CC BY
26
■ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Исланов Игорь Олегович -младший научный сотрудник лаборатории медицинской генетики ГНЦ РФ ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-8447-1904
Ключевые слова:
синдром Пейтца-Егерса; семейный гамартомный полипоз; БТК11; гены - супрессоры опухолей; резекция толстого кишечника; эндоскопическое удаление полипов
Новая мутация в гене БТК11, приводящая к синдрому Пейтца-Егерса
Исланов И.О., Беджанян А.Л., Заклязьминская Е.В.
Государственный научный центр Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 119991, г. Москва, Российская Федерация
Синдром Пейтца-Егерса - редкое наследственное заболевание, при котором наблюдаются гамартомный полипоз кишечника с высоким риском малигнизации полипов и характерные пигментные пятна на видимых слизистых оболочках. Ведущая генетическая причина заболевания - мутации в гене 5ТК11, который относится к генам - супрессорам опухолевого роста. За время средней продолжительности жизни у носителей этой мутации риск развития онкологического заболевания составляет до 90%. В настоящей статье мы описываем новую мутацию с.326^рА в гене 5ТК11, выявленную у пациентки с семейным случаем синдрома Пейтца-Егерса. В работе также обсуждаются современные подходы к динамическому наблюдению и хирургическому лечению этого заболевания.
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного финансирования НИР «Использование циркулирующей ДНК для оценки эффективности хирургического и лекарственного лечения пациентов с колоректальным раком» (0394-2021-0011).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Исланов И.О., Беджанян А.Л., Заклязьминская Е.В. Новая мутация в гене ЗТК11, приводящая к синдрому Пейтца-Егерса // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2022. Т. 10, № 4. С. 80-86. 001: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-4-80-86 Статья поступила в редакцию 25.10.2022. Принята в печать 03.11.2022.
Novel STK11 gene mutation causes Peutz-Jeghers syndrome
CORRESPONDENCE
Igor O. Islanov -Junior Researcher, Medical Genetics Laboratory, Petrovsky National Research Centre of Surgery (Moscow, Russian Federation) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-8447-1904
Keywords:
Peutz-Jeghers syndrome; familial hamartomatous polyposis; STK11; tumor suppressor genes; colon resection; endoscopic mucosal resection
Islanov I.O., Bedzhanyan A.L., Zaklyazminskaya E.V.
Petrovsky National Research Centre of Surgery, 119991, Moscow, Russian Federation
Peutz-Jeghers syndrome is a rare hereditary disease characterized by gastrointestinal hamartomatous polyps with high risk of polyps malignancy and pigmented spots on the mucous membranes. Mutations in the STK11 gene, a tumor suppressor gene, are the leading genetic cause of the disease. Carriers of the genetic mutations have up to a 90% risk of developing cancer during average life expectancy. In this article we are describing a novel c.326dupA mutation in the STK11 gene found in a patient with Peutz-Jeghers syndrome. This works also discusses modern approaches to dynamic monitoring and surgical treatment of this disease.
Funding. The work was carried out within the framework of state funding for research work "Application of circulating tumor DNA in evaluation of surgical and drug treatment effectiveness in patients with colorectal cancer" (0394-2021-0011). Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Islanov I.O., Bedzhanyan A.L., Zaklyazminskaya E.V. Novel STK11 gene mutation causes Peutz-Jeghers syndrome. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2022; 10 (4): 80-6. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-4-80-86 (in Russian) Received 25.10.2022. Accepted 03.11.2022.
I
Синдром Пейтца-Егерса - редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и подтвержденной генетической гетерогенностью [1], характеризующееся наличием гамартомного полипоза кишечника и пигментных пятен на коже и слизистых оболочках губ и щек. Для пациентов с установленным заболеванием риск развития одного из нескольких типов рака в течение жизни (от 15 до 64 лет) составляет 93% [2]. По актуальным данным на 2022 г., частота встречаемости заболевания оценивается от 1 на 25 тыс. до 1 на 300 тыс. человек в разных этнических группах [3]. По исследованию шанхайских клинических центров, в ряде китайских регионов встречаемость заболевания составляет до 1 на 8,3 тыс. человек [4].
