CC BY
147Wf
Адрес для переписки: для цитирования:
Громова Дарья Олеговна, [email protected] Громова Д.О. Новое в терапии болезни Альцгеймера //
Поведенческая неврология. 2021. № 2. С. 48-55. ключевые слова: DOI 10.46393/2712-9675_2021_2_48_55
болезнь Альцгеймера, амилоидная гипотеза, ранние стадии болезни Альцгеймера, патогенетическая терапия, адуканумаб, МРТ-контроль, ARIA (amyloid-related imaging abnormalities) (связанные с амилоидом патологические изменения при визуализирующих исследованиях)
Аннотация
Болезнь Альцгеймера (БА) - наиболее распространенная патология, вызывающая деменцию, требующая колоссальных финансовых затрат на организацию помощи пациентам с данным диагнозом. Несмотря на то что о болезни известно с момента описания первой пациентки Алоисом Альцгеймером в 1906 г., до сих пор продолжаются поиски эффективного патогенетического лечения данного заболевания. В статье представлены современные подходы к ранней диагностике БА на продромальной додементной стадии (стадия умеренных когнитивных нарушений, связанных с БА) и стадии мягкой деменции, а также современные методы оценки содержания уровня амилоида в головном мозге. Подробно рассматриваются рекомендации по надлежащему использованию адуканумаба (первого антиамилоидного препарата, одобренного FDA по ускоренному протоколу) в реальной клинической практике, подготовленные экспертным советом во главе с J. Cummings: описаны клинические характеристики пациента, которому может быть рекомендовано лечение адуканумабом, схема титрации препарата и его дозозависимый эффект, возможные побочные эффекты, в том числе ARIA (amyloid-related imaging abnormalities - связанные с амилоидом патологические изменения при визуализирующих исследованиях), оценка эффективности и безопасности проводимой терапии.
NEW ERA of TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE: ADuCANuMAB
For correspondence:
Daria O. Gromova, [email protected]
Key words:
Alzheimer's disease (AD), amyliod hypothesis, early AD (mild cognitive impairment (MCI) due to AD and mild dementia), pathogenetic therapy, aducanumab, MRI control, ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)
D.o. Gromova
I.M. Sechenov First Moscow State Medical university
For citation:
Gromova D.O. New era of treatment of Alzheimer's disease: aducanumab // Behavioral Neurology. 2021. № 2. P. 48-55. DOI 10.46393/2712-9675_2021_2_48_55
Annotation
Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia. Financial expenditure for treatment and taking care of these patients is enormous. Despite the fact that AD was described by Alois Alzheimer in 1906 there is still no effective pathogenetic treatment. The article presents update diagnostic criteria of early AD (mild cognitive impairment (MCI) due to AD and mild dementia and modern methods for detecting of brain amyloid accumulation. It discusses Appropriate Use Recommendations for the first approved (approved by FDA using accelerated approval pathway) amyloid monoclonal antibody Aducanumab constructed by An Expert Panel with J. Cummings at the head: gives appropriate use criteria for Aducanumab in clinical practice, Aducanumab initiation and titration, dose-dependent efficacy and safety, possible side effects including ARIA (amyloid-related imaging abnormalities) and effectiveness monitoring.
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной развития деменции у лиц пожилого и старческого возраста. По данным World Alzheimer Report за 2015 г., 46,8 млн человек во всем мире живут с деменцией и это число будет удваиваться каждые 20 лет [1-3].
Распространенность БА составляет около 10% среди лиц старше 65 лет. Женщины страдают БА в два раза чаще, чем мужчины. БА относится к генетически обусловленным заболеваниям. Однако риск развития симптомов болезни зависит как от генетических, так и прижизненного воздействия негенетических факторов риска. К негенетическим факторам риска развития БА относятся пожилой и старческий возраст, повышение артериального давления в молодом и среднем возрасте, сахарный диабет, нарушение ли-пидного обмена, абдоминальное ожирение, дефицит витамина В12, гипергомоцистеинемия, черепно-мозговая травма в анамнезе, низкий уровень образования, низкая умственная активность [4].
В настоящее время большая часть специалистов придерживается амилоидной гипотезы развития БА [5, 6]. Согласно этой гипотезе, развитие и прогрес-сирование болезни связано с отложением в головном мозге специфического патологического амилоидного белка (внеклеточные ß-амилоидные бляшки (Ар)) и образованием нейрофибриллярных клубочков в головном мозге. Амилоидные бляшки состоят преимущественно из пептидов Aß, образующихся в результате поэтапного расщепления белка-предшественника амилоида (БПА) ß- и у-секретазой. Поэтапное расщепление БПА ß- и у-секретазой приводит к образованию двух пептидов: Aß1-40 и Aß1-42; последний характеризуется более выраженными амилоидогенными свойствами и считается более токсичной формой.
