринными характеристиками [50].
Гистологически нейроэндокринная опухоль состоит из мономорфных округлых, овальных или слегка полиэдрических клеток, которые по размерам меньше опухолевых клеток в светлоклеточных тимомах. Важным дифференциально-диагностическим признаком нейроэндокринных опухолей тимуса является отсутствие в паренхиме опухоли лимфоцитов как обязательного компонента тимом. В настоящее время на основании гистохимических, электронно-микроскопических и иммуноморфо-логических данных установлена гистогенетиче-ская связь карциноидов вилочковой железы с особой популяцией клеток, располагающихся во всех отделах вилочковой железы, особенно в медуллярной зоне. Эти клетки содержат арги-рофильные гранулы и относятся к диффузной эндокринной системе (АРиО-системе) [87].
Известно, что нейроэндокринные опухоли наблюдаются преимущественно у лиц молодого возраста, в основном у мужчин - 95 % [18, 39, 97]. Продолжительность заболевания от момента выявления опухоли до лечения может достигать 4-9 лет. Зачастую они выявляются случайно при рентгенологическом исследовании грудной клетки [108, 109]. Клиническая симптоматика карциноида вилочковой железы неспецифична, за исключением тех наблюдений, которые сопровождаются эндокринопатиями, и обусловлена проявлениями медиастинального компрессионного синдрома [79]. У 25-30 % больных наблюдаются синдром Иценко-Кушин-га [54, 108] и иные эндокринные нарушения, иногда возникает несоответствующая эктопи-
ческая продукция антидиуретического гормона, гипертрофическая остеоартропатия и синдром Итона-Ламберта [53]. Описаны эндокринные нарушения в виде карциноидного синдрома - приступы удушья с выраженным цианозом, поносы [18, 37]. В этих случаях диагноз может быть установлен на основании высокого уровня 5-гидроксииндолацеталовой кислоты в моче (метаболит серотонина). Редко первыми проявлениями этих опухолей являются метастазы в шейных лимфоузлах, костях или коже [52,109]. Иногда нейроэндокринные опухоли тимуса сочетаются с аналогичными образованиями других локализаций либо обнаруживаются при синдромах множественной эндокринной неоплазии (МЭН).
Нейроэндокринные опухоли тимуса по клиническому течению значительно более агрессивны, чем эпителиальные опухоли вилочковой железы. При них в большинстве наблюдений выражена макро- и микроинвазия в ткани средостения, у 30 % больных, в отличие от тимом, наблюдаются отдаленные метастазы [44, 54]. Важно подчеркнуть, что при карциноиде тимуса отсутствуют синдромы в виде аутоиммунных заболеваний, таких как генерализованная миастения [44].
Нейроэндокринные опухоли тимуса характеризуются экстраторакальным метастазировани-ем (в печень, легкие) или местным рецидивом (30-40 %) после хирургического лечения независимо от применения послеоперационной лучевой или химиотерапии, в отличие ОТ ТИМОМ, которые проявляют такое агрессивное клиническое течение менее чем в 5 % наблюдений [54,
108]. Особенно неблагоприятен прогноз при сочетании нейроэндокринной опухоли с новообразованиями других эндокринных желез (гипофиза, паращитовидных желез, поджелудочной железы, надпочечников) [39, 44].
В Японии описано 160 наблюдений кар-циноида тимуса. У 36 больных отмечались метастазы в надключичных и медиастиналь-ных лимфоузлах. Операцию по удалению карциноида тимуса рекомендуется дополнять удалением надключичных и медиастинальных лимфоузлов с последующей лучевой терапией, особенно если опухоль обладает инвазивным ростом [84]. Радикальное удаление опухоли в
сочетании с лучевой и химиотерапией приводит в 57-60 % наблюдений к полному выздоровлению [39, 97].