Большинство (66-94%) случаев заболевания связаны с мутациями STK11/LKB1, приводящими к снижению функций гена [5]. В случаях заболевания без изменений в STK11 причиной являются мутации в других хромосомных локусах и генах, регулирующих активность STK11 [5-8]. В связи с высоким риском малигнизации полипов кишечника и развития других видов рака пациенты нуждаются в регулярных скрининговых обследованиях, а также в обследовании родственников (в том числе бессимптомных), для выявления пациентов высокого риска.
Генетическое исследование
ДНК была выделена из лейкоцитов периферической крови набором для выделения из цельной крови Quick-DNA Miniprep Plus Kit (Zymo Research, США). Поиск генетических вариантов осуществляли методом секвенирования нового поколения белок-кодирующих генов на платформе DNBSEQ-G400(MGISEQ-2000) (BGI Group, Китай) с набором для обогащения библиотек SureSelect Human All Exon V7 (Agilent, США).
Анализ данных секвенирования проходил с использованием биоинформатического пайплайна на основе индивидуальной комбинации программ общего доступа для дистрибутивов семейства операционных систем Linux. Оценка патогенности выявленных генетических вариантов проводилась согласно рекомендациям Российского общества медицинских генетиков (РОМГ, 2018) [9] и Американского колледжа медицинской генетики (ACMG, 2015) [10] с дополнительным использованием био-информатических инструментариев AutoPVS1 [11] и NMDEscPredictor [12].
Клиническое наблюдение
В клинико-диагностический центр ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» за медико-генетическим консультированием, уточнением диагноза и прогноза обратилась пациентка, 37 лет.
Рис. 1. Родословная пациентки П. с синдромом Пейтца-Егерса
Fig. 1. Pedigree of the 45 лет p. family with Peutz-Jeghers syndrome
13 лет
16 лет
С детского возраста она жаловалась на боли в животе, хронические расстройства пищеварения, периодические кишечные кровотечения, железоде-фицитную анемию. По данным предоставленных выписных эпикризов, при обследовании были выявлены множественные полипы желудка и толстого кишечника. В возрасте 34 лет по месту жительства ей выполнена лапаротомная резекция части тонкого и толстого кишечника с формированием стомы.
При осмотре выявлены ярко выраженные фе-нотипические особенности, характерные для семейного гамартомного полипоза: пигментация на слизистой оболочке губ, пигментные пятна на коже рук.
Семейный анамнез отягощен (рис. 1): у двоих сыновей отмечается выраженная пигментация слизистой оболочки губ, имеются жалобы на хроническое расстройство пищеварения, боли в животе, подтвержден множественный полипоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). У старшего сына в 14 лет был эпизод кишечного кровотечения. По материнской линии родственники имели сходные клинические проявления заболевания, тетя по материнской линии умерла в 45 лет от неуточненного заболевания кишечника.
Семейный аутосомно-доминантный характер заболевания, характерное сочетание полипоза кишечника и гиперпигментации слизистой в ротовой полости позволили предположить синдром Пейтца-Егерса (М1М:*175200). С целью верификации диагноза и уточнения прогноза пациентке проведено генетическое исследование - полно-экзомное секвенирование с поиском мутаций в генах виртуальной таргетной панели «Семейные онко-синдромы», 152 гена (см. Приложение).
По результатам генетического исследования выявлен ранее не описанный в литературных источниках генетический вариант NM_000455.5:c.326dupA (р^п1091^1зТег54) в гетерозиготном состоянии в последовательности 2-го экзона гена БТК11 (рис. 2). Вариант был классифицирован как «ве-
Рис. 2. Фрагмент полноэкзомного секвенирования 2-го экзона гена STK11. Генетический вариант c.326dupA в гетерозиготном состоянии, выявлен на 28 прочтениях из 62
Fig. 2. Fragment of the Whole exome sequencing (WES) of the exon 2 in the STK11 gene. Heterozygous variant c.326dupA detected in 28 out of 62 reads
роятно патогенный» (IV класс патогенности) на основании следующих критериев: PVS1_VeryS-^опд (AutoPVS1), РМ2 (отсутствие в популяцион-ных базах данных).