Диагноз БА устанавливается на основании клинической оценки неврологических и нейропсихиатриче-ских симптомов, истории заболевания, неврологического и функционального статуса пациента, оценки принимаемых препаратов, данных нейропсихологического тестирования и дополнительных методов исследования для исключения других причин когнитивного снижения.
В настоящее время подтвердить увеличение содержания амилоида в головном мозге у пациентов с БА можно с помощью оценки уровня Aß1-42, общего (t-tau) и фосфорилированного тау-протеина (р-tau) в спинно-' Л ftn
мозговой жидкости (СМЖ) или по положительным результатам ПЭТ-сканирования на амилоид качественного характера. Биомаркеры отложения патологического амилоидного белка обнаруживаются за 10-20 лет до появления начальных клинических симптомов БА. Отличительным биохимическим признаком БА при исследовании СМЖ является снижение уровня A^1-42 и увеличение уровня общего и фосфорилированного тау-белка. Согласно накопленным данным, низкий уровень A^1-42 в СМЖ отражает основную патологию, наличие амилоидных бляшек, тогда как повышенные уровни общего и фосфорилированного тау-белка отражают нейродеге-нерацию и/или формирование клубков [1, 2, 4, 7].
Для БА характерен длительный бессимптомный и малосимптомный период, который может составлять не менее 10 лет, поэтому пациентам и их родственникам бывает трудно точно указать дату начала заболевания. В связи с этим выделяют продромальную стадию БА, которая определяется как промежуточная стадия между когнитивной нормой и деменцией. В реальной клинической практике очень важно определять БА именно на продромальной стадии, так как назначение на этой стадии болезни патогенетических антиамилоидных препаратов способно изменить прогрессирование заболевания и уменьшить степень повреждения нейронов, приводящих к их гибели.
В 2009 г. Dubois и соавт. предложили диагностировать БА на ранней стадии по объективным признакам наличия нарушений памяти и атрофии гиппокампа на МРТ, патологической картине биомаркеров в СМЖ или по специфической картине, полученной с помощью ПЭТ-нейровизуализации [1, 2, 4].
В 2011 г. Национальным институтом по проблемам старения/Ассоциацией по изучению болезни Альцгеймера (NIA-AA) было предложено выделять три стадии БА: доклиническую (бессимптомную), продромальную додементную (стадия умеренных когнитивных нарушений (УКН), связанных с БА) и стадию деменции (табл. 1 и 2) [8, 9].
лечение болезни Альцгеймера на современном этапе
Лечение помогает замедлить прогрессирование заболевания и продлить время относительной самостоятельности пациента, скорректировать сопутствующие симптомы (бредовые идеи, снижение настроения, усиление тревоги, проблемы со сном и др.), улучшить по-
ведение больного и снизить нагрузку на ухаживающих
r #/
Таблица 1. Критерии Национального института по проблемам старения/Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера (МА-АА) для продромальной болезни Альцгеймера (умеренное когнитивное расстройство, обусловленное болезнью Альцгеймера)
Категория NIA-AA Клинические и когнитивные критерии
Клинические критерии Ухудшение когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем (со слов пациента или ближайшего окружения), соответствующее критериям УКН Выявляемые объективно признаки нарушения в одном или нескольких когнитивных доменах, включая память Сохранение функциональной независимости Нет деменции
Этиология УКН, согласующаяся с патофизиологическим процессом БА По возможности исключить сосудистые, травматические и другие причины ухудшения когнитивных способностей Предоставить доказательства долгосрочного ухудшения когнитивных способностей Анамнестические данные о генетической предрасположенности к БА Подтверждение наличием одного или нескольких биомаркеров альцгеймеровского патологического процесса
Таблица 2. Критерии Национального института по проблемам старения/Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера (NIA-AA) для болезни Альцгеймера в стадии деменции
Категория NIA-AA Описание
Вероятная деменция, вызванная БА:
основные клинические критерии соответствуют критериям деменции (2011 г.) и, кроме того, обладают следующими характеристиками:
A. Скрытое начало, симптомы развиваются постепенно на протяжении нескольких месяцев или лет; не происходит резкого начала в течение часов или дней.
