CC BY
17
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2017 - N 4
УДК:61 DOI: 10.12737/article_5a3211d56b98c0.87736162
НОВОЕ АДАПТОГЕННОЕ СРЕДСТВО «ФИТОЦЕНТ» ДЛЯ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
И.Э. МАТХАНОВ*, М.Ю. ГЕРАСИМЕНКО*, Л.Г. АГАСАРОВ*, Л.Н. ШАНТАНОВА**, С.М. НИКОЛАЕВ**, А.Г. МОНДОДОЕВ**
ФГБУ «Российский научный центр медицинской реабилитации и курортологии» МЗ РФ, Новый Арбат, 32, Москва, 121099, Россия ФГБУН «Институт общей и экспериментальной биологии» СО РАН, ул. Сахьяновой, д. 6 г. Улан-Удэ, 670047, Россия
Аннотация. Комплексное адаптогенное средство «фитоцент» стимулирует детоксицирующую функцию печени, ускоряя обезвреживание и выведение ксенобиотиков и тем самым снижает риск развития эндогенной интоксикации организма. При его введении на фоне интоксикации организма тетра-хлорметаном уменьшаются признаки развития цитолитического и холестатического синдромов, нормализуются синтетические и обменные процессы, обусловленные повышением функциональной активности цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени на фоне торможения процессов сво-боднорадикального окисления биомакромолекул и повышения активности эндогенной антиоксидантной системы организма.
Ключевые слова: растительные адаптогены, интоксикация, детоксицирующие системы печени.
«PHYTOCENT» AS A NEW ADAPTOGENIC DRUG FOR SANATORIUM-RESORT TREATMENT
OF THE PATIENTS
I.E. MATKHANOV *, M.YU. GERASIMENKO*, L.G. AGASAROV*, L.N. SHANTANOVA", S.M. NIKOLAEV**, A.G. MONDODOEV**
*
Russian Scientific Center for Restorative and Resort Medicine of the Ministry of Health of RF, Novy Arbat Street, 32, Moscow, 121099, Russia
**
Institute of General and Experimental Biology SB RAS, Russia, Sakhyanovoy 6, Ulan-Ude 670047, Russia
Abstract. A complex adaptogenic remedy "phytocent" stimulates the detoxicative function of the liver by promoting decontamination and elimination of xenobiotics from the body and, thus, decreases the risk of endogenic intoxication development in the body. Its administration on the background of the tetrachloromethane-induced intoxication diminishes the signs of cytolytic and cholestatic syndromes development and normalizes synthetic and metabolic processes due to the increase of functional activity in P-450-dependent mono-oxygen system of the liver. These effects are conditioned by the inhibition of biomacro-molecule free radical oxidation processes and the increase of bodily endogenic antioxidant system activity.
Key words: plant adaptogenes, intoxication, detoxicative systems of the liver.
Наблюдаемое в настоящее время снижение показателей уровня здоровья населения обусловлено ухудшением экологической обстановки, психо-эмоциональным стрессом, гиподинамией и гипокинезией, снижением социальной защищенности широких слоев населения. Одним из подходов к повышению эффективности профилактических и реабилитационных мероприятий, в том числе, в условиях санаторно-курортного лечения, является повышение функциональных резервов организма у лиц, ослабленных в результате воздействия неблагоприятных факторов среды или в результате перенесенных заболеваний на этапе выздоровления или реабилитации.