Опухолеподобные поражения и кисты вилочковой железы представлены истинной гиперплазией, врожденной и приобретенной тимомегалией, лимфофолликулярной гиперплазией [19]. При дифференциальной диагностике необходимо помнить о кистозной тератоме и перикардиальной кисте [68]. Ряд авторов указывают на необходимость гистологического исследования кистозных опухолей переднего средостения для исключения таких новообразований, как тимома [94]. Кистозные тимомы могут развиваться из врожденных и приобретенных кист тимуса и других первичных новообразований тимуса с наличием дегенеративных изменений [75]. Важным является отсутствие инфильтрации окружающих медиастинальных структур, которая часто присутствует при тимомах как свидетельство агрессивного или злокачественного течения [100]. По данным литературы, сочетание тимом с кистой вилочковой железы встречается очень редко [93].
Таким образом, разнообразие новообразований вилочковой железы, представленных широким спектром различных по гистогенезу и клиническому течению опухолей, диктует необходимость индивидуального подхода к диагностике и лечению больных в каждом конкретном случае. Поэтому поиски современных путей оптимизации лечебной тактики и совершенствование прогнозирования течения злокачественных тимом остаются на сегодняшний день актуальной задачей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Айдемиров А.Н., .Абрамов Э.Е. Генерализованная миастения: некоторые аспекты хирургии тимуса // 60 лет кафедре госпитальной хирургам Ставропольской государственной медицинской академии: Материалы научно-практической конференции Ассоциации врачей хирургического профиля Ставропольского края. Ставрополь, 2003. С. 193-196.
2. Болгова Л.С. Цитоморфология основных гистологических форм опухолей вилочковой железы (цито-гистологические параллели) // Архив патологии. 1984. №10.С.71-76.
3. Васильев В.Н., Кондратов И.А., Побегалов Е.С. Имплантаты тимомы в плевру как вариант интраторакального рецидива // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1993. № 6. С. 60-64.
4. Ветшев П.С., Шкроб О.С., Ипполитов И.Х. -и др. Опухоли тимуса у больных миастенией // Неврологический журнал. 1998. № 4. С. 32-34.
5. Ветшев П.С., Ипполитов И.Х., Курочкин А.В. Генерализованная миастения // Врач. 1995.№7. С.2-6.
6. Ветшев П.С., Кондрашин С.А., Ипполитов Л.И. и др. Современные методы диагностики тимом // Хирургия. 2006. № 12. С. 53.
7. Ветшев П.С., Ипполитов А.И., Меркулова Д.М. и др. Хирургическое лечение тимом у больных генерализованной миастенией // Хирургия. 2003.№10.С. 15-19.
8. Ветшев П.С., Ипполитов А.И., Савенкова Н.Н. Нейроэндокринные опухоли тимуса // Хирургия. 2001. № 3. С.61-63.
9.ВечеркоВ.Н, КолкинЯ.Г., Ступаченко О.Н. и др. Особенности диагностики и лечения миастении при новообразованиях вилочковой железы // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.
1993. № 2. С. 48-51.
10. Вишневский А.А., Адамян А.А. Хирургия средостения. М.: Медицина, 1977. С. 91.
11. Галил-ОглыГ.А., Саркисов Д.С. Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека / Под ред. Н.А. Краевского и др. М., 1993. Т. 2. С. 372-405.
12. Галил-Оглы. Г.А., Ингберман Я.Х., Берщанская А.М. Сравнительная ультраструктурная характеристика эпителиальных клеток вилочковой железы и тимом // Архив патологии. 1988. №9. С. 51-60.
13. Ганул В.Л., ГанулА.В. О диагностике и лечении опухолей вилочковой железы // Советская медицина. 1988.№6.С. 13-17.
14. Гехт Б.М., Ильина И.Л. Нервно-мышечные болезни. М., 1982.
15. Греджев А.Ф., Ступаченко О.Н., Кравец B.C. и др. Хирургическое лечение новообразований вилочковой железы // Груднаяхирургия. 1986. № 4. С. 59-63.