Б. Когнитивное снижение носит прогрессирующий характер и подтверждено объективно.
B. Когнитивный дефицит проявляется:
а) амнестический вариант - нарушением памяти с дефицитом запоминания и воспроизведения информации в сочетании с признаками когнитивной дисфункции по меньшей мере в одном из других когнитивных доменов;
б) неамнестический вариант:
• нарушением речи с нарушением подбора слов, сочетающимся с нарушением других когнитивных функций;
• зрительно-пространственными нарушениями, предметной агнозией, агнозией на лица, симультанной агнозией, алексией в сочетании с нарушением других когнитивных функций;
• нарушением исполнительных, регуляторных функций, нарушением мышления в сочетании с нарушением других когнитивных функций.
Г. Диагноз вероятной деменции, вызванной БА, не следует применять:
а) если есть связь когнитивного снижения с сопутствующим цереброваскулярным заболеванием, перенесенным инсультом, связанным по времени с началом или ухудшением когнитивных способностей, множественным или крупноочаговым поражением белого вещества головного мозга;
б) выявленные симптомы соответствуют деменции с тельцами Леви;
в) имеются выраженные нарушения поведения (симптомы фронтотемпоральной деменции);
г) выявлены симптомы семантического варианта первичной прогрессирующей афазии (ППА) или небеглого/аграмматического варианта ППА;
д) симптомы деменции вызваны другим неврологическим или психиатрическим заболеванием либо использованием лекарственных препаратов, которые могут оказывать существенное влияние на когнитивные способности. Наличие генетических мутаций (ген белка амилоидного предшественника (АРР), ген пресенилина-1 (Р8ЕЫ1) или ген пресенилина-2 (Р8ЕЫ2)) повышает достоверность диагноза вероятной БА. Рабочая группа отметила, что носительство аллеля 4 гена аполипопротеина Е недостаточно специфично для этой категории
Для того чтобы установить диагноз деменции, обусловленной БА, с подтверждением путем анализа на биомаркеры, сначала должен быть установлен основной клинический диагноз деменции, обусловленной БА.
Подходящие биомаркеры включают амилоид-р (определенный в СМЖ или при ПЭТ-сканировании); тау-протеин (определенный в СМЖ или при ПЭТ-сканировании)
лиц. К основным (базисным) лекарствам для лечения БА относятся препараты группы ингибиторов ацетил-холинэстеразы (донепезил, ривастигмин и галантамин) и антагонист рецепторов N-метил-Б-аспартата (NMDA) мемантин, они назначаются всем пациентам с БА на длительный срок. Базисная терапия может способствовать временному облегчению симптомов БА, но не изменяет прогрессирование заболевания.
Патогенетическая терапия БА направлена на уменьшение образования бета-амилоида и тау-протеина с помощью специальных вакцин и сывороток. Считается, что препараты, снижающие уровень Aß в головном мозге, обладают способностью препятствовать дальнейшей утрате синапсов и гибели нейронов. Поэтому таргетное действие на Aß и последующее уменьшение его количества в головном мозге являются рациональным подходом для замедления прогрессирования БА.
7 июня 2021 г. открылась новая страница в лечении БА: после многих лет клинических испытаний FDA (United States Food and Drug Administration - Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США) одобрило по ускоренному протоколу первый препарат из этой группы - монокло-нальное антитело адуканумаб. Препарат способен улуч-
шать течение болезни и замедлять умственное и функциональное снижение при БА [10, 11].
Адуканумаб является рекомбинантным человеческим иммуноглобулином-гамма-1 (IgG1), снижающим накопление растворимых и нерастворимых форм ß-амилоида в головном мозге. Данное моноклональное антитело получено путем обратной трансляции, в качестве источника генного материала для получения популяции рекомбинантных человеческих антител использовались лимфоциты когнитивно сохранных пожилых людей. Эффективность препарата была показана в двух рандомизированных двойных слепых плацебоконтроли-руемых исследованиях с участием порядка 3500 человек EMERGE и ENGAGE. По данным исследования EMERGE, у пациентов, получающих препарат в высокой дозе, отмечалось улучшение на 22% в первичной конечной точке -балле по шкале клинической оценки деменции (Clinical Dementia Rating, CDR). Также в исследовании EMERGE у пациентов, получающих препарат в высокой дозе, отмечалось улучшение на 18% по шкале мини-исследования психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) (p < 0,05), однако в исследовании ENGAGE у пациентов, получающих препарат в высокой дозе, не удалось получить данные о достоверном увеличении балла
по MMSE. Эффект препарат дозозависимый: чем больше дозировка препарата, тем более выражено таргетное действие в виде уменьшения накопления бета-амилоида в головном мозге. В одном из исследований отмечалось также снижение уровня тау-белка и фосфорилированно-го тау-белка на фоне терапии препаратом [12-14].
