CC BY
52
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
№£ЯР72-ассоциированный периодический
синдром: описание собственного наблюдения и анализ данных литературы
Дубко М.Ф.1, Суспицын Е.Н.12, Соколенко А.П.12, Имянитов Е.Н.123, Лихачева Т.С.1, Казанцева А.Ю.1,
Калашникова О.В.1, Часнык В.Г.1, Костик М.М.1
ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 2ФГБУ«Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»
Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия '194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., 2; 2197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;
3191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41
Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) — это группа редких заболеваний, характеризующихся персистирующим или возвратным воспалением, обусловленным гиперактивацией медиаторов и клеток врожденного иммунитета (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов). В статье приводятся описание собственного наблюдения МЬЯР12-ассоциированного АВЗ, эффективности терапии кана-кинумабом, а также обзор серии случаев аналогичного заболевания, представленных в литературе.
Ключевые слова: аутовоспаление; МЬЯР12; инфламмасома. Контакты: Михаил Михайлович Костик; [email protected]
Для ссылки: Дубко МФ, Суспицын ЕН, Соколенко АП и др. №ЬКР12-ассоциированный периодический синдром: описание собственного наблюдения и анализ данных литературы. Современная ревматология. 2017;11(2):41—46.
NLRP12-associated periodic syndrome: A description of the authors' own observation and an analysis of literature data Dubko M.F.1, Suspitsyn E.N.1,2, Sokolenko A.P.12, Imyanitov E.N.W, Likhacheva T.S.1, Kazantseva A.Yu.1, Kalashnikova O.V.1,
Chasnyk V.G.1, Kostik M.M.1
1Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia; 2N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia; 3I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of
Health of Russia, Saint Petersburg, Russia
12, Litovskaya St., Saint Petersburg 194100; 268, Leningradskaya St., Pesochnyi Settlement, Saint Petersburg 197758; 341, Kirochnaya St.,
Saint Petersburg 191015
Autoinflammatory diseases (AIDs) are a group of rare disorders characterized by persistent or recurrent inflammation caused by the hyper-activation of mediators and innate immune cells (neutrophils, monocytes/macrophages). The paper describes the authors' own case of NLRP12-associated AIDs and the efficiency of canakinumab therapy and reviews a series of cases of the similar disease, which are given in the literature.
Keywords: autoinflammation; NLRP12; inflammasome. Contact: Mikhail Mikhailovich Kostik; [email protected]
For reference: Dubko MF, Suspitsyn EN, Sokolenko AP, et al. NLRP12-associated periodic syndrome: A description of the authors' own observations and an analysis of literature data. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2017;11(2):41—46. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1996-7012-2017-2-41-46
Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) — группа редких заболеваний, характеризующихся персистирующим или возвратным воспалением, обусловленным гиперактивацией медиаторов и клеток врожденного иммунитета (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов). В отличие от аутоиммунных заболеваний при АВЗ вовлечение Т- и В- лимфоцитов возможно только вторично, поэтому нет образования аутоантител и связи с антигенами главного комплекса гис-тосовместимости HLA II класса [1, 2].
Врожденный иммунитет играет важнейшую роль в неспецифической защите организма от инфекций при помощи системы распознающих рецепторов (pattern recognition receptors, PRRs). Эти рецепторы распознают молекулярные последовательности патогенов и активируют иммунный ответ [3].
Интерлейкин 1|3 (ИЛ1|3) является ключевым провоспа-лительным цитокином, синтезируемым моноцитами, тканевыми макрофагами и дендритными клетками. Его образование стимулируется влиянием пептидов микробной стенки, цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а (ФНОа), ИЛ18, ИЛ1аи сам ИЛ1|3 [4]. Аутоиндукция синтеза ИЛ1|3 является основным патогенетическим звеном ауто-воспаления. ИЛ1|3 синтезируется в неактивной форме в виде молекулы-предшественника проинтерлейкина 1|3 (про-ИЛ1|3), которая активируется при помощи фермента каспа-за 1 (конвертаза ИЛ1). Бесконтрольная активация фермента каспаза 1 у пациентов с мутацией в гене NLRP3 приводит к образованию большого количества активного ИЛ1|3, который стимулирует собственную избыточную продукцию.