16. Гриневич Ю.А., Киреева Е.С. Нарушения структурной и функциональной организации тимуса у больных тимомой и совершенствование методов их лечения // Экспериментальная онкология. 1994. Т. 16,№ 1. С. 11-15.
17. Дедков И.П., Захарычев В.Д. Первичные новообразования средостения. Киев: Здоров’я, 1982. 176 с.
18. Дерижанова И.С. Опухоли диффузной эндокринной системы - карциноиды. Ростов н/Д, 1991.
19. Зайратьянц О.В. Гиперплазия тимуса: классификация, вопросы пато- и морфогенеза, место и патологии человека // Архив патологии. 1991,№10.С. 3-12.
20. Зайратьянц О.В., Ветшев П.С., Попова И.В. и др. Кортикальноклеточные тимомы с преобладанием клеток-«Нянек» у больных миастенией // Архив патологии. 1991. № 1.С. 15-20.
21. Зайратьянц О.В., Галил-Оглы Г.А., Ветшев П.С. и др. Опухоли вилочковой железы // Архив патологии. 2002. № 5. С. 51-59.
22. Ильина НА., ШтульманД.Р. Миастения и миастенические синдромы. Болезни нервной системы / Под ред. Н.Н. Яхно., Д.Р Штульмана, П.В. Мельничука. М., 1995. Т. 1. С. 607-621.
23. Кемилева 3. Вилочковая железа / Пер. с болг. М., 1984. 258 с.
24. Кузин М.И., Шкроб О.С., Ветшев П.С. и др. Сравнительная оценка методов диагностики поражений вилочковой железы // Хирургия. 1993. №5.С. 3-5.
25. Кузин М.И., Шкроб О.С., Гехт Б.М. и др. Диагностика, хирургическое лечение и его прогноз у больных генерализованной миастенией // Хирургия. 1994. № 4. С. 11-20.
26. Кузин М.И., Шкроб О.С., ТодуаФ.И. и др. Диагностическая и лечебная тактика при опухолевом поражении вилочковой железы у больных миастенией // Хирургия. 1988. № 11. С. 72-77.
27. Морозов А.И., Сазонов А.М., Коршунов А.И. Лучевая и комплексная химиолучевая терапия злокачественных опухолей вилочковой железы после паллиативных хирургических вмешательств // Советская медицина. 1991. № 7. С. 53-56.
28. Мощенко В.Л., Телятников В.П., Комарова Г.П. Современные возможности ультразвуковой и компьютернотомографической дифференциальной диагностики опухолей щитовидной железы внутригрудной локализации и других
объемных образований верхнего средостения // Одес. мед. ж. 2002.№1.С. 29-31.
29. Опанасенко Н.С. Тотальный плевральный выпот как первое проявление гигантской инвазивной тимомы // Проблемы медицины. 2000. №1-2.С. 14-18.
30. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М., 2005.
31. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуно-гистохимической диагностике опухолей человека. Казань: Титул, 2004. С. 155-158.
32. Петровский Б.В. Хирургия средостения. Медгиз, I960.
33. Пирогов А.И, Полоцкий Б.Е., Лактионов К.П. и др. Характеристика тимом и их прогноз //Советская медицина. 1983. № 12. С. 99-102.
34. Полоцкий Б.Е. Злокачественные опухоли средостения: Дис. ... канд. мед. наук. М., 1979.
35. Саркисов Д.С. Руководство по патологической диагностике опухолей человека / Под ред. Н.А. Краевского и др. М., 1982. С.344-350.
36. СедышевД.В. Особенности восстановительной терапии больных миастенией после тимэктомии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Н. Новгород, 2005. 24 с.
37. Сидорин B.C. Карциноидная АКТГ-активная опухоль вилочковой железы с гиперплазией надпочечников и синдромом Иценко-Кушинга // Архив патологии. 1984.№7.С. 58-62.
38. Соколов А.Н., Савченко В.Г., Трахтенберг А.Х. и др. Успешное комбинированное лечение карциномы тимуса с полной эрадикацией опухоли после неоадъювантной терапии у больного с тяжелой формой гемофилии А // Терапевтический архив. 2001. Т.73,№7. С. 70-72.
