CC BY
17
DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-3-51-63
Новая мутация в гене TRIP4, ассоциированная с фенотипом врожденной мышечной дистрофии типа Давиньон-Шове (клинический случай)
Т.В. Кожанова1' 2, С.С. Жилина1' 2, Т.И. Мещерякова1, М.Ю. Шорина1, И.Ф. Деменьшин1, Г.Г. Прокопьев1, И.В. Канивец3, В.С. Сухоруков4, П.Л. Ануфриев4, Т.И. Баранич2, 4, А.А. Козина2, А.Г. Притыко1, 2
1ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В. Ф. Войно-Ясенецкого
Департамента здравоохранения г. Москвыi»; Россия, 119620 Москва, ул. Авиаторов, 38;
2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»
Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1;
3ООО «Геномед»; Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5.
4ФГБНУ«Научный центр неврологии»; Россия, 125367Москва, Волоколамское шоссе, 80
Контакты: Татьяна Викторовна Кожанова [email protected]
Врожденные мышечные дистрофии и врожденные миопатии представляют собой гетерогенную группу нервно-мышечных заболеваний, приводящих к гипотонии, прогрессирующей мышечной слабости и дистрофическим или структурным признакам при мышечной биопсии. В настоящее время описано 34 гена, связанных с врожденной мышечной дистрофией. Впервые в России представляется клинический случай редкой формы врожденной мышечной дистрофии, обусловленной гомозиготной мутацией в гене TRIP4, у пациента с дыхательной недостаточностью, требующей респираторной поддержки, неврологической симптоматикой, мышечной гипотонией, множественными врожденными пороками развития опорно-двигательной системы. В результате проведенного полноэкзомного секвенирования выявлен ранее не описанный патогенный вариант нуклеотидной последовательности в гене TRIP4 в гомозиготном состоянии, приводящий к остановке синтеза полнофункционального белка (chr15:64686179, c.136C>T, p.Arg46Ter, 2-й экзон, NM_016213.4). Мутация в гене TRIP4 была валидирована методом секвенирования по Сэнгеру у ребенка, и исследовано ее происхождение. Мать и отец девочки являются носителями гетерозиготного варианта в гене TRIP4. Выявление генетической причины редкой формы нервно-мышечного заболевания важно для определения тактики ведения пациента и медико-генетического консультирования семьи, а также уточнения патогенеза редкой патологии.
Ключевые слова: врожденная мышечная дистрофия, ген TRIP4, мышечная гипотония, дыхательная недостаточность, контрактуры
Для цитирования: Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И. и др. Новая мутация в гене TRIP4, ассоциированная с фенотипом врожденной мышечной дистрофии типа Давиньон-Шове (клинический случай). Нервно-мышечные болезни 2021;11(3):51-63. DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-3-51-63.
New mutation in the TRIP4 gene associated with congenital muscular dystrophy Davignon-Chauveau type (clinical case)
T. V Kozhanova1,2, S . S . Zhilina1,2, T. I. Mescheryakova1, M. Yu. Shorina1, I. F. Demenshin1, G. G. Prokopiev1, I. V Kanivets3, VS. Suchorukov4, P. L. Anufriev4, T. I. Baranich2,4, A.A. Kozina2, A. G. Prityko1, 2
'St. Luka's Clinical Research Center for Children; 38Aviatorov St., Moscow 119620, Russia; 2Pirogov Russian National Research Medical University; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia; 3Genomed; Build. 5, 8 Podolskoe Shosse, 115093 Moscow, Russia; 4Research Center of Neurology; 80 Volokolamskoe Shosse, 125367Moscow, Russia
Contacts: Tatyana Viktorovna Kozhanova [email protected]
Congenital muscular dystrophies are heterogeneous groups of neuromuscular diseases leading to hypotonia, progressive muscle weakness and dystrophic or structural signs in muscle biopsy. At the present time, 34 genes associated with congenital
muscular dystrophy have been described. The clinical case of a rare form of congenital muscular dystrophia associated with a homozygous mutation in the TRIP4 gene in a patient with respiratory failure requiring respiratory support, neurological symptoms, muscular hypotonia, and multiple congenital malformations of skeletal system is presented for the first time in Russia. The undescribed pathogenic homozygous variant of the nucleotide sequence in the TRIP4 gene (chr15:64686179, c.136C>T, p.Arg46Ter, 2 exon, NM_016213.4) was detected by whole exome sequencing. The mutation in the TRIP4 gene was validated by Sanger sequencing in a child and its origin was investigated. The mother and father of the girl are carriers of the heterozygous variant in the TRIP4 gene. Identification of the genetic cause of a rare form of neuromuscular disease is important for determining the tactics of patient management and medical and genetic counseling of the family, as well as clarifying the pathogenesis of a rare pathology.
Key words: congenital muscular dystrophy, TRIP4 gene, muscle hypotonia, respiratory failure, contractures
For citation: Kozhanova T.V., Zhilina S.S., Mescheryakova T.I. et al. New mutation in the TRIP4 gene associated with congenital muscular dystrophy Davignon-Chauveau type (clinical case). Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2021;11(3):51-63. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-3-51-63.
Введение
Врожденные мышечные дистрофии (ВМД) и врожденные миопатии (ВМ) — генетически гетерогенные группы врожденных мышечных болезней с ранним началом [1, 2]. Общими клиническими проявлениями заболеваний являются начало, как правило, в 1-й год жизни, отставание моторного развития, медленно прогрессирующая мышечная слабость, приводящая к нарушению или отсутствию движений, скелетные деформации и, в некоторых случаях, дыхательная недостаточность и/или поражение сердца, которые приводят к ранней смерти [2]. В настоящее время отсутствует патогенетическая терапия ВМД и ВМ. Гистологическая картина биоптата мышечной ткани при ВМД характеризуется дистрофическими изменениями (небольшие круглые волокна, выраженное увеличение эндомизиальной соединительной ткани и, реже, некротизированные мышечные волокна) без гистологических признаков другого заболевания [3]. В отличие от ВМД, для ВМ характерны относительная сохранность мышечных волокон с наличием специфических структурных изменений и отсутствие разрастания соединительной ткани [4]. При ВМ в мышечных волокнах присутствуют множественные мелкие очаги саркомерной дезорганизации и истощения митохондрий (так называемые мини-стержни) [5, 6]. Среди описанных изменений могут быть немалиновые тельца, центральные ядра, «стержневые» структуры (центральные стержни, мини-стержни, множественные стержни) и периферические (субсарколемные) аномальные скопления миофибрилл в форме полумесяца, называемые колпачками, которые лежат в основе диагностики «кэп»-миопатии [7].
Большинство форм ВМД наследуются аутосомно-рецессивно и связаны со структурными дефектами или нарушением гликозилирования внеклеточных или сарколемных мембранных белков (таких как коллаген VI, ламинин альфа-2 или альфа-дистрогликан), которые приводят к изменению трансмембранной связи между внеклеточным матриксом и цитоскелетом [3, 8]. Редкая, аутосомно-доминантная форма ВМД обусловлена мутациями в ламине А/С, промежуточ-
ном филаменте ядерной оболочки, кодируемом геном LMNA [9].
Типы наследования ВМ более неоднородны, но в соответствии с их гистологическими проявлениями патофизиологические механизмы, как правило, затрагивают внутриклеточные белки. Подавляющее большинство генетически доказанных форм ВМ ассоциированы с мутациями в генах, которые кодируют сократительные, строительные или регуляторные компоненты саркомера, участвующие в генерации миофи-брилл (такие как альфа-актин, небулин, миозин, тро-помиозин, тропонин или титин) [10, 11], или белки, первично или вторично участвующие в возбуждении и сокращении (рианодиновый рецептор RyR1 [12], Stac3 [13, 14]), и фосфатазы фосфоинозитида, участвующие в ремоделировании мембраны [15, 16]. Несмотря на прогресс в идентификации генетических основ ВМД и ВМ, у значительной доли пострадавших семей не выявлены дефекты известных генов, и они остаются генетически неохарактеризованными. Например, в случае фенотипически и генетически гетерогенной аутосомно-рецессивной формы ВМ — многостержневой болезни (МСБ) [6, 17, 18].