КЛИНИЧЕСКИЕ
Этот механизм лежит в основе криопирин-ассоциирован-ных периодических синдромов (КАПС), характеризующихся стерильным полиорганным воспалением [5]. При АВЗ в отличие от аутоиммунных заболеваний эффективно применение блокаторов ИЛ1, тогда как блокирование других ци-токинов не дает результата [6].
КАПС — группа наследственных заболеваний, представленная фенотипами, отличающимися друг от друга клиническими проявлениями и степенью тяжести [7]. Выделяют три формы КАПС: семейная холодовая крапивница (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS), синдром Мак-ла—Уэллса (Muckle—Wells Syndrome, MWS) и неонатальный дебют мультисистемного воспалительного заболевания (Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease, NOMID), также известный как хронический младенческий кожно-неврологический и суставной синдром (Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular Syndrome, CINCA) [8]. Все три заболевания связаны с наличием активирующих мутаций в гене NLRP3 (CIAS1), который кодирует белок криопи-рин (ключевой компонент инфламмасомы, активирующей каспазу 1) и определяет скорость продукции ИЛ1|3 [9—11].
Для всех трех форм заболевания характерно наличие эпизодов повышения температуры, сопровождающихся появлением уртикароподобной сыпи, болью в суставах и увеличением острофазовых показателей. Самая легкая форма — семейная холодовая крапивница. Этот синдром характеризуется эпизодами лихорадки, уртикароподобных высыпаний на фоне суставной боли и общего недомогания. Интересно, что для развития приступа взрослым пациентам с FCAS достаточно оказаться, например, в отделе с охлаждением продуктов в магазине. Как правило, заболевание ухудшает качество жизни, но не влияет существенно на ее продолжительность и развитие необратимых органных изменений.
У пациентов с MWS, помимо описанных проявлений, отмечаются нарушение слуха (сенсоневральная потеря слуха), зрения (увеит, конъюнктивит), риск развития амилои-доза (до 25%), задержка физического и полового развития, а также уменьшение продолжительности жизни. В отличие от FCAS эпизоды повышения температуры зачастую носят спонтанный характер и не имеют строгой связи с переохлаждением, острофазовые показатели остаются, как правило, повышенными даже в дни, когда отсутствуют лихорадка и экзантема [12].
Синдром CINCA/NOMID — наиболее тяжелая форма КАПС, он проявляется практически с момента рождения, либо в грудном возрасте и сопровождается полиорганным поражением, высоким риском амилоидоза, значимым отставанием физического и полового развития, влиянием на качество жизни и существенным сокращением ее продолжительности [13—15]. В клинической картине заболевания постоянно присутствуют лихорадка, уртикароподобные высыпания, повышенный уровень острофазовых показателей воспаления. Пациенты с синдромом CINCA/NOMID имеют типичные дисморфические изменения лица, поражение костей в виде локальной опухолеподобной гипертрофии [16, 17]. Среди органных проявлений следует отметить наличие хронического менингита, сопровождающегося признаками повышения внутричерепного давления (головная боль, утренняя рвота, изменение формы черепа, вентрику-ломегалия), а также интеллектуальными нарушениями разной степени выраженности, связанными с атрофией веще-
НАБЛЮДЕНИЯ
ства головного мозга [14, 17]. Также значимыми следует считать нарушение слуха (сенсоневральная тугоухость), зрения (увеит, конъюнктивит, папилоедема), вплоть до серьезной потери зрения, если заболевание не диагностировано вовремя и ребенок не получает адекватную терапию [14].