39. Харченко В.П., СаркисовД.С., Ветшев П.С. и др. Болезни вилочковойжелезы. М.: Триада-Х, 1998.
40. Хирокава К. Иммунология и старение / Под ред. Т. Макинодан, И. Юнис. М.: Мир, 1980. С. 75-99.
41. Чеботарев В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза. Киев: Здоров’я, 1979. 160 с.
42. Шевченко Ю.А., Ветшев П.С., Ипполитов Л.И. и др. Сорокалетний опыт хирургического лечения генерализованной миастении II Хирургия. 2004.№5.С. 32-38.
43. Шкроб О.С., Гехт Б.М., Ветшев П.С. и др. Отдаленные результаты хирургического лечения миастении при опухолевых поражениях вилочковой железы // Хирургия. 1987. № 11. С. 121-125.
44. Шкроб О.С., Ветшев П.С., Ипполитов ИХ. w др. Тимомы с миастеническим синдромом // Хирургия. 1998.№6.С.95-99.
45. Юсфина Э.З. Миастенические расстройства / Под ред. Н.И. Гаращенкова. М., 1965. С. 55-66.
46. ЯрилинА.А., ПинчукВ.Г., Гриневич Ю.А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов. Киев, 1991. 248 с.
47. Berrih-Aknin S., MorelЕ., RaimondF. Miasthenia Gravis: Biology and Treatment I Ed. D. Drachman. New York, 1987.P. 50-70.
48. Blumberg D., Port J, WeckslerB. et al. Thymoma: A Multivariate Analysis of Factors Predicting Survival //Ann. Thorac. Surg. 1995. Vol. 60. P. 908-912.
49. Brooks J.S.J. Differential diagnosis of thymic lesions //Acta cytol. 1999. Vol. 43, № 3. P. 527-529.
50. Capella C., Heitz P. U., HoflerH. etal. Revised classification of neuroendocrine tumors of the lung, pancreas and gut I I Digestion.
1994. Vol. 50, Suppl.3.P. 11.
51. Coperchini M.L., Zaloberg J.R. The role of chemotherapy in malignant thymoma // Austral, and N. Z. J. Med. 1996. Vol. 26, №3.P 423.
52. Creutzfeldt W. Carcinoud tumors: development of our knowledge // World J. Surg. 1996. Vol. 20. P. 126-131.
53. CupistiK., Detzenrath C., Simon D. etal. KlinikfurAllgemein und Unfallchirnrgie I I Helmrich Heine-Universial Pathol. 1997. Bd.
18, № 4. S. 286-300.
54. Dasmet М.Е., McKneally I.E. Pulmonary and Thymic Carcinoid Tumors // World J. Surg. 1996. Vol. 20. P. 189-195.
55. De Perrot М., Liu J., Bril V. et al. Prognostic significance of thymomas in patients with myastenia gravis //Ann. Thorac. Surg. 2002. Vol. 74, № 5. P. 1658-1662.
56. Ernlp Y, AydinerA., KizirA. etal. Resectable thymoma: Treatment outcome and prognostic factors in the late adolescent and adult age group 11 Cancer Invest. 2003. Vol. 21,№5.P.737-743.
57. Filippone G., Savona I., Tomasello V. etal. Radical excision of invasive thymoma with intracaval and intracardiai extension: A successful case report 11 J. Cardiovasc. Surg. 1977. Vol. 38, № 5. P. 547-549.
58. Gang Chen, Alexander Marx, Chen Wen-Hu et al. New WHO Histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors. A clinicopathologic study of 200 thymoma cases from China //American Cancer Society. 2002. P. 420-429.
59. Gherardi G., Marveggio C., Placidi A. Neuroendocrine carcinoma of the thymus: Aspiration biopsy, immunocyto-chemistry and clinicopathologic correlates I I Diagn. Cyto-pathol. 1995. Vol. 12, №2. P. 158-164.