Выявленная дупликация одного основания приводит к сдвигу рамки считывания, в результате которого биоинформатические ресурсы предсказывают появление преждевременного стоп-кодона через 54 смысловых триплета от точки возникновения мутации. Подавляющее большинство таких мутаций приводят к распознаванию аномального транскрипта системой контроля качества мРНК с его последующей деградацией.
Программа NMDEscPredictor, направленная на предсказание судьбы аномальных транс-криптов, показывает, что выявленная нами NM_000455.5:c.32бdupA (р^п1091^1зТег54) также должна подвергаться деградации. В результате в клетке синтезируется только нормальный белок БТК11, но в сниженном количестве, и эта мутация реализуется через снижение функции гена.
Однако в работе Pecuchet и соавт. было показано, что при мутациях в экзонах 1-2 возможно существование экспрессируемых коротких изоформ 5ТК11 в клетках немелкоклеточной карциномы легкого [13]. Было установлено, что такие короткие изоформы образуются в результате активации альтернативного инициирующего кодона в экзоне 3 и проявляют онкогенные свойства [14].
Таким образом, диагноз синдрома Пейтца-Егерса у пациентки П. был подтвержден, родственникам первой и второй степени родства (обоим сыновьям, матери, деду по материнской линии) рекомендован каскадный семейный скрининг [тар-гетный поиск варианта NM_000455.5:c.32бdupA (р^п^!^!^^)].
Обсуждение
Ген 5ТК11/ЬКБ1 кодирует серин/треонин ки-назу 11 (печеночную киназу beta1) - фермент, который участвует в ряде важных процессов: в подавлении миграции клеток, поддержании энергетического гомеостаза, регуляции клеточного метаболизма и полярности клеток. Ген относится к классу супрессоров опухолевого роста. Функция онкосупрессии проходит за счет регуляции АМФ-активируемой протеикиназы (АМФК) - важного регулятора клеточного метаболизма (рис. 3) [15].
Белок STK11 состоит из 433 аминокислот и имеет 3 функционально значимых региона: ^концевой, основной киназный и С-концевой домены. Основной киназный каталитический домен с 49-й по 309-ю аминокислоту разделен на 3 под-домена: АТФ-связывающий сайт 49-106, каталитический сайт 123-148 и субстрат-связывающий сайт 171-225 [16]. Несколько исследований выявили взаимодействия между STK11 и различными комплексами и установили, как потеря доменов влияет на функции [5, 17-18]. В STKl1-дефицитных клетках отсутствуют ограничения на клеточный рост из-за нарушения регуляции каскадного пути мишени рапамицина млекопитающих (тТО^ [15].
Мутации в 5ТК11, приводящие к снижению функции белка, часто приводят к развитию не только колоректального рака, но и опухолей, локализованных вне ЖКТ: легких, репродуктивных органов, поджелудочной железы. В исследовании Р.М. ^а^^Ио и соавт. среди пациентов с синдромом Пейтца-Егерса риск развития рака легких был самый высокий [2], ~30% всех случаев немелкокле-точного рака легких были связаны с изменениями в гене 5ТК11 [19]. В исследовании [20] при ретроспективном анализе 412 пациентов с синдромом
Rheb
Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) \
Фосфолипид PIP3 -<-
I
- Протеинкиназа B (АКТ)
I
PTEN фосфатаза
Фосфолипид (PIP2)
Дискерин (DKC1)
->- Мишень рапамицина у млекопитающих (TOR/Raptor) {
Рибосомальная протеинкиназа S6 бета-1 (S6K)
Модификации рибосомальных компонентов
I
Изменения в трансляции
Рис. 3. Каскадный путь регуляции трансляции. Ключевые супрессоры опухолей, модулирующие уровень трансляции, выделены рамками. Адаптировано из [15]
Fig. 3. Translational control pathway in cancer susceptibility syndromes. Critical tumor suppressors modulating translation are in the boxes. Adapted from [15]
Пейтца-Егерса, наблюдаемых с 2006 по 2021 г., у 109 было диагностировано 113 злокачественных новообразований различной локализации. Средний возраст при первом диагнозе составил 40 лет, наиболее часто встречались разные виды рака ЖКТ, 2/3 пришлись на колоректальный рак. 2-е место по частоте занимали рак легкого и рак репродуктивных органов.