КАПС имеет аутосомно-доминантный тип наследования, соответственно, аналогичные симптомы или часть из них могут присутствовать у родственников больного. В большинстве случаев у пациентов с типичными признаками КАПС мутации локализованы в 3 экзоне гена NLRP3, ответственного за синтез фрагмента белка, необходимого для процесса олигомеризации [18]. Примерно у 16% детей с КАПС мутации носят спорадический характер (de novo) и примерно у 60% вообще не выявляются классические мутации. У пациентов с неклассическим течением КАПС (например, без экзантемы) мутации могут локализоваться в 4 или 6 экзоне гена NLRP3 [19, 20]. До 60% пациентов с классическими фенотипами КАПС не имеют мутаций, которые можно идентифицировать при помощи секвенирова-ния по Sanger [21]. В настоящее время этот феномен может быть объяснен наличием соматического мозаицизма, когда не все клетки организма имеют мутацию [22], либо геноко-пией, когда мутации в разных генах могут проявляться похожей клинической картиной.
Интерес к гену NLRP12 как причинному фактору лихорадки возник в связи с тем, что у лиц с несомненным синдромом FCAS не обнаруживались мутации в гене NLRP3. В 2008 г. I. Jeru и соавт. [23] сообщили о трех случаях NLRP12-ассоциированного заболевания у детей. У двух братьев близнецов, заболевших на первом месяце жизни, отмечались эпизоды лихорадки, снижение слуха, артралгии и ми-алгии, при этом уровень СРБ оставался нормальным. У них выявлена мутация p.Arg284X в экзоне 3 гена NLRP12 в гетерозиготном состоянии. Еще в одном случае, у 9-летней девочки, лихорадка возникла в возрасте 1 года, сопровождалась болью в животе, рвотой, лимфаденопатией и афтозным стоматитом, отмечалось повышение уровня СРБ во время атаки. У больной была выявлена гетерозиготная мутация c.2072+3insT в гене NLRP12. У нескольких членов одной семьи, особенно чувствительных к холоду, была найдена мис-сенс-мутация p.D294E в гене NLRP12. У носителей данной мутации при контакте с холодом развивались миалгии и артралгии, тогда как лихорадка и экзантема отсутствовали [24]. В семье, состоявшей из 18 человек, страдавших очень короткими атаками лихорадки и уртикароподобной сыпи продолжительностью не более 12—24 ч, была выявлена мутация p.Trp408X в гене NLRP12 [25]. Симптомы купировались самостоятельно, без применения медикаментов. В связи со схожестью клинической картины у пациентов с мутацией в гене NLRP12 с таковой у пациентов с семейной холо-довой крапивницей предложено называть это заболевание семейной холодовой крапивницей II типа.
Приводим описание клинического случая.
Больная А., 5 лет, родилась от первой беременности на фоне анемии, хронической фетоплацентарной недостаточности. Роды в срок путем Кесарева сечения (планово). Масса тела при рождении — 2450 г, длина тела — 49 см, оценка по шкале Апгар — 8/9 баллов. Выписана на 8-й день с диагнозом: задержка внутриутробного развития по гипотрофическому типу. С рождения находилась на смешанном вскармливании, прикормы в срок. В гемограммах с раннего возраста определялись
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Таблица 1. Динамика активности заболевания
Возраст 1 мес 1 год 2 года 4 года 4 года 2 мес 4 года 5 мес 4 года 8 мес
Канакинумаб Х Х Х Х
Гемоглобин, г/л 109 83 89 86 106 99 97
Лейкоциты, • 109/л 9,5 14,4 14,9 7,6 6,9 6,8 6,0
СОЭ, мм/ч 4 4 44 20 20 13 31
СРБ, мг/л - - 200 96 34 17,9 46
AIDAI Н. д. Н. д. Н. д. 72 10 8 8
Боль в животе Н. д. Х Х Х - - -
Экзантема Х Х - - - - -
Суставной синдром - - - Х - - -
Примечание. Н. д. — нет данных; Х - - наличие симптома; (-) - отсутствие симптома.