Классический и наиболее распространенный фенотип МСБ характеризуется аксиальной мышечной слабостью, ригидностью позвоночника, сколиозом и ранней дыхательной недостаточностью и обусловлен мутациями в гене SEPN1, кодирующем селенопротеин N антиоксидантный фермент эндоплазматического ре-тикулума [19].
Мутации в генах RYR1 или TTN также могут быть причиной МСБ [18, 20], в то время как изменения в MYH7, DOK7, МЕС^10 или CCDC78 были описаны при министержневой миопатии только в нескольких семьях [21—24]. В целом до 40 % случаев стержневой миопатии [25] остаются генетически неохарактеризо-ванными. У части пациентов с клиническими проявлениями ВМД (проксимальная слабость, гипермобильность суставов, контрактуры сгибателей пальцев и кожные аномалии (кератоз, гиперэластичность и гипертрофия рубцов)) мутации в генах, кодирующих
коллаген VI (COL6A1, COL6A2 или COL6A3), фукутин, мерозин и др., не обнаружены [26—29]. При редкой форме ВМ, «кэп»-миопатии, только у 5 пациентов были найдены мутации в генах TPM2, TPM3 и ACTA1 [7, 30]. Вследствие этого генетическая диагностика и консультирование не всегда возможны для пораженных семей, а патомеханизмы, вовлеченные в данные заболевания, далеко не полностью понятны.
В данной статье представляется клинический случай редкой формы ВМД, ассоциированной с мутацией в гене TRIP4, приводящей к истощению транскрипционного коактиватора ASC-1. Исследования ex vivo и in vitro продемонстрировали, что отсутствие ASC-1 приводит к значительным дефектам в росте миотуб.
Клинический случай
В отделении реанимации и интенсивной терапии с палатами для новорожденных детей наблюдалась пациентка в возрасте 2 мес. Из анамнеза известно, что девочка от 1-й беременности, протекавшей с ангиной с подъемом температуры до фебрильных значений в Iтриместре у матери 19 лет с отягощенным акушерско-ги-некологическим анамнезом (миома матки), от 1-х оперативных родов в 39 нед (безводный период — 1 сут) с высоким боковым разрывом плодного пузыря. Воды светлые. У отца в 1-м браке здоровый сын.
Девочка больна с рождения. Состояние ребенка в родильном доме: извлечена живая доношенная девочка, оценка по шкале Апгар — 6/7баллов, масса тела — 3100 г, рост — 50 см. Состояние при рождении тяжелое, обусловлено дыхательной недостаточностью, неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения за счет церебральной депрессии. При рождении выявлены множественные врожденные пороки развития опорно-двигательной системы (контрактуры и деформации), артрогрипоз. После рождения пациентка интубирована, начата искусственная вентиляция легких (ИВЛ)/SIMV. Со 2-х суток жизни отмечена отрицательная динамика за счет нарастания дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Респираторная поддержка ИВЛ/HFO. На 3-и сутки ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии для дальнейшего наблюдения и лечения. По клинико-лабораторным данным диагностирована врожденная пневмония. Желтуха прошла к 8-м суткам жизни. Отечный синдром купирован к 9-м суткам жизни.
По данным рентгенографии черепа в 2 проекциях выявлены кефалогематома правой теменной кости, расхождение венечного шва в верхнем отделе. С учетом кефа-логематомы правой теменной кости выполнена серия рентгенограмм костей черепа, травматические костные повреждения не определялись. Диагностирован кранио-стеноз. Пациентка была консультирована нейрохирургом, рекомендовано решить вопрос о пункции кефалогемато-мы после 10-х суток жизни. По данным нейросонографии патологии не выявлено. При эхокардиографии выявлены
открытое овальное окно, дополнительная хорда левого ^ желудочка. >
Для дальнейшего лечения и обследования ребенок был переведен в отделение реанимации и интенсивной тера- о пии с палатами для новорожденных ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы».
На момент осмотра ребенок в сознании (GCS 13 = E4V4M5 по шкале Глазго). На осмотр реагирует мимикой и двигательной активацией, глаза открывает спонтанно, взор не фиксирует. Ребенок интубирован оротрахе-ально. Реакция на трубку умеренно выражена. Окружность головы 34 см, большой родничок 2,0 х 2,0 см на уровне кости. Справа в теменно-затылочной области пальпируется мягкотканное образование диаметром 9 х4мм с краевой оссификацией. При пальпации — флуктуация и эмоциональный эквивалент болевой реакции в виде гримасы плача. Зрачки D = S. Фотореакция сохранена. Движение глазных яблок содружественное; V — нижняя челюсть плотно примыкает к верхней; IX, X — глоточные, небные рефлексы вызываются с задержкой; кашлевой рефлекс вызывается. Мышечная дистония: на фоне мышечной гипотонии повышение тонуса в разгибателях конечностей. Руки выпрямлены вдоль туловища, на правой кисти — лангета. Ноги согнуты в коленных суставах, разогнуты в тазобедренных и разведены в стороны, стопы в умеренном тыльном сгибании. Коленные рефлексы вызываются, но быстро истощаются. Безусловные рефлексы новорожденного: защитный хорошо выражен, поисковый, ладонно-ротовой, хватательный; рефлексы Переса, Галанта симметричные средней живости. Отсутствует сосательный рефлекс. Рефлексы опоры и автоматической походки и Бауэра не исследованы; симметричный живой рефлекс Бабинского.
По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга отмечены признаки наружной гидроцефалии, регионарной вентрикуломегалии. При проведении ультразвукового исследования тазобедренных суставов выявлены задержка созревания тазобедренных суставов с обеих сторон и дисплазия слева. Видеоэлектроэнцефа-лографический мониторинг не выявил эпилептической активности. Заключение кардиолога: синусовая тахикардия, вторичная миокардиодистрофия. Заключение офтальмолога: органическое поражение проводящих путей зрительного анализатора. При фиброларингоскопии выявлены парез надгортанника справа, грануляция голосовой складки слева. Заключение травматолога: множественные контрактуры суставов конечностей, дисплазия тазобедренных суставов. Уровень креатинфосфокиназы при поступлении — 29,8 Ед/л, через 2 мес — 47 Ед/л; уровень креатинфосфокиназы-МВ — 33,1 Ед/л (норма до 295 Ед/л у детей до 6 мес).
С учетом анамнеза, тяжести состояния и статуса ребенка, наличия множественных врожденных пороков развития ребенок был консультирован врачом-генетиком.
I] Фенотипические особенности: ограничение ротации г» в правой и левой руке, недоразвитие плечевого пояса, ограничение сгибания рук в локтевых суставах, контрак-о туры в локтевых, коленных и тазобедренных суставах. Низко посаженные ушные раковины, арахнодактилия, гипертелоризм, готическое небо, краниостеноз, плагио-цефалия. В области лопатки определяется мягкотканное образование (фибромиома). В период бодрствования ребенок переводится на самостоятельное дыхание, но при засыпании сатурация снижается и параметры ИВЛ ужесточаются (ИВЛ с повышением давления на вдохе и увеличением концентрации кислорода в дыхательной смеси). Заключение: множественные врожденные пороки развития. Синдром фетальной акинезии. Нейрогенный артрогрипоз.