Примечательно, что в родословной пациентки П. не было документально подтвержденных диагнозов онкологических заболеваний, включая деда по материнской линии (возраст на момент консультации 80 лет).
Высокий риск неоплазий различной локализации требует регулярного скрининга, поэтому неотъемлемой частью консультирования пациентов с верифицированным диагнозом синдрома Пейтца-Егерса является обсуждение программы пожизнен-
ного динамического наблюдения. Современные представления об алгоритме динамического наблюдения пациентов с синдромом Пейтца-Егерса представлены на рис. 4.
В исследовании пациентов с 5ТК11ДКВ1-опосредованным немелкоклеточным раком легких была выявлена резистентность к радиотерапии, поэтому таргетное лечение, направленное на КЕАР1^РР2, - метаболический путь, или инги-бирование глутаминазы для радиосенсибилизации опухоли может стать наиболее эффективным методом лечения [21]. Для КРАБ-положительной аденокарциномы установлено, что мутации с потерей функций в 5ТК11/1_КВ1 ведут к резистентности ингибиторов Р0-1 [22]. В исследовании метаста-зирования колоректального рака установлено, что метформин способен активировать АМФК и запустить АМФК-протеиназа В каскадный путь для
Клиническое обследование
яичек (мальчикам) Интервал: раз в год до пубертации
Синдром Пейтца-Егерса подтвержден
^ / . ■ ч —-
Самообследование груди (женщинам) Интервал: каждые 6 мес Возраст: с 18 лет Гастроскопия, колоноскопия, капсульная эндоскопия или МРТ-энтерография В возрасте 8 лет Магнитно-резонансная холангиопанкреатография Интервал: 1-2 года Возраст: с 30-35 лет
Нащупывается масса
УЗИ яичек
Тонкий кишечник: полипы >15 мм
Полипы желудка/ толстой кишки
Да.
Трансвагинальное УЗИ
Гинекологический осмотр со скринингом на рак шейки матки,
МРТ груди и/или маммография (женщинам)
Интервал: каждый год Возраст: с 25 лет
Нет
Да]
Нет
Аппаратная энтероскопия, полипэктомия
Регулярное наблюдение за тонкой кишкой (капсульная энтероскопия или МРТ-энтерография) Интервал: каждые 1-3 года
Регулярное наблюдение за тонкой кишкой (капсульная энтероскопия или МРТ-энтерография)
Интервал: каждые 1-3 года
Полипэктомия (крупные полипы, аденомы)
Регулярная гастроскопия/ колоноскопия под наблюдением
Интервал: каждые 1-3 года
Регулярная гастроскопия/ колоноскопия под наблюдением
Интервал: каждые 1-3 года
Рис. 4. Алгоритм скрининга и динамического наблюдения за пациентами с диагностированным синдромом Пейтца-Егерса. Адаптировано из[25]
Fig. 4. Algorithm for screening and dynamic surveillance of patients with Peutz-Jeghers syndrome. Adapted from [25]
ингибирования пролиферации клеток [23]. Большую проблему составляют метастазы в костях, что требует особого выбора тактики хирургического лечения [24].
Несколько исследований были посвящены поиску медикаментозной профилактики злокачественных новообразований у пациентов с синдромом Пейтца-Егерса: изучены ингибиторы СОХ11, эверолимус, рапамицин, однако однозначных заключений по эффективности или рекомендаций пока не предложено.
В настоящее время ведущим подходом к лечению заболевания является хирургический; показана эффективность малоинвазивных (эндоскопических) методов к диагностике и к хирургическому лечению гамартомного полипоза [25], что существенно снижает риск послеоперационных осложнений и сохраняет качество жизни пациентов.
Заключение
Своевременная клиническая, инструментальная и генетическая диагностика наследственных онкосиндромов играет большую роль в сохранении здоровья и снижении инвалидизации и смертности в отягощенных семьях. Мутации в гене 5ТК11 (се-рин/треонин киназы 11) сопровождаются высоким риском злокачественных новообразований, которые плохо поддаются лечению стандартными терапевтическими методами и требуют новых подходов. На основе собранных литературных данных мы предполагаем, что мутация c.32бdupA ведет себя аналогично другим мутациям с потерей функций
в первых двух экзонах с увеличением риска развития онкологических заболеваний. Всем пациентам с установленным синдромом рекомендована генетическая диагностика в раннем взрослом возрасте для определения дальнейшего прогноза, а также более частый и тщательный клинический скрининг (онкомаркеры/ЭГДС/колоноскопия/КТ/МРТ/
ПЭТ-КТ) для раннего выявления неоплазий.