низкий уровень гемоглобина, умеренный лейкоцитоз с нейтро-филезом. Со 2-го года жизни — частые эпизоды лихорадки без катарального синдрома, в среднем 1 раз в 2 нед, длительностью 2—3 дня с хорошим ответом на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), без экзантемы и арт-ралгий, сопровождавшиеся повышением уровня СРБ >200 мг/л (норма — до 5мг/л). Курсы антибактериальной терапии по месту жительства отчетливого эффекта не дали. У матери — анемия неясной этиологии, бывают эпизоды фебрилитета.
В возрасте 2 лет девочка была госпитализирована в гематологическое отделение одного из стационаров, где проводились исследование костного мозга, компьютерная томография грудной и брюшной полости, органов средостения, малого таза, фиброколоноскопия, патологии не выявлено. Данных в пользу системного заболевания крови нет. В последующем появились лихорадка с экзантемой, продолжавшаяся 4—5 дней, с короткими интервалами без температуры, боль в животе, совпадавшая по времени с началом лихорадки. Отмечались высокая лабораторная активность (СРБ — до 226 мг/л, СОЭ — 44 мм/ч), гепатоспленомегалия. Зафиксировано снижение массы тела, аппетита. Проведен курс лечения противовирусными препаратами, сорбентами. Обращали на себя внимание урежение и меньшая степень выраженности приступов в летнее время, особенно при пребывании на юге, тогда как в холодное время года число приступов существенно увеличивалось. Было заподозрено АВЗ, проведено молекулярно-генетическое типирование, в горячих точках генов МУК и С1АБ1 мутаций не обнаружено. В возрасте 3 лет при повторном обследовании были исключены заболевания крови, онкологические, инфекционные процессы и воспалительные заболевания кишечника. В этом же возрасте у девочки изменился характер приступов лихорадки, эпизоды которой беспокоили 1 раз в месяц (до 38,5 °С), продолжались до 1 сут, самостоятельно купировались, не наблюдалось сыпи и катаральных явлений. В анализах крови сохранялась высокая лабораторная активность. Участились и усилились боли в животе на фоне эпизодов повышения температуры. В возрасте 4 лет появилась боль в тазобедренных, лучеза-пястных, голеностопных суставах, купировавшаяся однократным приемом НПВП.
Тогда же во время обследования была зафиксирована постоянная воспалительная активность в анализах крови, не связанная с эпизодами лихорадки, чего не наблюдалось ранее.
Проведено определение уровня иммуноглобулинов и субпопуля-ционного состава лимфоцитов периферической крови, существенных отклонений не обнаружено. При УЗИ выявлена гепатоспленомегалия. Таким образом, у пациентки имелся сим-птомокомплекс, включавший эпизоды лихорадки, анемию, воспалительную активность с дебютом в раннем возрасте, абдоминальный синдром, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию по данным УЗИ, суставной синдром, непостоянную экзантему в дебюте, задержку физического развития. Обращало на себя внимание наличие персистирующей воспалительной активности, не связанной с эпизодами лихорадки. Заболевание расценено как один из вариантов аутовоспалительного синдрома, однако по клинической картине не представлялось возможным установить точный диагноз. В связи с этим было проведено высокопроизводительное таргетное секвенирование, направленное на выявление мутаций в 302 генах, ассоциированных с развитием первичных иммунодефицитов и аутовоспалитель-ных синдромов. Обогащение по целевым последовательностям осуществлялось с помощью набора SeqCapEZ System (Roche); секвенирование — на приборе MiSeq (Illumina). Среднее покрытие составило 70—90Х, а глубина прочтения была достаточной в 98,8% исследованных регионов. При отборе потенциально патогенных вариантов учитывались следующие параметры: качество секвенирования, популяционная частота варианта в доступных базах данных (не более 3%), наличие сведений
0 патогенности в литературе или базах данных, а также данные in silico предиктивных программ (Polyphen-2, SIFT, MutationTaster и т. д.). У пациентки выявлена гетерозиготная мутация в гене NLRP12 c.1054C>T (p.Arg352Cys).