С учетом неэффективности дыхания пациентки преимущественно во сне проведен поиск мутаций в гене РН0Х2В для исключения синдрома центральной врожденной гиповентиляции в лаборатории ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы», обнаружено нормальное число копий СCN — повторов в гене РН0Х2В. Последующее полноэкзомное секвенирование в лаборатории ООО «Ге-номед» выявило ранее не описанный вариант нуклеотид-ной последовательности в гене TRIP4 в гомозиготном
состоянии, приводящий к остановке синтеза полнофункционального белка (chr15:64686179, c.136C>T, p.Arg46Ter, 2-й экзон, NM016213.4). Мутации в гене TRIP4 в гомозиготном состоянии описаны у пациентов с ВМД типа Давиньон—Шове и спинальной мышечной атрофией (СМА) с врожденными переломами костей (musculardystrophy, congenital, Davignon—Chauveau type (MIM: 617066; ORPHA: 486815), spinal muscular atrophy with congenital bone fractures 1 (MIM: 616866; ORPHA: 486811)) с ауто-сомно-рецессивным типом наследования. Частота выявленного варианта нуклеотидной последовательности в контрольной выборке gnomAD составляет 0,002 % (rs553667435). После получения информированного согласия родителей мутация в гене TRIP4 была валидирована методом секвенирования по Сэнгеру у ребенка, и исследовано ее происхождение. Мать и отец девочки являются носителями гетерозиготного варианта в гене TRIP4.
На основании результатов генетического исследования ребенку выставлен диагноз ВМД типа Давиньон— Шове, ассоциированной с гомозиготной мутацией в гене TRIP4 (MIM: 617066; ORPHA: 486815).
Ребенок умер в возрасте 6 мес вследствие полиорганной недостаточности. Патолого-анатомический диагноз: код по МКБ — G71.0. Основное заболевание: ВМД типа Да-виньон—Шовe, вероятно, ассоциированная с мутацией в гене TRIP4: вялый тетрапарез, бульбарно-псевдобульбарный
П б
а б
- л -Г „ Я t -'-j/ + гл^ ' á^Fü. щЧ' - V j
V i , Ii Ki * Ö» ' =.■'■ ' „ . - - ' . 1 .. - Ч./: .
в
* * 1 " шятШс * ' ■ дога ■ * * it ' и"- "ЛÄ' í S
* тж.
Щ]
A' jV- Ш V КI ■
* ^''ЩЯшш
г JK j •. ■ ¡¿i «. ■ 41 гк&г
тш/t> • $
7 ,bl\'í® /У
ш
т
S ^wrfls ^
Посмертное гистологическое исследование мышечной ткани. Мышечная ткань диафрагмы, окраска гематоксилином и эозином: а—в — х 100; г — х 400. Характерные для миодистрофии изменения (некрозы мышечных волокон, разрастание соединительной ткани эндомизия) не выражены. Большое число мышечных волокон характеризуются наличием центральных ядер (указаны стрелками)
Postmortem histological examination of muscle tissue. Muscle tissue of the diaphragm, stained with hematoxylin and eosin: а—в — х 100; г — х 400. Changes characteristic of myodystrophy (necrosis of muscle fibers, proliferation of connective tissue endomysium) are not expressed. A large number of muscle fibers are characterized by the presence of central nuclei (arrows)
синдром, дисфагия смешанного генеза, синдром фетальной акинезии, нейрогенный артрогрипоз (по клиническим данным), дистрофические изменения скелетных мышц.
Проведена посмертная световая микроскопия поперечно-полосатой скелетной мышечной ткани (диафрагма) и спинного мозга (парафиновые срезы: окраска гематоксилином и эозином, по Ван Гизону, PAS). Мышечная ткань: признаки мышечной дистрофии (некротические изменения мышечных волокон, их замещение соединительной тканью, расширение эндомизия) не выражены. Признаки воспалительных изменений (лимфоцитарно-макро-фагальная инфильтрация эндомизия, перифасцикулярная атрофия) не выражены. Большая часть мышечных волокон значительно различаются по своим диаметрам и имеют признаки выраженной незрелости (включая стадию миотубов) и центрально расположенные ядра (см. рисунок). В срезах спинного мозга выявляются умеренные спонгиоформные изменения белого вещества. В сером веществе, особенно в задних рогах, — расширение пери-целлюлярных пространств с деформацией части нейронов, хроматолизом и цитолизом некоторых клеток. Определяются венозно-капиллярный эритростаз и тром-бообразование.
Заключение: выражены признаки центральноядерной миопатии. Диффузный отек участка спинного мозга на фоне расстройства гемоциркуляции. Признаки, характерные для спинальной амиотрофии, отсутствуют.
Обсуждение
Врожденные мышечные дистрофии и ВМ представляют собой гетерогенную группу нервно-мышечных заболеваний, приводящих к гипотонии, прогрессирующей мышечной слабости и дистрофическим или структурным признакам при мышечной биопсии. В большинстве случаев ВМД возникают в результате разрушения мышечных волокон и замещения их соединительной тканью [31]. Напротив, ВМ вызваны аномалиями сократительного матрикса или структур, поддерживающих эффективную связь между возбуждением и сокращением, включая Т-трубочки, сарко-плазматический ретикулум и др. Исторически ВМД и ВМ диагностировались на основании характерных клинических особенностей и гистопатологических признаков, однако с увеличением доступности генетической диагностики стало ясно, что данная группа заболеваний является клинически и генетически чрезвычайно гетерогенной [32].
В дополнение к оценке широкого фенотипическо-го спектра ВМД и ВМ улучшение генетического тестирования привело к открытию большого числа новых генов, связанных с ВМД и фенотипами ВМ. В настоящее время описано 34 гена, связанных с ВМД, и 35 генов, связанных с ВМ [33]. ВМД сопровождаются гипотонией и прогрессирующей слабостью мышц, задержкой двигательного развития. Часто на фоне ВМД развиваются контрактуры, нарушения со стороны
органов зрения и центральной нервной системы. Дан- ^ ные о молекулярно-генетических основах ВМД позво- > лили составить классификацию патологий. Исходя из генетического и биохимического дефекта, выделяют о следующие группы ВМД:
— обусловленные дефектами структурных протеинов (ВМД Ульриха, Бетлема, мерозин-дефицитная форма, интегрин-дефицитная, с буллезным эпидермо-лизом, с гипермобильностью суставов);
— связанные с дефектами гликозилирования (синдром Уокера—Варбурга, цереброокулярная миоди-строфия, ВМД Фукуямы, ВМД с гипертрофией мышц, с аномальным гликозилированием альфа-дистрогликана и тяжелой умственной отсталостью, с псевдогипертрофией, макроглоссией и дыхательной недостаточностью);
— вызванные дефектами белков эндоплазматическо-го ретикулума и ядра (синдром ригидного позвоночника, LMNA-дефицитная ВМД);
— прочие формы (ВМД с нарушением структуры митохондрий и т. д.).
В данной статье представлен клинический случай редкой формы врожденного мышечного заболевания, обусловленного гомозиготной мутацией в гене ТЫР4.
Ген ТШР4 состоит из 67,5 т. п. н., содержит 13 эк-зонов и кодирует 65 кДа белок ASC-1 (активирующий сигнал коинтегратор-1), малоизвестный коактиватор транскрипции. Белок АБС-1 является регулятором ми-огенеза, влияющим на рост миотубов. Сообщалось, что ТЫР4 выражен повсеместно, но до недавнего времени никогда не упоминалось о его связи с развитием скелетных мышц или их функциями. Чтобы прояснить эту потенциально новую роль белка ASC-1, L. Davignon и соавт. (2016) сначала проанализировали с помощью вестерн-блоттинга профиль экспрессии ASC-1 во взрослых тканях мыши, включая различные скелетные мышцы [1]. Белок ASC-1 экспрессировался в 10 раз ниже во всех мышцах аксиальной группы (параверте-бральных мышцах, диафрагме) по сравнению с мышцами конечностей. Это распределение согласуется с клиническим фенотипом описанных пациентов [1].