27 июля 2021 г. коллективом авторов во главе с J. Cummings была опубликована статья, в которой даются подробные рекомендации по надлежащему использованию адуканумаба в реальной клинической практике. В данной статье коллектив авторов, входящих в экспертный совет по разработке клинических рекомендаций по использованию данного препарата в реальной клинической практике, дополнил информацию, содержащуюся в официальной инструкции к препарату [15].
клинические характеристики пациента, которому может быть рекомендовано лечение адуканумабом
В рандомизированные клинические исследования (РКИ) по препарату (EMERGE и ENGAGE) были включены пациенты на стадии УКН, связанных БА, и пациенты с легкой деменцией, вызванной БА, с подтвержденным увеличением содержания бета-амилоида в головном мозге по результатам ПЭТ-сканирования. Согласно рекомендациям экспертного совета, использование адуканумаба в реальной клинической практике может быть рекомендовано в той же группе пациентов, что и в упомянутых РКИ, так как для данной выборки пациентов есть достоверные данные о безопасности и эффективности препарата [13-15].
Диагноз вероятной деменции легкой степени, вызванной БА, и УКН, связанных с БА, должен быть поставлен на основании рекомендаций Национального института по проблемам старения/Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера (NIA-AA) от 2011 г. (см. выше) [8, 9]. Должны быть проведены детальная клиническая оценка неврологического и функционального статуса пациента, анализ истории заболевания, принимаемых препаратов и дополнительных методов исследования для исключения других причин когнитивного снижения (магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, лабораторные анализы - оценка общего анализа крови, уровня электролитов, тиреотропного гормона, липидного спектра, биохимического анализа крови, уровня витамина В12 и фолиевой кислоты).
Амилоидный статус
У всех пациентов, планирующих терапию адука-нумабом, должно быть объективно подтверждено увеличение содержания бета-амилоида в головном мозге по результатам ПЭТ-сканирования со специфическими амилоидными радиолигандами или при исследовании СМЖ должно быть выявлено снижение уровня A^1-42, низкое соотношение A^42/A^40 и увеличение уровня общего и фосфорилированного тау-белка. Если по результатам анализа биомаркеров в СМЖ получены неоднозначные результаты, рекомендовано дополнительно провести ПЭТ-сканирование [15, 16].
Пациентам с церебральной амилоидной ангиопати-ей не рекомендовано проведение терапии адуканумабом из-за повышенного риска внутримозговых кровоизлияний.
оценка когнитивного и функционального статуса
В РКИ были включены пациенты, имеющие 0,5 балла по шкале CDR, 24-30 баллов по MMSE и 85 и менее баллов по шкале RBANS Delayed Memory Score. Согласно рекомендациям экспертного совета, для назначения адуканумаба у пациентов при оценке когнитивного статуса исходный балл по MMSE должен быть 21 и выше или 17 баллов и выше по Монреальской когнитивной шкале [13, 15, 17, 18].
Базисная терапия
У пациентов с диагнозом УКН, связанных с БА, может быть сразу начата терапия адуканумабом, так как препараты группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и мемантин не доказали в рандомизированных исследованиях своей эффективности на данной стадии заболевания. Пациенты с легкой деменцией, вызванной БА, могут параллельно с терапией адуканумабом принимать препараты из группы ингибиторов АХЭ или мемантин. Если в процессе терапии у пациента с УКН, связанным с БА, происходит ухудшение когнитивного статуса до уровня легкой деменции, к терапии необходимо добавить препараты из группы ингибиторов АХЭ.
Анализ генотипа APoE4
В РКИ всем пациентам проводилось генетическое исследование на носительство APOE4. Это было связано с тем, что возможный побочный эффект терапии адуканумабом - ARIA ^myloid-related imaging abnormalities -связанные с амилоидом патологические изменения при визуализирующих исследованиях) чаще возникал у пациентов - носителей гена APOE4, в особенности у гомозигот [19, 20]. Согласно инструкции по применению, анализ генотипа APOE4 перед введением препарата не обязателен. Однако экспертный совет рекомендует обсуждать необходимость проведения данного исследования с пациентами и ухаживающими за ними лицами в контексте увеличения частоты возникновения ARIA у носителей гена APOE4 [10, 11, 15].