В возрасте 4лет пациентке по решению врачебной комиссии был назначен блокатор ИЛ.1ß канакинумаб в дозе 4 мг/кг
1 раз в месяц. Основанием для назначения генно-инженерной терапии были: наличие персистирующего воспаления, которое приводило к задержке физического развития, а также высокий риск развития амилоидоза. За 6 мес терапии у пациентки увеличились масса тела на 3 кг и рост на 5 см. Эпизоды субфебрильной лихорадки повторяются не чаще 1 раза в месяц, как правило, перед очередным введением канакинумаба и не требуют приема жаропонижающих препаратов. Боль в животе купировалась.
Для оценки статуса текущей воспалительной активности у нашей пациентки использовали клинический индекс AIDAI. Данный метод представляет собой обычный дневник, в
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
который родители вносят данные о наличии или отсутствии следующих симптомов: лихорадки, головной боли, артралгий или миалгий, глазных симптомов и кожных высыпаний на протяжении 1 мес (31 день). Дневник заполнялся за 1 мес до старта терапии канакинумабом и через 6мес. Подсчет вели упрощенным методом, оценивали все имеющиеся симптомы, входящие в индекс AIDAI. Динамика активности заболевания до назначения канаки-нумаба и на фоне терапии представлена в табл. 1.
Обсуждение. Семейная холодовая крапивница — гетерогенный сим-птомокомплекс, который может реализовываться в результате мутаций в нескольких генах - NLRP3, NLRC4, NLRP12 и PLCG2 [9, 23, 26, 27]. NLRP12-ассоциированный периодический синдром является, пожалуй, второй по распространенности причиной развития симптомокомплекса семейной холодовой крапивницы после мутаций в гене NLRP3. Это сравнительно редкое, но, как правило, нетяжелое АВЗ. Патогенез и молекулярные механизмы заболевания до конца не изучены. Ген NLPR12 (синонимы NALP12, или MONARCH-1) кодирует протеины, относящийся к семейству NLRP-белков (Nucleotid-binding oligomerisation domain, Leucine rich Repeat and Pyrin domain containing). Эти белки имеют внутриклеточную локализацию и участвуют в формировании иммунного воспаления. Белок NLRP12 имеет пириновый домен, при помощи которого он связывается с аналогичным пириновым доменом белка ASC (Apoptosis associated speck-like protein containing), что приводит к активации фермента каспаза 1 (конвертаза ИЛ1|3), превращающего неактивную молекулу проИЛ1|3 в активную форму [28, 29]. Исходя из этой концепции, с точки зрения молекулярной биологии, белок NLRP12 является типичным провоспалительным протеином, активирующим каспазу 1, подобно белку NLPR3, нарушения функциональной активности которого приводят к развитию КАПС [20]. Мутация, выявленная у нашей пациентки, была описана ранее у двух пациентов (армянского и итальянского происхождения) с синдромом периодических лихорадок [30]. Авторами проведены функциональные эксперименты на клеточных линиях, которые продемонстрировали, что вариант p.Arg352Cys является мутацией типа gain-of-function в отношении активации каспазы 1, что свидетельствует о причастности данной мутации к развитию NLRP12-ассоциированных периодических синдромов [30].
В опубликованном в 2016 г. исследовании рассматривается несколько иной механизм патогенеза этого заболевания. Авторы считают, что белок NLRP12, синтезируемый макрофагами/моноцитами и гранулоци-тами, в норме является ингибитором воспалительного процесса, подавляя канонический и неканонический пути активации белка NF-kB, участвующего во многих сигнальных цепочках [30, 31]. Мутации в гене, приводящие к отсутствию белка или его низкой функциональной активности, вызывают снижение ингибирующей способности белка NLRP12 в отношении пути, связанного с эффектами провоспалительного белка NF-kB. Сниженная ингибирующая способность белка NLRP12 приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ1|3, что обусловливает клинические проявления заболевания [24, 25]. При проведении функциональных тестов in vitro показано, что некоторые мутации (p.R284Xи 2072+3insT) снижают ингибирующую способность белка NLRP12 [25]. Вероятно, у пациентов могут быть задействованы в разной степени оба патогенетических механизма.