В настоящее время в мире описаны 4 пациента с ВМД типа Давиньон—Шове (см. таблицу).
У описанных L. Davignon и соавт. (2016) пациентов был выявлен вариант нуклеотидной последовательности, приводящий к остановке синтеза полнофункционального белка (c.950G>A ^М_016213.4), р^297Тег), локализованный в 7-м экзоне гена [1]. Вариант был выявлен в гомозиготном состоянии у всех 4 пациентов, в гетерозиготном состоянии — у их родителей. Авторы подчеркнули, что морфологическая картина мышечных изменений включает признаки как ВМ, так и ВМД.
В нашем случае выявлен ранее не описанный вариант нуклеотидной последовательности в гене ТЫР4 в гомозиготном состоянии, приводящий к остановке синтеза полнофункционального белка (^15:64686179,
Клиническая характеристика пациентов с врожденной мышечной дистрофией типа Давиньон—Шове [1] Clinical characteristics of patients with congenital muscular dystrophy Davignon—Chauveau [1]
Пациент,
пол, возраст
Перинатальный период
Раннее моторное развитие
Острая гипоксия плода, оценка по шкале Апгар 6/8. Неонатальная гипотония, слабые движения в конечностях, питание через назогастральныйзонд Муж., в первые 2 года,
20 лет вентиляционная
Male, 20 поддержка
years Acute fetal hypoxia (DIP2),
APGAR 6/8. Neonatal hypotonia (>axial), poor limb antigravity movements, intermittent NG feeding in the first 2 years, neonatal ventilatory assistance
Задержка моторного развития Delayed motor milestones
Максимальная двигательная способность Maximum motor ability
В 14 лет: стоит без поддержки, делает несколько шагов в помещении
с ходоком, ест самостоятельно At 14 years: Standing unsupported, walking a few steps indoors with a walker, eating alone
Оценка двигательной способности Сколиоз
Evolution of motor performance Scoliosis
Ригидный позвоночник
Rigid spine
Улучшение до 14 лет, +++
медленно прогресси- С 8 лет.
рующее развитие после Артродез
этого. С 15 лет в инва- в 15 лет
лидной коляске From
Improving until age 14 years, age 8 years.
slowly progressive Arthrodesis
afterwards. WCB at 15 years at 15 years
++
Неонатальная гипотония, Жен., слабые движения
9 лет в конечностях
Fem, 9 Neonatal hypotonia
years (>axial), poor limb antigravity
movements
Задержка моторного развития (пошла без поддержки в 4 года) Delayed motor milestones (walked unsupported at 4 years)
В 7 лет: ходит без поддержки >50 мес (ковыляющая походка), может поднять стул с трудом At 7 years: walking unsupported >50 months (waddling gait), could raise
from a chair with difficulties
Улучшение до 7 лет,
затем стабильное ++
или медленно прогрес- С 9 лет.
сирующее развитие. Артродез
С 11 лет в инвалидной в 12 лет
коляске From
Improving until age 7 age 9 years.
years, then stable or slowly Arthrodesis
progressive, at 12 years WCB at 11 years
++
Жен., 16 мес Fem, 16 months
Жен., 5 лет Fem, 5 years
Гидрамнион, дистоция плеча с поражением левого плечевого сплетения, оценка по шкале Апгар 3/5/7. Неонатальная гипотония, слабые движения в конечностях, слабый Задержка крик, слабое глотание, моторного питание через назогастраль- развития ный зонд в возрасте 7 мес Delayed motor Hydramnios, shoulder dystocia milestones with left brachial plexus lesion, APGAR 3/5/7. Neonatal hypotonia (>axial), poor antigravity movements, weak cry, poor deglutition, transient NG feeding at age 7 months
Неонатальная гипотония,
трудности в питании, респираторные нарушения, Задержка гастроэзофагеальный моторного рефлюкс, гастростома развития Neonatal hypotonia, feeding Delayed motor difficulties, respiratory difficulties, milestones gastrooesophageal reflux, gastrostomy
Плохой контроль
головы в 8 мес, частичная антигравитация движений конечностей, сидит с поддержкой Poor head control at 8 months, partial limb antigravity movements, sitting with support
Частично переворачивается, сидит без поддержки, ползет по ягодицам в 10 лет Partially rolls over, sits
without support, crawls on her buttocks at 10 years
Стабильное Stable
Стабильное Stable
В 6 мес At 6 months
+++
Со школьного возраста, прогрессирующий From school
age, progressive
Респираторная поддержка
Respiratory involvement
Контрактуры суставов
Join contractures
Гипермобильность суставов
Кожный фенотип
суставов фенотип
■yiituiiHii
Дисморфические особенности
Другое Other
С рождения. Ночная вентиляция с 11 мес. Частые респираторные инфекции с 2 мес, профилактическая терапия антибиотиками. Трахеотомия в 17 мес. Вентилируется 23/24 ч в 20 лет From birth. Night ventilation from 11 months Frequent respiratory
infections from 2 months, prophylactic antibiotic treatment
Tracheotomy at 17 months Ventilated 23/24 h at 20 years old
Мягкие. После 14 лет. Бедренные и голеностопные суставы After age 14 years. Hips, ankles
++
+++
Воронкообразная грудная клетка. Вальгусная деформация стоп
Funnel thorax. Pectus excavatum. Valgus feet
Избыточная масса тела. Трудности в обучении. Задержка полового созревания. Эктопия яичка Overweight Learning difficulties Delayed puberty Testicular ectopia
Короткое обструктивное апноэ в 2 года. Ночная вентиляция с 11 лет. Частые респираторные инфекции с 2 мес, профилактическое лечение антибиотиками. Компьютерная томография грудной клетки: базальный правый ателектаз Short obstructive apnoeas at 2 years. Night ventilation from 11 years. Frequent respiratory infections from age 2 months, prophylactic antibiotic treatment. Thorax computed tomography: basal right atelectasia
От мягкой до средней с 15 лет. Бедренные, коленные и голеностопные суставы From age 15 years. Hips, knees, ankles
++
++
Воронкообразная грудная клетка. Вальгус-ная деформация стоп Flat thorax Pectus excavatum Valgus feet
Избыточная масса тела. Крупные стопы Overweight. Big legs
С рождения. Слабый кашель,
частые респираторные инфекции с 2 мес. Гиповен-тиляция. Интубация в 15 мес (тяжелая дыхательная декомпенсация). Трахеотомия в
10 мес. Умер в 16 мес From birth weak cough, frequent
respiratory infections from 2 months Hypoventilation Intubation at 15 months (severe respiratory decompensatio) Deceased at 16 months
Нет No
++
+++
Неизвестно Unknown
Неизвестно Unknown
С рождения. Ночная вентиляция. Трахеотомия в 10 мес From birth Night ventilation Tracheotomy at 10 months
Нет в возрасте 10 лет None at 10 years
+++
Высокое арочное нёбо. Плоская грудная клетка High-arched palate Flat thorax
Большие стопы. Задержка речевого развития. Трудности в обучении Big legs delayed speech development Learning difficulties
+
Оценка двигательной способности Сколиоз Ригидный позвоноч-
Evolution of motor performance Scoliosis ник Rigid spine
Перинатальный период Perinatal signs
Максимальная двигательная способность
Maximum
Респираторная поддержка (искусственная вентиляция легких). Нарушения глотания. Неонатальная гипотония. Гипокинезия, гипоплазия плечевого Жен., пояса. Нарушение ротации 2 мес в плечевых суставах, ограни-(собст- чение сгибания рук в локте-венный вых суставах, контрактуры случай) в локтевых, коленных
Fem, суставах, гиперразведение
2 months в тазобедренных суставах (our Ventilatory assistance Swallowing
clinical disorders. Neonatal hypotension. case) Hypokinesia, hypoplasia of the