Среди объективных причин снижения показателей здоровья важное значение имеет увеличение ксенобиотической нагрузки на организм человека, загрязнение внутренней среды веществами, поступающими с пищей, воздухом и водой. Интенсивное поступление ксенобиотиков создает опасность развития медленной интоксикации, влекущей за собой нарушения в основных системах организма с отклонениями показателей гомеостаза и повышением риска развития заболеваний [3, 5, 12]. В этих условиях важное значение приобретают мероприятия, направленные на активацию детоксицирующих систем организма, обеспечивающих обезвреживание поступающих в организм ксенобиотиков. Одним из путей профилактики синдрома эндогенной интоксикации является назначение адаптогенных средств растительного происхождения, фармакологическая активность которых обусловлена гармоничным сочетанием биологически активных веществ, близких по структуре эндогенным соединениям организма.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2017 - N 4
В этом плане особый интерес представляет традиционная медицина, располагающая большим количеством письменных источников, в том числе - рецептурными справочниками с описанием сотен прописей лекарственных средств, прошедших многовековую практическую апробацию. Характерными особенностями указанных препаратов является многокомпонентность, обеспечивающая многоуровневое влияние на различные органы и системы организма, а также отсутствие побочных негативных эффектов при длительном применении. Нами на основе рецептурных прописей, описанных в тибетском трактате «Кунпан-Дудзи» (2008), было разработано растительное комплексное средство в виде сухого экстракта, в состав которого входит сырье следующих видов растений: девясила высокого (корневища), бадана толстолистного (черные листья), эхинацеи пурпурной (трава), шиповника (плоды) и др., условно названное «фитоцент».
Учитывая, что одним из основных органов, осуществляющих детоксикационную функцию и участвующих в реализации адаптогенного действия, является печень, целью настоящей работы явилось определение влияния комплексного растительного средства «фитоцент» на функциональное состояние печени лабораторных животных при ее токсическом повреждении тетрахлорметаном.
Материалы и методы исследования. Экспериментальная работа проведена на белых крысах-самцах линии Wistar массой 180-200 г, полученных из питомника РАН «Столбовая». Животные находились в стандартных условиях вивария ИОЭБ СО РАН в соответствии с «Правилами лабораторной практики (GLP)», Приказа МЗ РФ № 708н от 23.08.2010 г. «Об утверждении правил лабораторной практики». Эксперименты осуществлялись в соответствии с «Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей». Протокол исследований согласован с этической комиссией Института общей и экспериментальной биологии СО РАН (протокол № 19 от 16.11.2005). Острое токсическое повреждение печени у крыс воспроизводили путем подкожного введения 50% (в/в) масляного раствора тетрахлометана (СС14) в объеме 0,4 мл/100 г 1 раз в день в течение 3 дней [2, 6]. Животным опытной группы 1 водный раствор испытуемого средства вводили интрагаст-рально в экспериментально-терапевтической дозе 100 мг/кг 1 раз в сутки в течение 21 дня. В качестве препарата сравнения использовали деалкоголизированный водный раствор элеутерококка экстракта жидкого в изоэффективной дозе 5,0 мл/кг, который вводили в аналогичном режиме животным опытной группы 2. Крысы контрольной группы получали эквиобъемное количество дистиллированной воды. Для оценки фармакотерапевтической эффективности указанного средства на 7, 14 и 21 сутки опыта в сыворотке крови животных определяли активность ферментов - маркеров патологического процесса: аланин-и аспартатаминотрансферазы (АлТ, АсТ), щелочной фосфатазы, а также содержание общего билирубина на анализаторе «Sapphire 400» (Япония). Содержание гликогена в печени определяли по методу S. Seifter [13]. Желчеобразовательную и желчевыделительную функцию печени оценивали по скорости секреции и общему количеству выделенной желчи, в которой определяли содержание основных ее ингредиентов [6]. Для оценки экскреторно-поглотительной функции печени определяли скорость выведения бромсульфалеина с желчью [7]. Состояние монооксигеназной системы печени оценивали по содержанию цитохрома Р-450 в гомогенате [11] и скорости его инактивации [1]. В отдельной серии экспериментов детоксицирующую функцию печени оценивали на нтактных животных по времени наркотического сна, индуцированного однократным внутрибрюшинным введением раствора гексенала в дозе 70 мг/кг. Испытуемое средство в дозе 100 мг/кг вводили животным однократно внутрижелудочно за 1 час до введения гексенала. О продолжительности гексеналового сна судили по времени пребывания животных в боковом положении. Интенсивность процессов свободнорадикального окисления (СРО) биомакромолекул оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови [9] и в гомогенате печени [8] ; для оценки состояния антиоксидантной системы в сыворотке крови определяли активность каталазы [4] и содержание восстановленного глутатиона [10]. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Полученные данные приведены в табл. 1-4.