В международной базе данных Infevers существуют указания на наличие 34 выявленных мутации в гене NLRP12, однако причинно значимыми следует считать лишь некоторые мутации, локализованные в ин-троне 3 и экзоне 3 данного гена [32]. В табл. 2 суммированы данные литературы о клинической картине и причинно значимых мутациях в гене NLRP12. Учитывая редкость данного заболевания, исследования корреляции генотипа и фенотипа практически отсутствуют. Однако при сравнении клинической картины у носителей разных мутаций обращает на себя внимание то, что носители мутации p.Arg284X имели более тяжелые проявления заболевания по сравнению с остальными пациентами: продолжительные эпизоды лихорадки (до 15 дней), развитие сенсоневраль-
н н
а д
о р
д н и
и
д о
и р
2 1 P R L N
к
а р
а
х
я а н ь
л е т и н в
а р
О
<s
а ц
и
л б
£
« й3 s — ■ О
S
а
«
2 « Ь а
|
I !
—
«
о
S3 53
S3
s
гл гл
§
§ №
§ >i
и о л
о g
g .5
о M
- -
о - О
о О -
(N - -
О о О
о о О
1? «
(N V ¡1 г-
о -
2 -
1? £ s ■о £ § Si й ьц
sp sp "i. on
чо
™ Ô гл о (N
ЧО ^ Ен
CD <N i о о s аз Я CD <N ÉH § о о s S (ù § О О S ! z
* s
КЛИНИЧЕСКИЕ
ной тугоухости и головной боли, что делало их больше похожими на больных с MWS, чем на пациентов с семейной холодовой крапивницей. У нашей больной имеются клинические черты аутовоспалительного синдрома, что проявляется лихорадкой и экзантемой (в дебюте заболевания). Следует отметить роль холодовой экспозиции: летом девочка всегда чувствует себя лучше, урежаются лихорадочные приступы. Однако в отличие от пациентов, описанных в литературе, у нее имеется более серьезная симптоматика: упорная средней тяжести анемия, абдоминальный синдром, задержка физического развития и высокая воспалительная активность, которая создает риск развития амилоидоза. Получен ответ на терапию канакинумабом, индекс AIADI=8, что соответствует клинической ремиссии, однако сохраняется лабораторная воспалительная активность. Выбор 4-не-дельного интервала между инъекциями канакинумаба обусловлен нарастанием уровня СРБ: отмечался прирост уровня СРБ к 21-му дню после первой инъекции по сравнению с уровнем, зафиксированным на 7-й день.
В большинстве случаев у пациентов с NLPR12-ассо-циированным синдромом достаточно эффективны
НАБЛЮДЕНИЯ
НПВП и короткие курсы терапии глюкокортикоидами. В литературе мы встретили описание одного случая, когда ребенок с семейной холодовой крапивницей, не имевший мутации в гене NLRP3, получал терапию ана-кинрой для купирования приступов в холодное время года. У нашей пациентки заболевание сопровождалось задержкой физического развития, которое было устранено на фоне применения блокатора ИЛ1|3 канакинумаба, что указывает на значимое влияние системного воспаления на организм ребенка.
Заключение. В одних случаях NLRP12-периодический синдром по клинической картине напоминает семейную холодовую крапивницу, при наличии определенных мутации — MWS. В других случаях он имеет черты недифференцированного аутовоспалительного синдрома. Поиск мутаций в гене NLRP12 следует проводить у пациентов с клинической картиной семейной холодовой крапивницы и синдрома MWS, не имеющих мутаций в гене NLRP3, а также во всех остальных случаях неклассического течения АВЗ.
Работа поддержана грантом РНФ 15—15—00079.
1. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell. 1999 Apr 2;97(1):133-44.