shoulder girdle. Impaired rotation in the shoulder joints, limitation of flexion of the arms in the elbow joints, contractures in the elbow, knee joints, hyperextension in the hip joints
Задержка моторного развития
Спонтанная двигательная активность бедная, генерализованная задержка развития психоневрологических функций. Буль-барно-псевдобуль-барный синдром. Двигательные нарушения по тетрапа-ретическому типу с акцентом в ногах. Миопатический синдром (гипоми-мия, гипотония,
Delayed motor runo-, ape$TOKCHa) milestones Spontaneous
motor activity is poor, generalized development delay of psycho-neurological functions. Bulbar-pseudobulbar syndrome. Motor disorders of the tetraparetic type
with an accent in the legs. Myopathic syndrome (hypomimia, hypotension, hypo-, areflexia)
Незначительное увеличение объема движений в период бодрствования, переворачивается на бок Slight increase in the range of motion during wakefulness, turns over on its side
Деформация грудной клетки (уплощение туловища) Chest deformity (flattening of the trunk)
с.136С>Т, р.А^46Тег, 2-й экзон, NM_016213.4). Принимая во внимание тот факт, что мутации в гене ТЫР4 приводят к 2 фенотипам: ВМД и СМА, у описываемой нами пациентки был выставлен диагноз ВМД типа Давиньон—Шове на основании выявленной мутации и отсутствия клинических данных в пользу СМА, а именно отсутствия фасцикуляций и наличия нехарактерного для СМА типа дыхания. Также у пациентки не отмечалось спонтанных внутриутробных и постна-тальных переломов костей, описанных у пациентов с гомозиготной мутацией в гене ТЫР4. Поэтому диагностический поиск был направлен на диагностику ВМ. Впоследствии клинический диагноз был подтвержден гистологической картиной при патоморфологическом исследовании биоптата мышечной ткани — большая часть мышечных волокон имели признаки выраженной незрелости (включая стадию миотубов) и центрально расположенные ядра. В описываемом нами случае клиническое проявление заболевания у пациентки согласуется с представленным в литературе фенотипом. На момент осмотра и наблюдения ребенку было
только 2 мес, поэтому было сложно прогнозировать течение заболевания. Как и у описанных L. Davignon и соавт. (2016) пациентов, у представленного нами ребенка тяжелое состояние с рождения было обусловлено дыхательной недостаточностью, требующей респираторной поддержки, неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения за счет церебральной депрессии. У девочки отмечались мышечная гипотония и следующие фенотипические особенности: множественные врожденные пороки развития опорно-двигательной системы (контрактуры и деформации), ар-трогрипоз, низко посаженные ушные раковины, арахнодактилия, гипертелоризм, готическое нёбо, краниостеноз, плагиоцефалия. В результате проведения полноэкзомного секвенирования выявлен ранее не описанный патогенный вариант нуклеотидной последовательности в гене ТЫР4 в гомозиготном состоянии, приводящий к остановке синтеза полнофункционального белка (Лг15:64686179, с.136С>Т, р.А^46Тег, 2-й экзон, NM_016213.4). Мутация в гене ТШР4 была валидирована методом секвенирования по Сэнгеру
Окончание таблицы
End of table ®
Респираторная поддержка
Respiratory involvement
Контрактуры суставов
С рождения искусственная вентиляция легких через назотрахеальную трубку. Дыхательная недостаточность III ст. Дисфагия смешанного генеза. Зависимость от респиратора. Носитель трахеостомы с 1 мес. Частые респираторные инфекции From birth ventilation through the nasotracheal tube. Respiratory failure of the III degree.
Dysphagia of mixed genesis. Respirator addiction. Tracheostomy carrier from 1 month Frequent respiratory infections
Гипермобильность суставов
Кожный фенотип
Skin phenotype
С рождения ограничение ротации в плечевых суставах, ограничение сгибания в локтевых суставах, камптодактилия
From birth, restriction of rotation in the shoulder
joints, restriction of flexion in the elbow joints, camptodactyly
Тургор мяг-
ких тканей
снижен.
Подкожная
Дисплазия жировая
тазобе- клетчатка
дренных выражена
суставов слабо
Dysplasia Turgor of
of the hip soft tissues
joints is reduced.
Subcutaneous
adipose tissue
is poorly
expressed
Дисморфические особенности
Высокое нёбо, низкорасположенные ушные
раковины, гипертелоризм, краниосиностоз, плагиоцефалия,
артрогрипоз, арахнодактилия, гипертелоризм, готическое нёбо
High palate, low-lying auricles, hypertelorism, craniosynostosis, plagiocephaly, arthrogryposis, arachnodactyly, hypertelorism, gothic palate
Другое
Зависимость от искусственной вентиляции легких. Дополнительная трабекула левого желудочка. Синусовая тахикардия. Вторичная миокардиодистрофия. Парез надгортанника справа. Грануляция голосовой складки слева. Органическое поражение проводящих путей зрительного анализатора. Наличие трахеостомы. Паллиативная помощь. Парез надгортанника. Грануляции левой голосовой
связки Dependence on ventilation. Additional trabecula of the left ventricle. Sinus tachycardia. Secondary myocardial dystrophy. Epiglottis paresis on the right. Vocal fold granulation on the left. Organic damage to the pathways of the visual
analyzer. The presence of a tracheostomy. Palliative care. Epiglottis paresis. Left vocal cord granulation
■
у ребенка, и исследовано ее происхождение. Мать и отец девочки являются носителями гетерозиготного варианта в гене ТЫР4.
В своей работе L. Davignon и соавт. (2016) описывают новую особо тяжелую форму аутосомно-рецес-сивной ВМД с характерным уникальным фенотипом и генетической основой [1]. Гистологически у пациентов были выявлены необычные ассоциации мультистер-жней, «кэпов» и дистрофических поражений. Описанная L. Davignon и соавт. (2016) новая модель подчеркивает гистологическое перекрывание не только между 2 различными формами ВМ (МЯБ, «кэп»-мио-патия), но также между 2 различными нозологическими группами (ВМ, ВМД) [1, 11]. Информированного согласия родителей на проведение биопсии мышц у описываемой нами пациентки не было получено, по этой причине мы не смогли более подробно оценить гистологическую картину и сравнить ее с данными литературы.
Ранее описанные пациенты демонстрируют узнаваемый клинический фенотип: тяжелая гипотония
новорожденных, которая обусловливает трудности при кормлении и потенциально летальную недостаточность дыхания с младенчества; преимущественно аксиальная мышечная слабость и контрактуры (ригидный позвоночник), дорсальный лордоз, прогрессирующий сколиоз и относительная слабость лицевых мышц; гипермобильность суставов, аномалии кожи и потеря способности передвигаться, напоминающая тяжелую, связанную с коллагеном VI форму ВМД, в отсутствие контрактур конечностей. L. Davignon и соавт. (2016) представляют первое описание мутаций в гене ТЫР4, приводящих к нарушению регуляции транскрипции, и рассматривают их как новый механизм и патофизиологический путь при врожденных заболеваниях мышц. Выраженная слабость аксиальных мышц и рестриктивная недостаточность дыхания с вовлечением диафрагмы у пациентов коррелируют с относительно высокой экспрессией ТШР4 в паравертебральных мышцах и диафрагме по сравнению с мышцами конечностей [1].