Результаты и их обсуждение. Полученные данные свидетельствуют, что интоксикация крыс тет-рахлорметаном сопровождается развитием цитолитического и холестатического синдромов, на что указывает существенное повышение активности аминотрансфераз (АлТ и АсТ), щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови животных контрольной группы (табл. 1). Курсовое введение «фитоцента» на фоне интоксикации крыс тетрахлорметаном оказывает выраженное гепатопротек-торное влияние, о чем свидетельствует снижение активности ферментов - маркеров острого повреждения печени. Так, на 7 сутки эксперимента у животных, получавших указанное фитосредство, отмечалась тенденция к снижению активности ферментов и концентрации билирубина. 14-дневное введение средства сопровождалось достоверным уменьшением выраженности патологического процесса, о чем свидетельствует снижение активности АлТ и АсТ соответственно на 24 и 36%; активности щелочной фосфатазы - на 30% и уменьшение содержания билирубина - на 35% по сравнению с аналогичными показателями животных контрольной группы. При исследовании на 21 сутки эксперимента у крыс опытной группы активность указанных ферментов и содержание билирубина в крови достигали значений физиологи-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2017 - N 4
ческой нормы, тогда как в контроле указанные показатели оставались выше, чем у интактных крыс. Данные, приведенные в табл. 1, свидетельствуют о том, что курсовое введение «фитоцента» стимулирует синтетическую функцию печени, в частности - процессы гликогенеза: на 7 и 14 сутки эксперимента концентрация гликогена в гомогенате печени была выше на 45 и 31% соответственно, чем у животных контрольной группы. При этом препарат сравнения оказывал аналогичное гепатопротекторное действие, нормализуя показатели цитолитического синдрома на более ранних сроках патологического процесса.
Таблица 1
Влияние «фитоцента» на биохимические показатели сыворотки крови белых крыс при повреждении печени тетрахлорметаном
Показатели Группы животных
Интактная Контрольная (ССЬ4 ) Опытная 1 (СС£4+центафит) Опытная 2 (СС£4+элеутерококк)
7 сутки
АлТ, ед/л 88,2+18,52 126,5+24,60 113,8±18,27 119,2±23,05
АсТ, ед/л 63,5+8,03 98,3±7,05 93,0±6,54 103,3±8,45
ЩФ, ед/л 113,5+10,29 223,5±30,29 217,7±32,06 224,8±32,44
Билирубин общий, мкмоль/л 5,0+0,43 13,5±0,14 12,4±0,11 12,1±1,27
Гликоген, мг% 1858,0+40,35 392,4+20,80 440,0+13,95 486,0±26,83
14 сутки
АлТ, ед/л 88,2+18,52 154,0+10,25 102,2+9,75* 115±8,47*
АсТ, ед/л 63,5+8,03 130,7+ 3,6 83,7+6,84* 100,5±7,36*
ЩФ, ед/л 113,5+10,29 227,3+8,04 157,2+9,17* 178,0±10,0
Билирубин общий, мкмоль/л 5,0+0,43 14,9+0,16 9,7+0,10* 10,1±1,37
Гликоген, мг% 1858,0+40,35 569,0+41,55 1429,4+79,5* 1082,0±102,6*
21 сутки
АлТ, ед/л 88,2+18,52 116,3+0,14 92,0+0,11* 95,4±3,45*
АсТ, ед/л 63,5+8,03 104,7+10,05 61,0+0,13* 70,5±4,92*
ЩФ, ед/л 113,5+10,29 152,0+7,48 122,4+15,11* 126,7±15,20*
Билирубин общий, мкмоль/л 5,0+0,43 8,3+0,76 5,6+0,09* 5,3±0,23*
Гликоген, мг% 1858,0+40,35 980,1+10,18 1811,0+123,00* 1560,5±18,05*
Примечание: * - здесь и далее значения, достоверно отличающиеся от данных контрольной группы при Р< 0,05; в каждой группе на соответствующих сроках было по 8-10 животных
Как следует из данных, представленных в табл. 2, курсовое введение «фитоцента» животным оказывает умеренное стимулирующее влияние на желчевыделительную функцию печени: скорость секреции желчи повышалась на 17-35% по сравнению с данными у крыс контрольной группы. Вместе с этим, установлено, что введение испытуемого фитосредства на фоне токсического повреждения печени активировало желчеобразовательную функцию печени, о чем свидетельствует повышение содержания желчных кислот, билирубина и холестерина в сецернируемой желчи. Наиболее выраженное действие проявлялось в отношении желчных кислот, их содержание в желчи увеличивалось почти на 70% по сравнению с показателями у животных контрольной группы.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2017 - N 4