2. Gattorno M, Martini A. Beyond the NLRP3 inflammasome: autoinflammatory diseases reach adolescence. Arthritis Rheum. 2013 May;65(5):1137-47. doi: 10.1002/ art.37882.
3. Motta V, Soares F, Sun T, et al. NOD-like receptors: versatile cytosolic sentinels. Physiol Rev. 2015 Jan;95(1):149-78. doi: 10.1152/ physrev.00009.2014.
4. Dinarello CA, Ikejima T, Warner SJ, et al. Interleukin 1 induces interleukin 1.
I. Induction of circulating interleukin 1 in rabbits in vivo and in human mononuclear cells in vitro. J Immunol. 1987 Sep 15;139(6): 1902-10.
5. Ozkurede VU, Franchi L. Immunology in clinic review series; focus on autoinflammatory diseases: role of inflammasomes in autoinflammatory syndromes. Clin Exp Immunol. 2012 Mar;167(3):382-90.
doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04535.x.
6. Dinarello CA. Anti-inflammatory agents: present and future. Cell. 2010 Mar 19;140(6): 935-50. doi: 10.1016/j.cell.2010.02.043.
7. Dinarello CA. A clinical perspective of IL-1ß as the gatekeeper of inflammation. Eur J Immunol. 2011 May;41(5):1203-17. doi: 10.1002/eji.201141550.
8. Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M, et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID):
a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases.
ЛИТЕРАТУРА
Arthritis Rheum. 2002 Dec;46(12):3340-8.
9. Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever. J Allergy Clin Immunol. 2001 Oc:;108(4):615-20.
10. Agostini L, Martinon F, Burns K, et al. NALP3 forms an IL-1b-processing inflam-masome with increased activity in Muckle-Wells auto-inflammatory disorder. Immunity. 2004 Mar;20(3):319-25.
11. Goldbach-Mansky R. Current status of understanding the pathogenesis and management of patients with NOMID/CINCA. Curr Rheumatol Rep. 2011 Apr;13(2):123-31.
doi: 10.1007М192б-011-01б5-у
12. Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, et al. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum. 2004 Feb; 50(2):б07-12.
13. Prieur AM, Griscelli C. Arthropathy with rash, chronic meningitis, eye lesions, and mental retardation. J Pediatr. 1981 Jul;99(1):79-83.
14. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to inter-leukin-1beta inhibition. N Engl J Med. 200б Aug 10;355(б):581-92.
15. Lepore L, Paloni G, Caorsi R, et al. Follow-up and quality of life of patients with cryoprin-associated periodic syndromes treated with Anakinra. JPediatr. 2010 Aug;157(2): 310-315.e1. doi: 10.101б/jopeds.2010.02.040. Epub 2010 May 15.
16. Козлова An, Мамзерова ЕС, Hовичко-ва TA, Щербина AЮ. Клинические проявления и терапия криоприн-ассоцииро-ванных периодических синдромов. Вопросы гематологии/онкологии и иммуно-
патологии в педиатрии. 2014;13(3):42-8. [Kozlova AL, Mamzerova ES, Novichkova GA, Shcherbina AYu. Clinical manifestations and therapy of cryoprin-associated periodic syndromes. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii vpediatrii. 2014;13(3):42-8. (In Russ.)].
17. Kitley JL, Lachmann HJ, Pinto A, et al. Neurologic manifestations of the cryopyrin-associated periodic syndrome. Neurology. 2010 Apr 20;74(16):1267-70. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3181d9ed69.
18. Milhavet F, Cuisset L, Hoffman HM, et al. The infevers autoinflammatory mutation online registry: update with new genes and functions. Hum Mutat. 2008 Jun;29(6): 803-8. doi: 10.1002/humu.20720.
19. Jesus AA, Silva C, Segundo G, et al. Phenotype-genotype analysis of cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS): description of a rare non-exon 3 and a novel CIAS1 missense mutation. J Clin Immunol. 2008 Mar;28(2):134-8. Epub 2007 Dec 15.