60. Gold D.G., Viler R.C. Metastatic thymoma: A case report of an isolated, intra-abdominal metastatis causing asymptomatic spinal cord compression // Radiol. Oncol. 2006. Vol. 39, № 2. P. 141-146.
61. Hallmann R.S., Schneeweiss L.G., Correa E., Zamora J. Fine needle aspiration biopsy of thymic carcinoid tumor: A case with immunocytochemical correlation I I Acta cytol. 1998. Vol. 42, № 4. P. 1042-1043.
62. Haniuda М., Morimoto М., Nishimura H. et al. Adjuvant radiotherapy after complete resection of thymoma I I Ann. Thorac. Surg. 1992. Vol. 54. P. 311-315.
63. Hu Wei, 'Zhao Song, Chen Jian et al. Клиническое изучение больных тимомой с миастенией гравис после расширенной резекции у 146 больных // Zhongguo xiandai yixue zazhi = China J. Mod. Med. 2004. Vol. 14, № 10. P. 131-132.
64. Iyoda Akira, Yusa Toshikazu, Hiroshima Kenzo, Fujisawa Takehiko. Surgical resection combined with intrathoracic hyperthermic perfusion for thymic carcinoma with an intrathoracic disseminated lesion: A case report // Anticancer Res. 1999. Vol. 19, № lb. P. 699-702.
65. Janossy G., BofillМ., TredosiewiczL. elal. Cellular differentiation of lymphoid subpopulations and their microinviron. The Human Thymiis/Ed. H. Muller. Hermelink: Berlin, 1986. P. 89-127.
66. JaretzkiA., BarohnR.J., ErnstoffR.M. etal. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards I I Ann. Thorac. Surg. 2000. Vol. 70. P. 327-334.
67. KaiserH. E. Thimus gland. Metastasis Disseminat/ Dordrechi etc., 1989. P. 148-150.
68. Kataoka Kazuhiko, Seno Noritomo, Matsuura Motoki et al. Наблюдение кистозной тимомы с крайне выраженной кистозной дегенерацией // Haigan = Lung Cancer. 1995. Vol. 35, № 4. P. 459-463.
69. Kaw Y.T., Esparza A.R. Fine needle aspiration cytology of primary squamous cell carcinoma of the thymus. A Case Report //Acta Cytol. 1993. Vol. 37, № 5. P. 735-739.
70. Kirchner Т., Muller-Hermellink H. // Prob. Sure. Pathol. 1989. Vol. 10.P. 167-170.
71. Kirsten B.W., Erman S., Rennae et al. Clinical and pathologic predictors of survival in patients with thymoma I I Ann. Surg. 1999. Vol. 230, № 4. P. 562-574.
72. Kondo Kaoru, Yamakawa Yosukc, Niwa Iliroshi et al. Клиническое изучение 19 наблюдений рака вилочковой железы // Nihon kyobu gcka gakkai zasshi = J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. 1996. Vol. 44, № 2. P. 59-64.
73. Kornstein M. Cortical versus medullary thymomas: a useful morphologic destination // Human Pathol. 1988. Vol. 19. P. 1338-1339.
74. KristinH. II Histopathology. 1989. Vol. 14.P.537-548.
75. Kunihara Takeshi, Myojin Kazuhiro, Matano Jun et al. Два наблюдения кисты вилочковой железы и сообщение о 220 подобных наблюдениях в Японии // Nihon kyobu geka gakkai gasshi = J. Jap. Assoc. Zhorac. Surg. 1993. Vol. 41,№ 12.P. 89-94.
76. Lewis J., Wick М., Scheitaner В. et al. Thymoma: a clinicopathologic review // Cancer. 1987. Vol. 60. P. 2727-2743.
77. Mackintosh J.F., Hawson G.A.T., Matar K.S., .Johnston N.G. Initial chemotherapy followed by surgery in malignant thymoma I I Austral, and N. Z. Med. J. 1989. Vol. 19, № 4. P. 362-364.