Приложение
Список генов виртуальной панели «Семейные онкосиндромы»
AIP, ALK, ANKRD26, APC, ATM, AXIN2, BAP1, BARD1, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRIP1, BUB1B, CBL, CD70, CDC73, CDH1, CDK4, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CEBPA, CEP57, CHEK2, CYLD, DDB2, DDX41, DICER1, DIS3L2, DKC1, EFL1, EGFR, ELANE, EPCAM, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ETV6, EXO1, EXT1, EXT2, EZH2, FAM111B, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FH, FLCN, GALNT12, GATA2, GPC3, GREM1, HNF1A, HOXB13, HRAS, IKZF1, KIT, KITLG, KRAS, LZTR1, MAP2K1, MAP2K2, MAX, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLH3, MRE11, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NBN, NF1, NF2, NRAS, NSD1, NSUN2, NTHL1, PALB2, PAX5, PDGFRA, PHOX2B, PMS1, PMS2, POLD1, POLE, POLH, POT1, PPM1D, PRF1, PRKAR1A, PTCH1, PTEN, PTPN11, RAD50, RAD51C, RAD51D, RAF1, RASA2, RB1, RECQL, RECQL4, REST, RET, RHBDF2, RIT1, RPS20, RRAS, RUNX1, SAMD9, SAMD9L, SBDS, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SHOC2, SLX4, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, SOS1, SOS2, SPRED1, SRP72, STK11, SUFU, TERT, TINF2, TMEM127, TP53, TSC1, TSC2, VHL, WRN, WT1, XPA, XPC, XRCC2
Литература
1. Lim W., Hearle N., Shah B., Murday V., Hodgson S.V., Lucassen A. et al. Further observations on LKB1/STK11 status and cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome // Br. J. Cancer. 2003. Vol. 89, N 2. P. 308-313. DOI: https://doi.org/10.1038/ sj.bjc.6601030
2. Giardiello F.M., Brensinger J.D., Tersmette A.C., Goodman S.N., Petersen G.M., Booker S.V. et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome // Gastroenterology. 2000. Vol. 119, N 6. P. 1447-1453. DOI: https://doi.org/10.1053/ gast.2000.20228
3. Wu M., Krishnamurthy K. Peutz-Jeghers syndrome // StatPearls [Electronic resource]. Treasure Island, FL : Stat-Pearls Publishing, 2022. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/30570978/ (date of access October 01, 2022)
4. Huang Z., Miao S., Wang L., Zhang P., Wu B., Wu J. et al. Clinical characteristics and STK11 gene mutations in Chinese children with Peutz-Jeghers syndrome // BMC Gastroenterol. 2015. Vol. 15. P. 166. DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-015-0397-9
5. de Leng W.W., Jansen M., Carvalho R., Polak M., Musler A.R., Milne A.N. et al. Genetic defects underlying Peutz-Jeghers syndrome (PJS) and exclusion of the polarity-associated MARK/Par1 gene family as potential PJS candidates // Clin. Genet. 2007. Vol. 72, N 6. P. 568-573. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1399-0004.2007.00907.x
6. Altamish M., Dahiya R., Singh A.K., Mishra A., Aljabali A.A.A., Satija S. et al. Role of the serine/threonine kinase 11 (STK11) or liver kinase B1 (LKB1) gene in Peutz-Jeghers syndrome // Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2020. Vol. 30, N 3.