Таблица 2
Влияние «фитоцента» на желчевыделительную и желчеобразовательную функцию печени белых крыс при токсическом повреждении печени (14 сутки наблюдения)
Группы животных
Показатели Интакная Контрольная (ССЬ4) Опытная 1 (ССЬ4 +фитоцент)
' в г 1 ч 6,7+0,52 3,3+0,15 3,6+0,24
5 % * § 2 ч 6,1+0,24 2,8+0,26 4,0+0,15*
§ S §1 3ч 6,2+0,61 3,3+0,15 5,3+0,23*
& g ^ « а й ь О а 4 ч 5,6+0,48 4,0+0,14 4,4+0,16*
Общее кол-во желчи, мг/100 г 1489+138 809+67 976+23*
Желчные к-ты, мг/100 г 6,19 3,55 6,01
Билирубин, мг/100 г 0,087 0,069 0,070
Холестерин, мг/100 г 0,065 0,053 0,056
Из данных, приведенных в табл. 3 следует, что введение тетрахлорметана белым крысам сопровождается выраженным нарушением экскреторно-выделительной и детоксицирующей функции печени, на что указывает задержка элиминации бромсульфалеина (БСФ) из организма и удлинение наркотического сна, индуцированного введением гексенала. На фоне курсового введения испытуемого фитосредства скорость элиминации БСФ с желчью повышается на 25%, а время гексеналового сна уменьшается в среднем на 30% по сравнению с аналогичными показателями у животных контрольной группы. Учитывая, что метаболизм и обезвреживание гексенала осуществляется в печени, можно полагать, что испытуемое средство стимулирует детоксицирующую функцию печени. Исследование функциональной состоятельности монооксигеназной системы печени показало, что повышение ее детоксицирующей функции под влиянием испытуемого средства обусловлено повышением содержания цитохрома Р-450 в мик-росомальной фракции в 2,3 раза по сравнению с показателями у животных контрольной группы. Кроме того, у крыс опытной группы 1 отмечается менее выраженная инактивация восстановленного гемопро-теида: скорость перехода цитохрома Р-450 в функционально неактивный цитохром Р-420 уменьшается на 54% по сравнению с данными в контроле.
Таблица 3
Влияние «фитоцента» на экскреторно-эвакуаторную и детоксицирующую функции печени белых крыс при интоксикации тетрахлорметаном (14 сутки)
Группы животных Интактная Контрольная (ССЬ4) Опытная 1 (ССЬ4 +фитоцент)
Период полувыведения БСФ, % 100 144 120
Продолжительность гексеналового сна, мин 28,5 ± 1,65 53,2 ± 3,48 38,8 ± 2,54*
Содержание цитохрома Р-450, нмоль/мг белка 0,72+ 0,045 0,24+ 0,016 76,7+ 3,25*
Инактивация цитохрома Р-450, % 28,7+ 1,32 0,55+ 0,025* 35,2+ 2,08*
Установлено, что повреждение печени тетрахлорметаном сопровождается индукцией процессов СРО биомакромолекул (табл. 4). Как следует из приведенной таблицы, курсовое введение животным «фитоцента» сопровождается снижением концентрация МДА в сыворотке крови и гомогенате печени соответственно на 48 и 30% по сравнению с аналогичными показателями в контроле, что указывает на снижение выраженности свободнорадикальных процессов у животных опытной группы 1. Одновременно с этим, под влиянием испытуемого средства наблюдается повышение потенциала антиоксидантной системы: активность каталазы в сыворотке крови повышалась на 90%, а содержание восстановленного глутатиона - на 50% по сравнению с таковыми у крыс контрольной группы. Показано, что антиоксидант-ная активность «фитоцента» несколько превосходила таковую у препарата сравнения.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2017 - N 4
Таблица 4