оценка свертывающей системы крови, коагулопатии Пациенты с нарушениями свертывающей системы крови и/или принимающие антикоагулянтную терапию были исключены из РКИ. Согласно рекомендациям экспертного совета, пациентам, принимающим антикоагулянты или имеющим в анамнезе коагулопатии, терапия адуканумабом противопоказана из-за увеличения риска развития ARIA [15].
Сопутствующая медикаментозная терапия
Пациенты могут параллельно принимать препараты из группы ингибиторов АХЭ или мемантин в качестве базисной терапии БА. Разрешается прием антидепрессан-
r Mr
тов, антипсихотических и снотворных препаратов. Прием антиагрегантов также разрешен [15].
Проведение МРТ головного мозга до начала терапии адуканумабом
Перед началом терапии всем пациентам рекомендовано проведение МРТ головного мозга с использованием следующих режимов: Т1, Т2, FLAIR, Т2*-взвешенное сканирование с затухающим градиентным эхом (GRE) и SWI/ SWAN (импульсная последовательность, взвешенная по магнитной восприимчивости). Терапия адуканумабом не рекомендуется пациентам, у которых на МРТ головного мозга на исходном этапе выявлены признаки острого или подострого кровоизлияния, обширного кровоизлия-
ния, более четырех микрокровоизлияний, кортикальный инфаркт (более 1,5 см), один лакунарный инфаркт (более 1,5 см), более одной области поверхностного гемосидеро-за или диффузное поражение белого вещества головного мозга. При наличии указанных изменений на МРТ существенно увеличивается риск возникновения ARIA [21].
В таблице 3 суммированы надлежащие критерии использования адуканумаба в реальной клинической практике согласно рекомендациям экспертного совета [15].
Схема терапии, титрация дозировки и проведение МРТ-контроля
Рекомендованные схема терапии, титрация дозировки и план проведения МРТ-контроля представлены на рис. 1 [15].
Таблица 3. Надлежащие критерии использования адуканумаба в реальной клинической практике
Клинические особенности пациентов Рекомендации экспертного совета
Возраст 50-85 лет (пациенты более молодого или более старшего возраста, удовлетворяющие всем другим критериям начала терапии, могут рассматриваться в качестве кандидатов на использование препарата)
Диагноз Соответствие клиническим критериям умеренного когнитивного расстройства, связанного с БА, или БА в стадии мягкой деменции
Результаты шкал оценки когнитивных функций на старте терапии От 21 до 30 баллов по MMSE или эквивалентные значения по Моса-тесту (17-30 баллов)
Амилоидный статус Положительные результаты амилоидной нагрузки в головном мозге, установленной по результатам ПЭТ, или изменения в СМЖ, характерные для альцгеймеровского патологического процесса
Генетическое тестирование на анализ генотипа APOE Возможности проведения данного исследования должны обсуждаться с пациентом и/или ухаживающим лицом в каждом конкретном случае, необходимо объяснить пациенту и/или ухаживающему лицу, что у носителей аллеля APÜE4 увеличивается риск возникновения ARIA (связанных с амилоидом патологических изменений при визуализирующих исследованиях)
Неврологический статус Любые неврологические заболевания, отличные от БА, исключаются
Сердечно-сосудистые заболевания Пациент должен быть стабилен и регулярно принимать необходимую терапию, решение о начале терапии адуканумабом в каждом конкретном случае принимает клиницист исходя из оценки безопасности терапии и возможностей пациента четко придерживаться рекомендованного режима лечения
Сопутствующие заболевания Стабильный соматический статус, регулярный прием необходимой терапии, решение о начале терапии адуканумабом в каждом конкретном случае принимает клиницист исходя из оценки безопасности терапии и возможностей пациента четко придерживаться рекомендованного режима лечения
Психиатрический статус Стабильный психиатрический статус, решение о начале терапии адуканумабом в каждом конкретном случае принимает клиницист исходя из оценки безопасности терапии и возможностей пациента четко придерживаться рекомендованного режима лечения
Репродуктивный статус Исключаются беременные и кормящие женщины, женщины детородного возраста обязаны использовать методы контрацепции
Коагулопатии Пациенты, принимающие антикоагулянты, исключаются
Принимаемые препараты Пациенты могут принимать препараты из группы ингибиторов АХЭ и/или антагонист рецепторов Ы-метил^-аспартата мемантин
МРТ перед началом терапии Исключаются пациенты, у которых на МРТ на исходном этапе выявлены признаки острого или подострого кровоизлияния, обширного кровоизлияния, более четырех микрокровоизлияний, кортикальный инфаркт (более 1,5 см), один лакунарный инфаркт (более 1,5 см), более одной области поверхностного сидероза или диффузное поражение белого вещества головного мозга
MRI - МРТ головного мозга; ARIA (amyloid-related imaging abnormalities) - связанные с амилоидом патологические изменения при визуализирующих исследованиях.