P. 245-252. DOI: https://doi.org/10.1615/CritRevEukaryotGen-eExpr. 2020033451
7. Alhopuro P., Katajisto P., Lehtonen R., Ylisaukko-Oja S.K., Naatsaari L., Karhu A. et al. Mutation analysis of three genes encoding novel LKB1-interacting proteins, BRG1, STRADalpha, and MO25alpha, in Peutz-Jeghers syndrome // Br. J. Cancer. 2005. Vol. 92, N 6. P. 1126-1129. DOI: https://doi.org/10.1038/ sj.bjc.6602454
8. Thakur N., Reddy D.N., Rao G.V., Mohankrishna P., Singh L., Chandak G.R. A novel mutation in STK11 gene is associated with Peutz-Jeghers Syndrome in Indian patients // BMC Med. Genet. 2006. Vol. 7. P. 73. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2350-7-73
9. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. 2019. Т. 18, № 2. С. 3-23. DOI: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23
10. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. Vol. 17, N 5. P. 405-424. DOI: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
11. Xiang J., Peng J., Baxter S., Peng Z. AutoPVS1: An automatic classification tool for PVS1 interpretation of null variants //
Hum. Mutat. 2020. Vol. 41, N 9. P. 1488-1498. DOI: https://doi. org/10.1002/humu.24051 URL: http://autopvs1.genetics.bgi. com/ (date of access September 20, 2022)
12. Coban-Akdemir Z., White J.J., Song X., Jhangiani S.N., Fatih J.M., Gambin T. et al. Identifying genes whose mutant transcripts cause dominant disease traits by potential gain-of-function alleles // Am. J. Hum. Genet. 2018. Vol. 103, N 2. P. 171-187. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.06.009 URL: https:// nmdprediction.shinyapps.io/nmdescpredictor/ (date of access September 20, 2022)
13. Pécuchet N., Laurent-Puig P., Mansuet-Lupo A., Legras A., Alifano M., Pallier K. et al. Different prognostic impact of STK11 mutations in non-squamous non-small-cell lung cancer // Onco-target. 2017. Vol. 8, N 14. P. 23 831-23 840. DOI: https://doi. org/10.18632/oncotarget.6379
14. Dahmani R., Just P.A., Delay A., Canal F., Finzi L., Prip-Buus C. et al. A novel LKB1 isoform enhances AMPK metabolic activity and displays oncogenic properties // Oncogene. 2015. Vol. 34, N 18. P. 2337-2346. DOI: https://doi.org/10.1038/ onc.2014.182
15. DeVita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. DeVita, Hell-man, and Rosenberg-s Cancer: Principles & Practice of Oncology. 8th ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2008. Vol. 1. P. 159-167.
16. Forte G., Cariola F., De Marco K., Manghisi A., Gug-lielmi F.A., Armentano R. et al. A novel STK11 gene mutation (c.388dupG, p.Glu130Glyfs-33) in a Peutz-Jeghers family and evidence of higher gastric cancer susceptibility associated with alterations in STK11 region aa 107-170 // Genes Dis. 2021. Vol. 9, N 2. P. 288-291. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gen-dis.2021.11.002
17. Shorning B.Y., Clarke A.R. Energy sensing and cancer: LKB1 function and lessons learnt from Peutz-Jeghers syndrome // Semin. Cell Dev. Biol. 2016. Vol. 52. P. 21-29. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2016.02.015
18. Zhao N., Wu H., Li P., Wang Y., Dong L., Xiao H. et al. A novel pathogenic splice site variation in STK11 gene results
in Peutz-Jeghers syndrome // Mol. Genet. Genomic Med. 2021. Vol. 9, N 8. Article ID e1729. DOI: https://doi.org/10.1002/ mgg3.1729
19. Bonanno L., Zulato E., Pavan A., Attili I., Pasello G., Conte P. et al. LKB1 and tumor metabolism: the interplay of immune and angiogenic microenvironment in lung cancer // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 8. P. 1874. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms20081874
20. Zhiqing Wang, Zhi Wang, Ying Wang, Jianhua Wu, Zong-lin Yu, Chudi Chen et al. High risk and early onset of cancer in Chinese patients with Peutz-Jeghers syndrome // Front. Oncol. 2022. Vol. 12. Article ID 900516. DOI: https://doi.org/10.3389/ fonc.2022.900516
21. Sitthideatphaiboon P., Galan-Cobo A., Negrao M.V., Qu X., Poteete A., Zhang F. et al. STK11/LKB1 mutations in NSCLC are associated with KEAP1/NRF2-dependent radiotherapy resistance targetable by glutaminase inhibition // Clin. Cancer Res. 2021. Vol. 27, N 6. P. 1720-1733. DOI: https://doi. org/10.1158/1078-0432.CCR-20-2859
22. Skoulidis F., Goldberg M.E., Greenawalt D.M., Hellmann M.D., Awad M.M., Gainor J.F. et al. STK11/LKB1 mutations and PD-1 inhibitor resistance in KRAS-mutant lung adenocarcinoma // Cancer Discov. 2018. Vol. 8, N 7. P. 822-835. DOI: https:// doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0099