Влияние «фитоцента» на содержание продуктов СРО в тканях и активность каталазы у белых крыс при остром повреждении печени тетрахлорметаном (14 сутки)
Группы животных МДА в гомогенате печени, нмоль/г МДА в сыворотке крови, мкмоль/мл Каталаза, мкат/л Восст. глутати-он, ммоль/л
Интактная 0,35+0,02 2,1+0,16 1,8+0,11 24,3+2,40
Контрольная (ССЬ4) 0,79+0,05 5,7+0,36 1,0+0,25 11,5+1,95
Опытная 1 (ССЬ4 +центафит) 0,53+0,04* 3,0+0,15* 2,5+0,25* 25,5+2,40*
Опытная 2 (СС14+элеутерококк) 0,60±0,02* 4,1±0,12* 1,9±0,17* 26,3±1,36
Таким образом, исследование комплексного растительного средства «фитоцент» показало, что его курсовое введение белым крысам при интоксикации тетерахлометаном стимулирует детоксицирующую функцию печени, ускоряя обезвреживание и выведение ксенобиотиков. На фоне введения испытуемого фитосредства уменьшаются признаки развития цитолитического и холестатического синдромов, а также нормализуются синтетические и обменные процессы в печени животных. Показано, что активация де-токсицирующей функции печени под влиянием указанного средства обусловлена повышением функциональной активности цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени на фоне торможения процессов свободнорадикального окисления биомакромолекул и повышения активности эндогенной ан-тиоксидантной системы организма, благодаря чему обеспечивается стабилизация мембранных структур гепатоцитов и нормализуется функционирование мембраносвязанных ферментных систем не только печени, но и организма в целом.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют, что «фитоцент» оказывает комплексное восстанавливающее влияние на параметры функционального состояния печени благодаря широкому спектру биологически активных веществ, содержащихся в его составе. Можно полагать, что на фоне коррекции функций печени и снижения риска развития эндогенной интоксикации организма, можно добиться улучшения общего состояния пациентов, находящихся на стадии выздоровления. Учитывая, что в общей системе оздоровительно-реабилитационных мероприятий важное место занимает санаторно-курортное лечение, полученные результаты аргументируют применение адаптогенного средства «фитоцент» для повышения его эффективности.
Литература
1. Бачманова Г.И. Реконструкция монооксигеназной системы микросом печени: Автореф. дисс. д. мед. наук. М., 1983. 25 с.
2. Венгеровский А.И., Маркова И.В., Саратиков А.С. Методические указания по изучению гепа-тозащитной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С. 228-232.
3. Воробьева О.В. Стресс и расстройства адаптации // РМЖ. 2009. Т. 17, № 11. С. 789-794.
4. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Методы определения активности каталазы // Лабораторное дело. 1988. №1. С. 16-19.
5. Николаев С.М. Фитофармакотерапия и фитофармакопрофилактика заболеваний. Улан-Удэ, 2012. 286 с.
6. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. Миронова А.Н. Москва, 2012. 398 с.
7. Соловьев В.И., Егоренко Г.Г., Фирсов А.А. Использование математической модели фармако-кинетики при изучении функции печени у белых крыс методом бромсульфалеиновой пробы // Лабораторное дело. 1976. № 9. С. 538-542.
8. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тио-барбитуровой кислоты. Современные методы в биохимии. М., 1977. С. 66-68.
9. Темирбулатов Р.А., Селезнев Е.И. Метод повышения интенсивности свободнорадикального окисления липидсодержащих компонентов крови и его диагностическое значение // Лабораторное дело. 1981. №4. С. 209-211.
10. Akerboom T. P. M., Sies H. Assay of glutathione, glutathione disulfide and glutathione mixed disulfides in biological samples // Methods Enzymol. 1981. V.77. P. 373-382.