Рис. 1. Режим дозирования адуканумаба и план проведения МРТ-контроля согласно инструкции по применению и рекомендациям экспертного совета [15]
^«НИвШКкй' ЛВГ__
nite тл к
beа
поведенческая неврология / выпуск № 2, 2021
__Я
Препарат вводится внутривенно каждые 4 недели (минимальный допустимый срок между инфузиями составляет 21 день), длительность инфузии - около одного часа. Дозировка препарата рассчитывается исходя из веса пациента, необходима постепенная титрация дозы до максимальной таргетной дозы 10 мг/кг веса пациента с оценкой эффективности и переносимости терапии [22]. Перед каждым введением препарата необходимо оценивать соматический статус пациента, уделяя особое внимание выявлению симптомов, ассоциирующихся с ARIA. Если у пациента отмечаются признаки коагулопатии, симптомы инсульта или существенные колебания уровня артериального давления, необходимо решить вопрос о возможной приостановке терапии.
Побочные эффекты терапии
К нежелательным явлениям, выявляемым методом МРТ, относят связанные с амилоидом патологические изменения при визуализирующих исследованиях -ARIA: ARIA-E (отек/выпот - вазогенный отек головного мозга или выпот в области борозд, edema/effusion) и ARIA-H (отложение гемосидерина, включая внутричерепные микрокровоизлияния и поверхностный сидероз, hemosiderin depositions) [14, 15].
Частота встречаемости ARIA у пациентов, принимающих препарат в высокой дозе, составляла 35,2% по сравнению с группой плацебо (2,7%). Симптомные и асимптомные ARIA чаще встречались у пациентов -носителей аллеля APOE4 (табл. 4) [14, 15].
30% ARIA-E были легкими (< 5 см на изображениях в режиме FLAIR, с зоной гиперинтенсивного сигнала в пределах одной области), 58% - средними (5-10 см, вовлекая более чем одну область) и 13% - тяжелыми (> 10 см).
Большинство ARIA отмечались в первые 8 месяцев терапии в период титрации дозировки, однако они также могут возникнуть на любом этапе терапии. У большинства пациентов ARIA разрешились без необходимости приостановки терапии. Согласно данным клинических исследований, ARIA потребовали прекращения терапии у 6,2% пациентов, принимавших адука-нумаб, и у 0,6% пациентов группы плацебо [14, 15].
Большинство ARIA (74%), выявленных при МРТ головного мозга, были асимптомными. Среди сим-птомных ARIA легкая степень тяжести симптоматики отмечалась у 67,7% пациентов, средняя степень - в 28,3% случаев и тяжелая - в 4% случаев. Наиболее частыми симптомами являются головная боль, головокружение (4%), тошнота (2%), зрительные нарушения (2%), спутанность сознания (5%). Обычно клинические симптомы ARIA разрешаются в течение 4-16 недель [13].
Помимо планового проведения МРТ головного мозга, согласно рекомендациям (см. выше), проведение МР-исследования необходимо при появлении клинических симптомов, которые могут быть расценены как проявления ARIA (головная боль, тошнота и/или рвота), спутанность сознания, головокружение, зрительные
Препараты, снижающие уровень Др в головном мозге,
обладают способностью препятствовать дальнейшей утрате синапсов и гибели нейронов и являются рациональным подходом для замедления прогрессирования болезни Альцгеймера
Таблица 4. Частота встречаемости (%) АИА в однородной популяции, у пациентов - носителей АР0Е4 и у пациентов без носительства АР0Е4 в двух РКИ
группа плацебо Адуканумаб 10 мг/кг
ARIA-E и ARIA-Н (суммарно в популяции) 10 41
ARIA-E (суммарно в популяции) 2,7 35,2
ARIA-E, сопровождающиеся клиническими симптомами 10,3 26
ARIA-Н (суммарно в популяции) 8,7 28,3
ARIA-E, носители АРОЕ4 2,2 43
ARIA-E, без носительства АРОЕ4 3,9 20,3
Прекращение участия в исследовании из-за возникших ARIA 0,6 6,2
нарушения, неустойчивость при ходьбе, потеря координации, тремор, впервые возникшие эпилептические припадки, симптомы транзиторной ишемической атаки или значительное или быстрое ухудшение когнитивного статуса пациента). Тактика ведения пациентов с ARIA в соответствии с рекомендациями экспертного совета представлена на рис. 2 [15].