23. Chen Y., Liu Y., Zhou Y., You H. Molecular mechanism of LKB1 in the invasion and metastasis of colorectal cancer // Oncol. Rep. 2019. Vol. 41, N 2. P. 1035-1044. DOI: https://doi. org/10.3892/or.2018.6877
24. Бухаров А.В., Державин В.А., Ядрина А.В., Ерин Е.А., Елхов Д.О., Алиев М.Д. и др. Хирургическое лечение пациентов с метастазами в кости // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2022. Т. 10, № 3. С. 100-107. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-3-100-107
25. Tacheci I., Kopacova M., Bures J. Peutz-Jeghers syndrome // Curr. Opin. Gastroenterol. 2021. Vol. 37, N 3. P. 245254. DOI: https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000718
References
1. Lim W., Hearle N., Shah B., Murday V., Hodgson S.V., Lucassen A., et al. Further observations on LKB1/STK11 status and cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome. Br J Cancer. 2003; 89 (2): 308-13. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6601030
2. Giardiello F.M., Brensinger J.D., Tersmette A.C., Goodman S.N., Petersen G.M., Booker S.V., et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology. 2000; 119 (6): 1447-53. DOI: https://doi.org/10.1053/ gast.2000.20228
3. Wu M., Krishnamurthy K. Peutz-Jeghers syndrome. In: StatPearls [Electronic resource]. Treasure Island, FL: Stat-Pearls Publishing, 2022. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/30570978/ (date of access October 01, 2022)
4. Huang Z., Miao S., Wang L., Zhang P., Wu B., Wu J., et al. Clinical characteristics and STK11 gene mutations in Chinese children with Peutz-Jeghers syndrome. BMC Gastroenterol. 2015; 15: 166. DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-015-0397-9
5. de Leng W.W., Jansen M., Carvalho R., Polak M., Musler A.R., Milne A.N., et al. Genetic defects underlying Peutz-Jeghers syndrome (PJS) and exclusion of the polarity-associated MARK/Par1 gene family as potential PJS candidates. Clin Genet. 2007; 72 (6): 568-73. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2007.00907.x
6. Altamish M., Dahiya R., Singh A.K., Mishra A., Aljabali A.A.A., Satija S., et al. Role of the serine/threonine kinase 11 (STK11) or liver kinase B1 (LKB1) gene in Peutz-Jeghers syndrome. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2020; 30 (3): 245-52. DOI: https://doi.org/10.1615/CritRevEukaryotGeneEx-pr.2020033451
7. Alhopuro P., Katajisto P., Lehtonen R., Ylisaukko-Oja S.K., Näätsaari L., Karhu A., et al. Mutation analysis of three genes encoding novel LKB1-interacting proteins, BRG1, STRADalpha, and MO25alpha, in Peutz-Jeghers syndrome. Br J Cancer. 2005; 92 (6): 1126-9. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6602454
8. Thakur N., Reddy D.N., Rao G.V., Mohankrishna P., Singh L., Chandak G.R. A novel mutation in STK11 gene is associated with Peutz-Jeghers Syndrome in Indian patients. BMC Med Genet. 2006; 7: 73. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2350-7-73
9. Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prokhorchuk E.B., Konova-lov F.A., Maslennikov A.B., Stepanov V.A., et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v2). Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2019; 18 (2): 3-24. DOI: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23 (in Russian)
10. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Fos-ter J., et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17 (5): 405-24. DOI: https://doi. org/10.1038/gim.2015.30
11. Xiang J., Peng J., Baxter S., Peng Z. AutoPVS1: An automatic classification tool for PVS1 interpretation of null variants. Hum Mutat. 2020; 41 (9): 1488-98. DOI: https://doi. org/10.1002/humu.24051 URL: http://autopvs1.genetics.bgi. com/ (date of access September 20, 2022)
12. Coban-Akdemir Z., White J.J., Song X., Jhangiani S.N., Fatih J.M., Gambin T., et al. Identifying genes whose mutant transcripts cause dominant disease traits by potential gain-of-function alleles. Am J Hum Genet. 2018; 103 (2): 171-87. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.06.009 URL: https://nmd-prediction.shinyapps.io/nmdescpredictor/ (date of access September 20, 2022)
13. Pécuchet N., Laurent-Puig P., Mansuet-Lupo A., Legras A., Alifano M., Pallier K., et al. Different prognostic impact of STK11 mutations in non-squamous non-small-cell lung cancer. Oncotarget. 2017; 8 (14): 23 831-40. DOI: https://doi. org/10.18632/oncotarget.6379
14. Dahmani R., Just P.A., Delay A., Canal F., Finzi L., Prip-Buus C., et al. A novel LKB1 isoform enhances AMPK metabolic activity and displays oncogenic properties. Oncogene. 2015; 34 (18): 2337-46. DOI: https://doi.org/10.1038/onc.2014.182