Ij Высокие уровни белка ASC-1 были также обнару-
> жены в легких, коже и печени, что соответствует фенотипу кожи, но не объясняет отсутствия признаков о аномалий паренхимы легкого у пациентов. TRIP4 также экспрессируется в сердце, поэтому предполагается, что вовлечение миокарда с более поздним началом не может быть исключено у молодых пациентов. Мутация в гене TRIP4, выявленная L. Davignon и соавт. (2016), приводит к полному истощению ASC-1 и чисто рецессивному фенотипу. Но фенотипический спектр, связанный с аномалиями ASC-1, еще предстоит определить [1].
Таким образом, L. Davignon и соавт. (2016) предлагают, чтобы пациенты с различными генетически не-охарактеризованными врожденными заболеваниями мышц, особенно (но не только) при МСБ, коллаген VI-подобной и/или «кэп»-миопатии, с частичным дефицитом коллагена VI или без него, были скриниро-ваны на мутации в гене TRIP4 [1, 34]. Кроме того, результаты предполагают, что гены, кодирующие другие белки комплекса ASC-1, представляют собой новые гены-кандидаты для врожденных заболеваний мышц. Ген TRIP4 кодирует ASC-1, не полностью охарактеризованный коактиватор транскрипции [35, 36].
Некоторые бифункциональные белки также могут участвовать в сплайсинге РНК [37]. ASC-1 (также известный как p65) был первоначально выделен в виде белка — партнера рецептора фактора транскрипции гормонов щитовидной железы [38]. Впоследствии было обнаружено, что он содержит домен цинкового пальца типа E1A, который взаимодействует с базаль-ными транскрипционными факторами, транскрипционными интеграторами (CBP, SRC1) и другими ядерными рецепторами (такими как рецептор ретиноидной кислоты (RXRA) [39]). После взаимодействия с ASCC1, ASCC2 и ASCC3 (или p50, p100 и p200) ASC-1 образует комплекс ASC-1, который связывает регуляторы транскрипции, упомянутые выше, с базальным транскрипционным аппаратом [40].
Кроме того, ASC-1 содержит консервативный С-концевой домен, который определяет суперсемейство (гомология ASC-1 (ASCH) домены) с предполагаемой РНК-связывающей активностью и, как было предсказано in silico, опосредует некоторые взаимодействия между РНК и комплексом ASC-1 [41]. Согласно экспериментальным данным, ASC-1 локализуется в ядрах или цитоплазме фибробластов крыс при разных клеточных состояниях [39], чтобы модулировать экспрессию ан-тиапоптотического ингибитора активатора плазмино-гена-2 (PAI2) при раке желудка в AGS-клетках [42] и действовать в качестве коактиватора факторов транскрипции AP1, NF-K-B и SRF в HeLa-клетках [40].
Также было высказано предположение, что ASC-1 участвует в защите от старения у личинок Caenorhabditis elegans [43], и TRIP4недавно был рассмотрен в качестве локуса для определения риска развития болезни
Альцгеймера [44]. Целостность комплекса ASC-1, по-видимому, имеет решающее значение для его эффектов трансактивации [40, 42]. ASCC1 и ASCC3 взаимодействуют напрямую, а ASCC3 и ASCC2 связываются с ASC-1. Нет ни одного известного прямого взаимодействия между АБСС2 и любым другим членом комплекса, предполагая, что присутствие ASC-1 может быть необходимым для связи различных компонентов комплекса [40], хотя это никогда не было экспериментально исследовано. Используя первичные культивируемые клетки от пациентов в качестве первой модели истощения ASC-1 у людей, L. Davignon и соавт. (2016) нашли доказательства непосредственной совместимости с взаимодействием ASCC2 и ASCC3, несмотря на отсутствие ASC-1 [1].
Данные результаты свидетельствуют о том, что ASC-1 является необязательным для формирования комплекса у людей, и указывают на то, что другие до сих пор неизвестные факторы потенциально вовлечены во взаимодействие ASCC2 и ASCC3. Необходимы дополнительные исследования, чтобы уточнить, свидетельствует ли это изменение о дефектном формировании комплекса при отсутствии ASC-1 или об активации компенсаторных механизмов с участием этих белков.
Принимая во внимание тяжелый врожденный мышечный фенотип у описанных L. Davignon и соавт. (2016) пациентов и у нашей пациентки с мутациями в гене ТЫР4, можно говорить о том, что ASC-1 необходим для нормальной функции скелетных мышц. Транскрипция ТЫР4 начинается в Е11.5 в мышечных структурах [45], что предполагает роль ASC-1 в развитии мышц. Миогенез — это последовательный процесс, в течение которого миобласты формируются при активации и дифференцировке мышечных предшественников (сателлитных клеток (СК)) и затем собираются, чтобы сформировать многоядерные миотубы, которые, в свою очередь, растут и созревают, чтобы стать новыми мышечными волокнами.
В прошлые годы мутации в генах, включенных в ранние стадии миогенеза, а именно поддержание пула СК и слияние миобластов, были связаны с врожденным заболеванием мышц. Они включают ген STAC3, кодирующий белок триадического соединения, который регулирует отрицательно дифференцировку и слияние СК в миотубы [46], но также HACD1 /РТР^ [47], кодирующий 3-гидроксиацил-КоА-дегидратазу 1, которая способствует слиянию миобластов [48]. Дефекты в генах SEPN1 или MEGF10, которые вызывают рецессивные формы миопатии с министержневыми включениями, также были связаны с аномалиями в регуляции СК [23, 49, 50]. В отличие от MEGF10 [50], транскрипция ТЫР4 значительно не увеличивается во время активации СК [51, 52], начальной стадии миогенеза.
Данные результаты предполагают, что ASC-1 не играет важной роли в регуляции СК или начальной
миогенной дифференцировки. Уровни ASC-1 увеличиваются с дифференцировкой, и дефицит этого белка связан со сниженным ростом миотубов как in vitro, так и ex vivo. На основании этих данных ASC-1 рассматривается как новый регулятор миогенеза, а дефекты поздней миогенной дифференцировки и роста миотубов — как новый механизм при наследственной болезни человека.
Заключение
Таким образом, описывая пациентку с новой формой врожденного нервно-мышечного заболевания, которая потенциально может быть включена в группу состояний, связанных с дефектами в других белках комплекса ASC-1, мы предлагаем обратить на это внимание генетиков и неврологов при диагностике
редких врожденных форм мышечной слабости с ранней дыхательной недостаточностью [53]. Исследование, выполненное L. Davignon и соавт. (2016), и наше наблюдение расширяют гистологический, клинический и молекулярный спектр врожденных нервно-мышечных заболеваний. Выявление транскрипционной корегуляции как нового патофизиологического пути и роли ASC-1 как одного из регуляторов поздней мио-генной дифференцировки и роста миотубов (как, например, потеря массы скелетных мышц при старении, раке и диабете) может быть полезно не только с целью определения тактики медицинского сопровождения пациента и медико-генетического консультирования семьи, но и в качестве модельной парадигмы для изучения новых факторов и механизмов, которые контролируют массу скелетных мышц и их физиологию.
ЛИТЕРАТУРА I REFERENCES
1. Davignon L., Chauveau C., Julien C. et al. The transcription coactivator ASC-1
is a regulator of skeletal myogenesis, and its deficiency causes a novel form of congenital muscle disease. Hum Molec Genet 2016;25:1559-73. DOI: 10.1093/hmg/ddw033.