11. Omura T., Sato R. The carbon monoxide-binding pigment liver microsomes. Solubilization, purification and properties // J. Biol. Chem. 1964. №2. P. 2379-2385.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2017 - N 4
12. Panossian A., Wikman G. Effects of adaptogens on the central nervous system and the molecular mechanisms associated with their stress-protective activity // Pharmaceuticals. 2010. №3. P. 188-224.
13. Seifter S. The estimation of Glycogen with the Antron Reagent // Arch. Biochem. 1950. Vol. 25. P. 191-200.
References
1. Bachmanova G.I. Rekonstruktsiya monooksigenaznoy sistemy mikrosom pecheni [econstruction of the monooxygenase system of liver microsomes][dissertation]. Moscow (Moscow region); 1983. Russian.
2. Vengerovskiy AI, Markova IV, Saratikov AS. Metodicheskie ukazaniya po izucheniyu gepatozash-chitnoy aktivnosti farmakologicheskikh veshchestv [Methodological guidelines for the study of hepatoprotective activity of pharmacological substances]. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv. Moscow; 2000. Russian.
3. Vorob'eva OV. Stress i rasstroystva adaptatsii [Stress and adjustment disorders]. RMZh. 2009;17(11):789-94. Russian.
4. Korolyuk MA, Ivanova LI, Mayorova IG. Metody opredeleniya aktivnosti katalazy [Methods for the determination of catalase activity]. Laboratornoe delo. 1988;1:16-9. Russian.
5. Nikolaev SM. Fitofarmakoterapiya i fitofarmakoprofilaktika zabolevaniy [Fitofarmacija and phyto-pharmacological diseases]. Ulan-Ude; 2012. Russian.
6. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv [The guidelines for preclinical studies of pharmaceuticals]. Chast' pervaya. pod red. Mironova AN. Moscow; 2012. Russian.
7. Solov'ev VI, Egorenko GG, Firsov AA. Ispol'zovanie matematicheskoy modeli farmakokinetiki pri izuchenii funktsii pecheni u belykh krys metodom bromsul'faleinovoy proby [Use of mathematical models of pharmacokinetics in the study of the liver in white rats by the method of bromsulfaleinovoy samples]. Labora-tornoe delo. 1976;9:538-42. Russian.
8. Stal'naya ID, Garishvili TD. Metod opredeleniya malonovogo dial'degida s pomoshch'yu tiobarbituro-voy kisloty [Method for the determination of malondialdehyde using thiobarbituric acid.]. Sovremennye metody v biokhimii. Moscow; 1977. Russian.
9. Temirbulatov RA, Seleznev EI. Metod povysheniya intensivnosti svobodnoradikal'nogo okisleniya li-pidsoderzhashchikh komponentov krovi i ego diagnosticheskoe znachenie [Method of increasing the intensity of free radical oxidation of lipid-containing blood components and its diagnostic value]. Laboratornoe delo. 1981;4:209-11. Russian.
10. Akerboom TPM., Sies H. Assay of glutathione, glutathione disulfide and glutathione mixed disulfides in biological samples. Methods Enzymol. 1981;77:373-82.
11. Omura T, Sato R. The carbon monoxide-binding pigment liver microsomes. Solubilization, purification and properties. J. Biol. Chem. 1964;2:2379-85.
12. Panossian A, Wikman G. Effects of adaptogens on the central nervous system and the molecular mechanisms associated with their stress-protective activity. Pharmaceuticals. 2010;3:188-224.
13. Seifter S. The estimation of Glycogen with the Antron Reagent. Arch. Biochem. 1950;25:191-200.
Библиографическая ссылка:
Матханов И.Э., Герасименко М.Ю., Агасаров Л.Г., Шантанова Л.Н., Николаев С.М., Мондодоев А.Г. Новое адапто-генное средство «фитоцент» для санаторно-курортного лечения больных // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2017. №4. Публикация 2-15. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2017-4/2-15.pdf (дата обращения: 30.11.2017). DOI: 10.12737/article_5a3211d56b98c0.87736162.