15. DeVita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2008: 1: 159-67.
16. Forte G., Cariola F., De Marco K., Manghisi A., Gug-lielmi F.A., Armentano R., et al. A novel STK11 gene muta-
tion (c.388dupG, p.Glu130Glyfs-33) in a Peutz-Jeghers family and evidence of higher gastric cancer susceptibility associated with alterations in STK11 region aa 107-170. Genes Dis. 2021; 9 (2): 288-91. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis. 2021.11.002
17. Shorning B.Y., Clarke A.R. Energy sensing and cancer: LKB1 function and lessons learnt from Peutz-Jeghers syndrome. Semin Cell Dev Biol. 2016; 52: 21-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.semcdb.2016.02.015
18. Zhao N., Wu H., Li P., Wang Y., Dong L., Xiao H., et al. A novel pathogenic splice site variation in STK11 gene results in Peutz-Jeghers syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2021; 9 (8): e1729. DOI: https://doi.org/10.1002/mgg3.1729
19. Bonanno L., Zulato E., Pavan A., Attili I., Pasello G., Conte P., et al. LKB1 and tumor metabolism: the interplay of immune and angiogenic microenvironment in lung cancer. Int J Mol Sci. 2019; 20 (8): 1874. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms20081874
20. Zhiqing Wang, Zhi Wang, Ying Wang, Jianhua Wu, Zong-lin Yu, Chudi Chen, et al. High risk and early onset of cancer in Chinese patients with Peutz-Jeghers syndrome. Front Oncol. 2022; 12: 900516. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2022. 900516
21. Sitthideatphaiboon P., Galan-Cobo A., Negrao M.V., Qu X., Poteete A., Zhang F., et al. STK11/LKB1 mutations in NSCLC are associated with KEAP1/NRF2-dependent radiotherapy resistance targetable by glutaminase inhibition. Clin Cancer Res. 2021; 27 (6): 1720-33. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-2859
22. Skoulidis F., Goldberg M.E., Greenawalt D.M., Hellmann M.D., Awad M.M., Gainor J.F., et al. STK11/LKB1 mutations and PD-1 inhibitor resistance in KRAS-mutant lung adeno-carcinoma. Cancer Discov. 2018; 8 (7): 822-35. DOI: https://doi. org/10.1158/2159-8290.CD-18-0099
23. Chen Y., Liu Y., Zhou Y., You H. Molecular mechanism of LKB1 in the invasion and metastasis of colorectal cancer. Oncol Rep. 2019; 41 (2): 1035-44. DOI: https://doi.org/10.3892/ or.2018.6877
24. Bukharov A.V., Derzhavin V.A., Yadrina A.V., Erin E.A., Elk-hov D.O., Aliev M.D., et al. Surgical treatment of patients with bone metastases. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2022; 10 (3): 100-7. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-3-100-107 (in Russian)
25. Tacheci I., Kopacova M., Bures J. Peutz-Jeghers syndrome. Curr Opin Gastroenterol. 2021; 37 (3): 245-54. DOI: https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000718