2. Bonnemann C.G., Wang C.H., Quijano-Roy S. et al. Diagnostic approach to the congenital muscular dystrophies. Neuro-muscul Disord 2014;24:289-311. DOI: 10.1016/j.nmd.2013.12.011.
3. Gilbreath H.R., Castro D., Iannaccone S.T. Congenital myopathies and muscular dystrophies. Neurol Clin 2014;32:689-703.
DOI: 10.1016/j.ncl.2014.04.006.
4. North K.N., Wang C.H., Clarke N. et al. Approach to the diagnosis of congenital myopathies. Neuromuscul Disord 2014;24:97-116.
DOI: 10.1016/j.nmd.2013.11.003.
5. Engel A.G., Gomez M.R., Groover R.V. Multicore disease. A recently recognized congenital myopathy associated with mul-tifocal degeneration of muscle fibres. Mayo Clin Proc 1971;46:666-81.
6. Ferreiro A., Estournet B., Chateau D.
et al. Multi-minicore disease - searching for boundaries: phenotype analysis of 38 cases. Ann Neurol 2000;48:745-57.
7. Lehtokari V.L., Ceuterick-de Groote C., de Jonghe P. et al. Cap disease caused by heterozygous deletion of the betatropomy-osingene TPM2. Neuromuscul Disord 2007;17:433-42.
DOI: 10.1016/j.nmd.2007.02.015.
8. Endo T. Glycobiology of alpha-dystrogly-can and muscular dystrophy. J Biochem 2014;157:1-12.DOI: 10.1093/jb/mvu066.
9. Quijano-Roy S., Mbieleu B., Bonnemann C.G. et al. De novo LMNA muta-
tions cause a new form of congenital muscular dystrophy. Ann Neurol 2008;64: 177-186. DOI: 10.1002/ana.21417.
10. Wallgren-Pettersson C., Sewry C.A., Nowak K.J., Laing N.G. Nemaline myopathies. Semin Pediatr Neurol 2011;18:230-8.
DOI: 10.1016/j.spen.2011.10.004.
11. Ravenscroft G., Laing N.G., Bonnemann C.G. Pathophysiological concepts in the congenital myopathies: blurring the boundaries, sharpening the focus. Brain 2015;138:246-68. DOI: 10.1093/brain/awu368.
12. Snoeck M., van Engelen B.G., Kusters B. et al. RYR1-related myopathies: a wide spectrum of phenotypes throughout life. Eur J Neurol 2015;22:1094-112.
DOI: 10.1111/ene.12713.
13. Horstick E.J., Linsley J.W., Dowling J.J. et al. Stac3 is a component of the excitation-contraction coupling machinery and mutated in Native American myopathy.
Nat Commun 2013;4:1952. DOI: 10.1038/ncomms2952.
14. Nelson B.R., Wu F., Liu Y. et al. Skeletal muscle-specific T-tubule protein STAC3 mediates voltage-induced Ca2+ release and contractility. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110:11881-6.
DOI: 10.1073/pnas.1310571110.
15. Dowling J.J., Lawlor M.W., Dirksen R.T. Triadopathies: an emerging class
of skeletal muscle diseases. Neurothera-
peutics 2015;1:773-85.
DOI: 10.1007/s13311-014-0300-3.
16. Jungbluth H., Gautel M. Pathogenic mechanisms in centronuclear myopathies. Front Aging Neurosci 2015;6:339.
DOI: 10.3389/fnagi.2014.00339.
17. Jungbluth H., Sewry C., Brown S.C. et al. Minicore myopathy in children: a clinical andhistopathological study of 19 cases. Neuromuscul Disord 2000;10:264-73. DOI: 10.1016/s0960-8966(99)00125-x.
18. Chauveau C., Bonnemann C.G., Julien, C. et al. Recessive TTN truncating mutations define novel forms
of core myopathy with heart disease. Hum Mol Genet 2014;23:980-91. DOI: 10.1093/hmg/ddt494.
19. Ferreiro A., Quijano-Roy S., Pichereau C. et al. Mutations of the selenoprotein N gene, which is implicated in rigid spine muscular dystrophy, cause the classical phenotype of multiminicore disease: reassessing the nosology of early-onset myopathies. Am J Hum Genet 2002;71:739-49.
DOI: 10.1086/342719.
20. Ferreiro A., Monnier N., Romero N.B. et al. A recessive form of central core disease, transiently presenting as multi-mini-core disease, is associated with a homozygous mutation in the ryanodine receptor type 1 gene. Ann Neurol 2002;51:750-9. DOI: 10.1002/ana.10231.
21. Clarke N.F., Amburgey K., Teener J. et al. A novel mutation expands the genetic and clinical spectrum of MYH7-related myopathies. Neuromuscul Disord 2013;23:432-6.
DOI: 10.1016/j.nmd.2013.02.009.
22. Lorenzoni P.J., Scola R.H., Kay C.S. et al. Congenital myasthenic syndrome and minicore-like myopathy with DOK7 mutation. Muscle Nerve 2013;48:151-2. DOI: 10.1002/mus.23724.
23. Boyden S.E., Mahoney L.J., Kawahara G. et al. Mutations in the satellite cell gene MEGF10 cause a recessive congenital myopathy with minicores. Neurogenetics
2012;13:115-24.
DOI: 10.1007/s10048-012-0315-z.
24. Majczenko K., Davidson A.E., Camelo-Piragua S. et al. Dominant mutation of CCDC78 in a unique congenital myopathy with prominent internal nuclei and atypical cores. Am J Hum Genet 2012;91:365-71.
DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.06.012.
25. Dowling J.J., Arbogast S., Hur J. et al. Oxidative stress and successful antioxidant treatment in models of ÄFÄi-related myopathy. Brain 2012;135:1115-27.
DOI: 10.1093/brain/aws036.
26. Lampe A.K., Dunn D.M., von Nieder-hausern A.C. et al. Automated genomic sequence analysis of the three collagen
VI genes: applications to Ulrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy. J Med Genet 2005;42:108-20. DOI: 10.1136/jmg.2004.023754.
27. Petrini S., D'Amico A., Sale P. et al. Ullrich myopathy phenotype with secondary ColVI defect identified by confocal imaging and electron microscopy analysis. Neuromuscul Disord 2007;17:587-96. DOI: 10.1016/j.nmd.2007.04.010.
28. Okada M., Kawahara G., Noguchi S. et al. Primary collagen VI deficiency is the second most common congenital muscular dystrophy in Japan. Neurology 2007;69:1035-42. DOI: 10.1212/01. wnl.0000271387.10404.4e.
29. Bertini E., D'Amico A., Gualandi F., Petrini S. Congenital muscular dystrophies: a brief review. Semin Pediatr Neurol 2011;18:277-88.
DOI: 10.1016/j.spen.2011.10.010.
30. Clarke N.F., Domazetovska A., Waddell L. et al. Cap disease due to mutation of the beta-tropomyosin gene (TPM2). Neuro-muscul Disord 2009;19:348-51.
DOI: 10.1016/j.nmd.2009.03.003.
31. Butterfield R.J. Congenital muscular dystrophy and congenital myopathy. Continuum (MinneapMinn) 2019;25(6):1640-61.
DOI: 10.1212/CON.0000000000000792.
32. Ravenscroft G., Bryson-Richardson R.J., Nowak K.J., Laing N.G. Recent advances in understanding congenital myopathies. F1000Res 2017.
PII: F1000 Faculty Rev-1921. DOI: 10.12688/f1000research.16422.1.
33. Bonne G., Rivier F., Hamroun D. The 2019 version of the gene table of neuromuscular disorders (nuclear genome). Neuromuscul Disord 2018;28(12):1031-63.