78. Marino М., Muller-Hermellink H. Thymoma end thymic carcinoma//Virchows Arch. Abt. A. 1985. Vol. 407. P. 119-149.
79. Martinez C.F.J., GarretaJ., Gonzalez T.P.M. etal. Carcinoide timico asociado al sindrome de neoplasia endocrina multiple tipo I // Med. Clin. 1996. Vol. 106, № 1. P. 21-23.
80. MasaokaA., Monden Y, NakaharaK., Tanioka T. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages I I Cancer. 1981. Vol. 48. P. 2485-2492.
81. Muller-Hermelink H., Engel P., Kuo T. et al. Tumors of thymus / Ed. by W.D. Travis et al. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. IARC Press, Lyon, 2004. P. 148-247.
82. Muller-Hermetink H.K.. Mane A. Thymoma I I Curr. Opin. Oncol. 2000. Vol. 12. P. 426-433.
83. Murakawa Т., Nakajima J., Kohno T. et al. Results from surgical treatment for thymoma I I Jap. J. Thorac. Cardiov. Surg. 2000. Vol. 48,№2.P.89-95.
84. NakagawaK., Yasumitsu Т., Kotake Y. etal. Carcinoid tumors of the thymus // J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. 1992. Vol. 40, № 10. P. 135-141.
85. Noriyuki Toshio, Yoshioka Shinkichiro, Kataoka Tsuyoshi et al. Метастазы в легком неинвазивной тимомы: описание наблюдения. Анализ ядерной ДНК и гистологические находки // Vihon kyobu geka gakkai zasshi = J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. 1997. Vol. 45, № 12. P. 88-92.
86. Palace J., Vincent A., Beeson D. Myasthenia gravis: diagnos-tig and management dilemmas I I Curr. Opin. Neurol. 2001. Vol. 14, № 5. P. 583-589.
87. PearseA.G. The cytochemistri and ultrastructure of polypeptide hormone producting cells of the APUD series and the embriologic, physiologic and pathologic implications of the concept // J. Histochem. Cytochem. 1969. Vol. 17. P. 303.
88. Pirronti Т., Rinaldi P. Thymic lesions and myasthenia gravis //Acta Radiol. 2002. Vol. 43, № 4. P. 380-384.
89. Ricciardi K.C. de Moraes, De Souza S.A.A.M., Stabnov I.M. et al. Timoma: Analise retrospectiva em um hospital geral //Arq. bras, med. 1995. Vol. 69, № 8. P. 393-397.
90. Riccio P.A., Zingaretti C., Milani M. et al. Timomi: Dia-gnostica e terapia chirnrgica I I Minerva chir. 1996. Vol. 51, № 9. P. 663-667.
91. Rosai J., Levine G. Tumors of the thymus. Atlas of tumor pathology. Washington: Armed Forces Jnst. of Pathol, 1976. P. 26-33; P. 133-137.
92. Rosai J. Histological Typing of Tumours of the Thymus. 2nd ed. World health structures organization, international histological classification of tumors. Geneva, 1999.
93. Sakai Satoshi, Kokubo Mitsuharu, Mizutani Norifake et al. Сообщение о сочетании тимомы с кисгой вилочковой железы // Nihon kyobu geka gakkai zasshi = J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. 1992. Vol. 40, № 10. P. 66-72.
94. Sawafuji Makoto, Matsuguma Haruhisa, Yokoi Kohei. Кистозная тимома без включения солидных структур при визуализирующей диагностике. Описание наблюдения // Nihon kyobu geka gakkai zasshi = J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. 1998. Vol. 46,№2.P.207-210.
95. Schmidt R., MonigS.P., Selzner М., Krug В. Surgical therapy of malignant thymoma I I J. Cardiovasc. Surg. 1997. Vol. 38, № 3. P. 317-322.