20. Jeru I, Marlin S, Le Borgne G, et al. Functional consequences of a germlinemutation in the leucine-rich repeat domain of NLRP3 identified in an atypical autoinflam-matory disorder. Arthritis Rheum. 2010 Apr;62(4):1176-85. doi: 10.1002/art.27326.
21. Кузьмина НН, Салугина СО, Федоров ЕС. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012. 104 с. [Kuz'mina NN, Salugina SO, Fedorov ES. Autovospalitel'nye zabolevaniya i sindromy u detei [Autoinflammatory diseases and syndromes in children]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. 104 p.]
22. Tanaka N, Izawa K, Saito MK, et al. High incidence of NLRP3 somatic mosaicism in patients with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome:
СОВPEМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 2 ' 1 7 КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
results of an International Multicenter Collaborative Study. Arthritis Rheum. 2011 Nov;63(11):3625-32. doi: 10.1002/art.30512.
23. Jeru I, Duquesnoy P, Fernandes-Alnemri T, et al. Mutations in NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Feb 5;105(5):1614-9. doi: 10.1073/ pnas.0708616105. Epub 2008 Jan 29.
24. Borghini S, Tassi S, Chiesa S, et al. Clinical presentation and pathogenesis of cold-induced autoinflammatory disease in a family with recurrence of an NLRP12 mutation. Arthritis Rheum. 2011 Mar;63(3): 830-9. doi: 10.1002/art.30170.
25. Xia X , Dai C, Zhu X, et al. Identification of a Novel NLRP12 Nonsense Mutation (Trp408X) in the Extremely Rare Disease FCAS by Exome Sequencing. PLoS One. 2016;11(6):e0156981. doi: 10.1371/journal. pone.0156981. eCollection 2016.
26. Kitamura A, Sasaki Y, Abe T, et al. An inherited mutation in NLRC4 causes autoin-
flammation in human and mice. J Exp Med.
2014 Nov 17;211(12):2385-96.
doi: 10.1084/jem.20141091. Epub 2014 Nov 10.
27. Tunca M, Ozdogan H. Molecular and genetic characteristics of hereditary autoin-flammatory diseases. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005 Feb;4(1):77-80.
28. Wang L, Manji GA, Grenier JM, et al. PYPAF7, a novel PYRIN-containing Apaf1-like protein that regulates activation of NF-kappa B and caspase-1-dependent cytokine processing. J Biol Chem. 2002 Aug 16;277(33):29874-80. Epub 2002 May 17.
29. Williams KL, Lich JD, Duncan JA, et al. The CATERPILLER protein monarch-1 is an antagonist of toll-like receptor-, tumor necrosis factor alpha-, and Mycobacterium tuberculosis-induced pro-inflammatory signals. J Biol Chem. 2005 Dec 2;280(48):399 14-24. Epub 2005 Oct 3.
30. Jeru I, Le Borgne G, Cochet E, et al. Identification and functional consequences of
a recurrent NLRP12 missense mutation in periodic fever syndromes. Arthritis Rheum. 2011 May;63(5):1459-64. doi: 10.1002/art. 30241.
31. Lich JD, Williams KL, Moore CB, et al. Monarch-1 suppresses non-canonical NF-kappaB activation and p52-dependent chemokine expression in monocytes.
J Immunol. 2007 Feb 1;178(3):1256-60.
32. http://www.fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/ search.php?n=9
33. Shen M, Tang L, Shi X, et al. NLRP12 autoinflammatory disease: a Chinese case series and literature review. Clin Rheumatol. 2016 Sep 16. [Epub ahead of print].
34. Rusmini M, Federici S, Caroli F, et al. Next-generation sequencing and its initial applications for molecular diagnosis of systemic auto-inflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2016 Aug;75(8):1550-7.
doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207701. Epub 2015 Sep 17.
Поступила 10.02.2017
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончатель ной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окон чательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