DOI: 10.1016/j.nmd.2018.09.006.
34. Ferreiro A., Ceuterick-de Groote C., Marks J.J. et al. Desmin-related myopathy
with Mallory body-like inclusions is caused by mutations of the selenoprotein N gene. Ann Neurol 2004;55:676-86. DOI: 10.1002/ana.20077.
35. Agrawal P.B., Greenleaf R.S., Tomczak K.K. et al. Nemaline myopathy with minicores caused by mutation of the CFL2 gene encoding the skeletal muscle actin-binding protein, cofilin-2.
Am J Hum Genet 2007;80:162-7. DOI: 10.1086/510402.
36. Malfatti E., Schaeffer U., Chapon F. et al. Combined cap diseaseand nemaline myo-pathy in the same patient caused
by anautosomal dominant mutation in the TPM3 gene. Neuromuscul Disord 2013;23:992-7. DOI: 10.1016/j.nmd.2013.07.003.
37. Auboeuf D., Honig A., Berget S.M., O'Malley B.W. Coordinate regulation
of transcription and splicing by steroid receptor coregulators. Science 2002;298:416-9. DOI: 10.1126/science.1073734.
38. Lee J.W., Choi H.S., Gyuris J. et al. Two classes of proteins dependent on either the presence or absence of thyroid hormone for interaction with the thyroid hormone receptor. Mol Endocrinol 1995;9:243-54. DOI: 10.1210/mend.9.2.7776974.
39. Kim H.J., Yi J.Y., Sung H.S. et al. Activating signal cointegrator 1, a novel transcription coactivator of nuclear receptors, and its cytosolic localization under conditions of serum deprivation. Mol Cell Biol 1999;19:6323-32.
DOI: 10.1128/mcb.19.9.6323.
40. Jung D.J., Sung H.S., Goo Y.W. et al. Novel transcription coactivator complex containing activating signal cointegrator 1. Mol Cell Biol 2002;22:5203-11.
DOI: 10.1128/mcb.22.14.5203-5211.2002.
41. Iyer L.M., Burroughs A.M., Aravind L. The ASCH superfamily: novel domains with a fold related to the PUA domain and a potential role in RNA metabolism. Bioinformatics 2006;22:257-63.
DOI: 10.1093/bioinformatics/bti767.
42. Almeida-Vega S., Catlow K., Kenny S.
et al. Gastrin activates paracrine networks leading to induction of PAI-2 via MAZ and ASC-1. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009;296:1414-23. DOI: 10.1152/ajpgi.90340.2008.
43. Cherkasova V., Ayyadevara S., Egilmez N., Shmookler Reis R. Diverse Caenorhabditis elegans genes that
are upregulated in dauer larvae also show elevated transcript levels in long-lived, aged, or starved adults. J Mol Biol 2000;300:433-48. DOI: 10.1006/jmbi.2000.3880.
44. Ruiz A., Heilmann S., Becker T. et al. Follow-up of loci from the International Genomics of Alzheimer's Disease Project identifies TRIP4 as a novel susceptibility gene. Transl Psychiatry 2014;4:e358. DOI: 10.1038/tp.2014.2.
45. Yokoyama S., Ito Y., Ueno-Kudoh H.
et al. A systems approach reveals that the myogenesis genome network is regulated by the transcriptional repressor RP58. Dev Cell 2009;17,:836-48. DOI: 10.1016/j.devcel.2009.10.011.
46. Zhang Y., Cong X., Wang A., Jiang H. Identification of the STAC3 gene
as a skeletal muscle-specifically expressed gene and a novel regulator of satellite cell differentiation in cattle. J Anim Sci 2014;92:3284-90. DOI: 10.2527/jas.2014-7656.
47. Muhammad E., Reish O., Ohno Y. et al. Congenital myopathy is caused by mutation of HACD1. Hum Mol Genet 2013;22:5229-36.
DOI: 10.1093/hmg/ddt380.
48. Blondelle J., Ohno Y., Gache V. et al. HACD1, a regulator of membrane composition and fluidity, promotes myoblast fusion and skeletal muscle growth. J Mol Cell Biol 2015;5:429-40.
DOI: 10.1093/jmcb/mjv049.
49. Castets P., Bertrand A.T., Beuvin M. et al. Satellite cell loss and impaired muscle regeneration in selenoprotein N deficiency. Hum Mol Genet 2011;20:694-704. DOI: 10.1093/hmg/ddq515.
50. Logan C.V., Lucke B., Pottinger C. et al. Mutations in MEGF10, a regulator of satellite cell myogenesis, cause early onset myopathy, areflexia, respiratory distress and dysphagia (EMARDD). Nat Genet 2011;43:1189-92. DOI: 10.1038/ng.995.
51. Fukada S., Uezumi A., Ikemoto M. et al. Molecular signature of quiescent satellite cells in adult skeletal muscle. Stem Cells 2007;5:2448-59.
DOI: 10.1634/stemcells.2007-0019.
52. Li Z., Gilbert J.A., Zhang Y. et al. An HMGA2-IGF2BP2 axis regulates myo-blast proliferation and myogenesis. Dev Cell 2012;3:1176-88.
DOI: 10.1016/j.devcel.2012.10.019.
53. Беленикин М.С., Жилина С.С., Баринов А.А. и др. Аллельный вариант врожденной миопатии Салиха. Российский вестник перинатологии
и педиатрии 2015;60(3):89-93. [Belenikin M.S., Zhilina S.S., Barinov A.A. et al. Allelic variant of Salih congenital myopathy. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics 2015;60(3):89-93. (In Russ.)].
Вклад авторов
Т.В. Кожанова: обзор публикаций по теме статьи, написание статьи;
С.С. Жилина: написание статьи, описание клинического случая;
Т.И. Мещерякова, А.А. Козина: обзор публикаций по теме статьи;
М.Ю. Шорина, И.Ф. Деменьшин, Г.Г. Прокопьев: описание клинического случая;
И.В. Канивец: получение данных генетического исследования;
В.С. Сухоруков, П.Л. Ануфриев, Т.И. Баранич: морфологические исследования.
Authors' contributions
T.V. Kozhanova: review of publications on the topic of the article, writing the article; S.S. Zhilina: writing an article, describing a clinical case;
T.I. Mescheryakova, A.A. Kozina: review of publications on the topic of the article; M.Yu. Shorina, I.F. Demenshin, G.G. Prokopiev: description of a clinical case; I.V. Kanivets: obtaining genetic research data; V.S. Suchorukov, P.L. Anufriev, T.I. Baranich: morphological studies.
ORCID авторов / ORCID of authors
Т.В. Кожанова / T.V. Kozhanova: https://orcid.org/0000-0001-9101-5213
С.С. Жилина / S.S. Zhilina: https://orcid.org/0000-0002-2400-0748
Т.И. Мещерякова / T.I. Mescheryakova: https://orcid.org/0000-0002-5970-565X
И.В. Канивец / I.V. Kanivets: https://orcid.org/0000-0003-0499-5167
В.С. Сухоруков / V.S. Suchorukov: https://orcid.org/0000-0002-0552-6939
Т.И. Баранич / T.I. Baranich: https://orcid.org/0000-0002-8999-9986
А.Г. Притыко / A.G. Prityko: https://orcid.org/0000-0001-8899-4107
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Родители пациентки подписали информированное согласие на проведение исследований и публикацию полученных данных.
Compliance with patient rights and principles of bioethics. The parents of the patient signed an informed consent to conduct the studies and publish the data obtained.
Статья поступила: 11.10.2021. Принята к публикации: 15.11.2021. Article submitted: 11.10.2021. Accepted for publication: 15.11.2021.