96. Shimosato Y, Mukai К. Tumors of the mediastinum. Washington, DC: The Armed Forces Institute ofPathology, 1997.
97. Souma Takahiro, Kasuya Shigetaka, Irisawa Takao et al. Рецидивирующий карциноид вилочковой железы. Сообщение о наблюдении и обзор литературы // Nihon Kyobu Gelca Gakkai rasshi = J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. 1992. Vol. 40, № 10. P. 118-120.
98. Soyupak B., Soyupak S.K., Zeren H. et al. Metastatic thymoma as a retrovesical mass // Acta Chir. Belg. 2005. Vol. 105, №1.P. 102-103.
99. Stephan Gripp, Kerstin Hilgers, Reinhard Wurm, Gerd Schmitt. Thymoma. Prognosistic factors and treatment outcomes I I Cancer. 1998. № 15. P. 1495-1503.
100. Suster S., Rosai J. Cystic thymomas. A clinico-pathologic study of ten cases H Cancer. 1992. Vol. 69, № l.P. 92-97.
101. Suzuki Takashi, Kitami Akihiko, Suzuki Shuichi et al. Клинико-морфологическое исследование тимомы типа ВЗ и рак тимуса (тип С) согласно классификации ВОЗ // Haigan = Lung Cancer. 2003. Vol. 43, № 1. P. 13-16.
102. Tanaka Hirokazu, Wakayama Toshiaki, Nakade Masaharu et al. Наблюдение распространенной карциномы вилочковой железы: полная резекция после химиорадиотерапии // Haigan = Lung Cancer. 2003. Vol. 43, № 4. P. 335-340.
103. TuLai-Hui, Wu Tao, Jiang Jian-Ming et al. Комбинированная химиотерапия при миастении гравис, вызванной злокачественной тимомой // Dier junyi daxue xuebao = Acad. J. Second Mil. Med. Univ. 2003. Vol. 24, № 11. P. 1170-1172.
104. Uchida Yasushi, Inoue Shouichi, Yokoi Toyoharu. Инвазивная тимома с метастазами в головном мозге // Haigan = Lung Cancer. 1997. Vol. 37, № l.P. 83-86.
105. White L., Grossman K., Tobias V. Effective chemotherapy for invasive thymoma and thymic carcinoma: Review of the literature И Cancer. 1990. № 2. P. 110-112.
106. Whooley B.P., Urschel J.D., Antkowiak J.G., Takita H. Primary tumors of the mediastinum // J. Surg. Oncol. 1999. Vol. 70, № 2. P. 95-99.
107. Wick М., Rosai J. Surgery of the Thymus I Ed. J.-C. Givel. Berlin, 1990. P. 79-109.
108. WickM.R., CarneyJ.A., Bernatz P.E., Brown L.R. Primary mediastinal carcinoid tumors I I Am. J. Surg. Pathol. 1982. № 6. P. 195.
109. WickM.R., ScotR.F., Li C.Y, Carney JA. Carcinoid tumors of the thymus: a clinicopathologic repot of 7 cases with a review of the literature П Mayo Clinic Proc. 1980.№55.P.246.
110. Xue Zhi-qiang, Wang Ru-wen, Jiang Yaoguang et al. Прогностические факторы у больных с тимомой // Zhongguo xion-gxinxueguan waike linchuang zazhi = Chin. J. Clin. Thorac. Cardiov. Surg. 2003. Vol. 10, № 2. P. 98-100.
111. Yano Tokujiro, HaraNobuyuki, Ichinose Yukito etal. Treatment and prognosis of primary thymic carcinoma I I J. Surg. Oncol. 1993. Vol. 52, № 4. P. 255-258.
112. YrnHonglin, ZhouXaojun, MengKui, LuZhenfeng. Клиникогистологические особенности рака вилочковой железы и тимомы типа ВЗ // Linchuang yu shiyan binglixue zazhi = Chin. J. Clin. Exp. Pathol. 2004. Vol. 20, № 2. P. 152-156.
Поступила 27.11.07