Пациентам с выраженными симптомными ARIA (эпилептические припадки, клинические симптомы, схожие с инсультом) не проводится изменение режима титрации препарата, и им противопоказано дальнейшее лечение адуканумабом.
В настоящее время нет достаточной информации об оптимальных стратегиях терапии ARIA-E и ARIA-Н умеренной степени тяжести.
Побочные эффекты, не связанные с ARIA
Наиболее частые побочные эффекты, отмеченные у пациентов, находящихся на терапии адуканума-бом, включают головную боль, падения и диарею. Также возможны реакции в месте инъекции (наиболее часто -отек в месте инъекции и крапивница) [13, 15].
Оценка эффективности проводимой терапии
В клинических исследованиях оценка эффектив-
ности терапии адуканумабом проводилась с помощью
Wf
рис. 2. Тактика ведения пациентов с ARIA согласно рекомендациям экспертного совета [15]
следующих шкал: CDR-SB (Сумма пунктов по шкале клинической оценки деменции (Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes)), ADAS-Cog (Шкала оценки при болезни Альцгеймера - субшкала когнитивных способностей (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive Subscale)), ADCS-ADL-MCI (Кооперированное исследование при болезни Альцгеймера - опросник для оценки повседневной деятельности, версия для УКН (Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living MCI version)), Мини-тест оценки психического состояния (Mini-Mental State Examination) и Психоневрологический опросник (Neuropsychiatry Inventory Questionnaire). Время, затрачиваемое на оценку когнитивного и функционального статуса пациента при использовании вышеуказанных шкал, составляет в сред-
Лечение препаратом адуканумаб способно положительно повлиять на течение болезни
Альцгеймера. В процессе терапии необходимо контролировать
количество связанных с амилоидом патологических изменений при визуализирующих исследованиях
нем около двух часов, что малоприменимо в условиях реального приема. Поэтому для оценки и контроля эффективности терапии экспертный совет предлагает использовать Мини-тест оценки психического состояния (Mini-Mental State Examination) или MocaTest (Монреальская когнитивная шкала). Для оценки ориентации, вынесения суждений, памяти и функционирования может быть использован опросник AD8: The Washington University Dementia Screening Test (Eight-item Interview to Differentiate Aging and Dementia), также может быть использован опросник функциональной активности (Functional Activities Questionnarie (FAQ)).
Длительность и ожидаемый эффект от терапии
В настоящее время нет точных данных об оптимальной длительности терапии, однако предполагается, что чем длительнее прием патогенетической терапии, тем больший клинический эффект может быть достигнут. Ожидаемым эффектом от патогенетической терапии является замедление когнитивного и функционального снижения, улучшение текущего статуса пациента маловероятно [23]. Пациентам с выраженными симптом-ными ARIA (эпилептические припадки, клинические симптомы, схожие с инсультом) рекомендовано прекращение терапии адуканумабом. Если состояние пациента в процессе терапии адуканумабом ухудшается клинически и по данным оценки когнитивного и функционального статуса (балл по MMSE ниже 20, CDR-GS (Clinical Dementia Rating - Global Score - Общий индекс по шкале клинической оценки деменции) равен 2), клиницист должен оценить потенциальные риски и пользу продолжения терапии для конкретного пациента с учетом того, что эффективность адуканумаба не оценивалась у пациентов
в стадии умеренной и тяжелой деменции. в стадии умеренной и тяжелой деменции.
ШшШк^
поведенческая неврология / выпуск № 2, 2021
- яа-
В настоящее время в научной и клинической среде по всему миру продолжаются дебаты относительно решения FDA об ускоренном одобрении адуканумаба. Большое количество исследователей считают, что данных представленных клинических исследований недостаточно для выведения препарата в клиническую практику. Поэтому в конце сентября компания Biogen Inc. совместно с партнером Eisai Co Ltd анонсировали дизайн нового исследования безопасности и эффективности адуканумаба в реальной клинической практике. В исследование будут включены 6000 пациентов из США, период наблюдения за пациентами составит около 5 лет. Проведение такого исследования является требованием FDA с учетом первоначально ускоренной процедуры одобрения данного препарата.
Таким образом, лечение препаратом адуканумаб патогенетически обосновано и способно положительно повлиять на течение заболевания. В процессе терапии необходимо контролировать количество связанных с амилоидом патологических изменений при визуализирующих исследованиях, в случае их выявления или увеличения количества требуется более медленное повышение дозировки или временное прекращение терапии. Для более детальной оценки эффективности и безопасности адуканумаба в долгосрочной перспективе необходимо проведение дополнительных исследований.
Литература
1. Коберская Н.Н. Болезнь Альцгеймера: новые критерии диагностики и терапевтические аспекты в зависимости от стадии болезни // Медицинский совет. 2017. № 10. С. 18-24.
Коберская Н.Н. Болезнь Альцгеймера // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019. Т. 11. № 3. С. 52-60.
Prince M., Wimo A., Guerchet M. et al. An analysis of prevalence, incidence, cost & trends // Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2015. The global impact of dementia. London, 2015.
Захаров В.В. Когнитивная неврология. Практикум. М.: Медконгресс, 2019. 188 с.
Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics // Science. 2002. Vol. 297. P. 353-356. Haass C., Selkoe D.J. Soluble protein in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid p-peptide // Nature. 2007. Vol. 8. P. 656-667.
Atri A. The Alzheimer's disease clinical spectrum: diagnosis and management // Med. Clin. North Am. 2019. Vol. 103. P. 263-293.
Albert M.S., DeKosky S.T., Dickson B. et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease // Alzheimers Dement. 2011. Vol. 7. P. 270-279.
2.
4.
9. McKhann G.M., Knopman D.S., Chertkow H. et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease // Alzheimers Dement. 2011. Vol. 7. P. 263-269.
10. U.S. Food & Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. Aducanumab. Reference ID 4822820. 2021.
11. U.S. Food & Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. Aducanumab. Reference ID 4807032. 2021.
12. Arndt J.W., Qian F., Smith B.A. et al. Structural and kinetic basis for the selectivity of aducanumab for aggregated forms of amyloid-beta // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. P. 6412.
13. EMERGE and ENGAGE topline results: two phase 3 studies to evaluate aducanumab in patients with early Alzheimer's disease. Clinical trials on Alzheimer's disease / ed. by S.B. Haeberlein, C. Von Hehn, Y. Tian et al. San Diego, CA, 2019.
14. Sandrock A. Aducanumab for the treatment of Alzheimer's disease. U.S. Food & Drug Administration. Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee. 2020.
15. Cummings J., Aisen P., Apostolova L.G. et al. Aducanumab: appropriate use recommendations // J. Prev. Alzheimers Dis. 2021. Vol. 4. № 8. P. 398-410.
16. Shaw L.M., Arias J., Blennow K. et al. Appropriate use criteria for lumbar puncture and cerebrospinal fluid testing in the diagnosis of Alzheimer's disease // Alzheimers Dement. 2018. Vol. 14. P. 1505-1521.
17. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bedirian V. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment // J. Am. Geriatr. Soc. 2005. Vol. 53. P. 695-699.
18. Trzepacz P.T., Hochstetler H., Wang S. et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging I. Relationship between the Montreal Cognitive Assessment and Mini-mental State Examination for assessment of mild cognitive impairment in older adults // BMC Geriatr. 2015. Vol. 15. P. 107.
19. Sperling R.A., Jack C.R.Jr., Black S.E. et al. Amyloid-related imaging abnormalities in amyloid-modifying therapeutic trials: recommendations from the Alzheimer's Association Research Roundtable Workgroup // Alzheimers Dement. 2011. Vol. 7. P. 367-385.
20. VandeVrede L., Gibbs D.M., Koestler M. et al. Symptomatic amyloid-related imaging abnormalities in an APOE epsilon4/epsilon4 patient treated with aducanumab // Alzheimers Dement. 2020. Vol. 12. P. e12101.
21. Mayo Clinic. Clinical Trials. 221AD301 Phase 3 study of aducanumab (BIIB037) in early Alzheimer's disease. [Available from: https://www.mayo.edu/research/clinical-trials/ cls-20179704.
22. Sevigny J., Chiao P., Bussiere T. et al. The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer's disease // Nature. 2016. Vol. 537. P. 50-56.
23. Cummings J., Fox N. Defining disease modifying therapy for Alzheimer's disease // J. Prev. Alzheimers Dis. 2017. Vol. 4. P. 109-115.
