CC BY
15
УДК 547. 57 + 547. 86
НИТРОВАНИЕ 3,4-ДИГИДРОПИРРОЛО[1,2-а]ПИРАЗИНОВ
В.И. Теренин, М.А. Буткевич
(кафедра органической химии; e-mail: [email protected])
Изучено нитрование 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов, содержащих алкильные, аралкильные и гетарильные заместители в положениях 1 и 6 гетероцикла. Показано, что электрофильной атаке может подвегаться как гетероциклическая система, так и заместитель в положении 1. Были получены продукты замещения (3-положения пир-рольного кольца.
В продолжение исследования поведения пирро-ло[1,2-д]пиразина в условиях реакций электрофиль-ного замещения [1,2] изучено нитрование его 3,4-дигидроаналога - 3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразина. Рассмотрено взаимодействие 3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразинов, содержащих алкильные, аралкильные и гетарильные заместители в положениях 1 и 6 гетероциклической системы, с нитрующей смесью, ацетил-нитратом и тетрафторборатом нитрония.
Изученное ранее нитрование 5,6-дигидродипирро-ло[1,2-я;2',Г-с]пиразинов показало, что наилучшие результаты можно получить при действии смеси азотной кислоты (с! = 1,42) и уксусного ангидрида при -10°С, причем во всех случаях в качестве основных продуктов образуются 3-мононитропроизводные. Ион нитрония атакует свободное а-положение пир-рольного кольца, а именно положение 3 [3]).
Однако в случае 3,4-дигидропирроло[1,2-я]пирази-нов использование ацетилнитрата с азотной кислотой различной концентрации не приводит к каким-либо удовлетворительным результатам. Как и в случае пир-роло[1,2-д]пиразинов, продукты нитрования получали при действии нитрующей смеси [2].
Реакция 1 -фенил-3,4-дигидропирроло[ 1,2-я]пирази-на (1а) и 1-таенил-3,4-дигидропирроло[1,2-яг]пиразина (1Ь) приводит к образованию ди- и тринитропроиз-водных, в зависимости от концентрации и избытка азотной кислоты. Помимо а- и Р-положений пир-рольного кольца 3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразинов атаке подвергаются также и кольца заместителей. В случае соединения 1а образуются л*-нитропроизвод-ные - 7-нитро-1-(3-нитрофенил)-3,4-дигидропирро-ло[1,2-я]пиразин (2) и 6,7-динитро-1-(3-нитрофенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразин (3), а тиофеновое кольцо, аналогично пиррольному, реагирует как по а-, так и по Р-положениям с образованием 7-нитро-1-(5-нитро-2-тиенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пира-зина (4), 7-нитро-1-(4-нитро-2-тиенил)-3,4-дигидро-
пирроло[1,2-а]пиразина (5), 6,7-динитро-1 -(5-нитро-2-тиенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина (6) и 6,7-динитро -1 -(4-нитро-2-тиенил)-3,4-дигидропирроло[ 1,2-я]пиразина (7) (схема 1).
Интересно, что исследовавшиеся ранее реакции формилирования, ацетилирования, трифторацетилиро-вания 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов со свободным a-положением пиррольного кольца не приводят к электрофильной атаке Р-положения. Реакция идет только по атому азота во втором положении гетероциклической системы [4-6]. Образование продукта замещения именно Р-положения подтверждает константа спин-спинового взаимодействия, характерная для сигналов протонов в а- и Р'-положениях пиррольного ядра (i/68 = J86 ® 1-2 Гц).
В том случае, когда вместо фенила или тиенила находится алкильный или бензильный заместитель, образуются смеси большого количества веществ с низким суммарным выходом. Однако для 1-этил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина (1с) удалось с выходом 4% выделить 1-[1-(гидроксиимино)этил]-6,7-ди-нитро-3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразин (8). Вероятно, вначале образуется нитропроизводное (по метиле-новой группе в положении 1), которое затем превращается в оксим (схема 2).
При взаимодействии 1,6-диметил-3,4-дигидропир-роло[1,2-я]пиразина (Id) с нитрующей смесью образуются моно- и динитропродукты замещения пиррольного кольца - 1,6-диметил-3,4-дигидро-7(8)-нит-ропирроло[1,2-а]пиразин (9) и 1,6-диметил-3,4-дигид-ро-7,8-динитропирроло[1,2-а]пиразин (10) (схема 3).
6-Метил-1-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-дг]пиразин (le) даже при использовании концентрированной азотной кислоты дает только монопродукт - 6-метил-1-пропил-3,4-дигидро-7(8)-нитро-пирроло[1,2-я]пиразин (И) (схема 4). Точное положение нитрогрупп в соединениях 9 и 10 сложно определить однозначно.
Схема 1
0,N
NO, 0,N N
la
N
X... +
S NO
1 b
0,N
OJNf
HNQ3 (d=l,33) CH3 H2S04 (к)
N
Схема 2
le
Схема 3
H3C N J
HNO, (d= 1,35)
Л
|Q
H2S04 (к) Нзс N
CH,
N
N
Id
_.NO,
+ НзсЛ^'
10
При использовании в качестве нитрующего агента тетрафторбората нитрония образуются исключительно соли 12-16, а не продукты нитрования пиррольно-го кольца или боковых групп (схема 5).
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР *Н зарегистрированы на приборах "Varían VXR-400" (рабочая частота прибора 400 МГц), "Bruker Ultra Shield-400" (рабочая частота
u> M
Таблица 1
Соединение Тт. "С ЯМР *H, б, мд,./(ГЦ) Выход, %
2 152-154 (CDCI3) 4.16-4.20 (м, 4Н, Н(3,4)), 6.96 (д, 1Н, Н(8), = 1.69, Н(8)), 7.70 (т, 1Н, Н(11), ^1211-^1213 = 8 00), 7.75 (д, 1Н, Н(б), ./e =1*9), 8.13 (дт, 1Н, Н(12), УШ2 = 8.00, Jl39=Jl3U = 1.44), 8.40 (дцд, 1Н, Н(10), У1112 = 8.00, JU9=Jna = 1-44), 8.65 (т, 1Н, Н(9), Jm = У913= 1.44) 2]Ь)
3 142-144 (CDCI3) 4 25 (т, 2Н, Н(3), ./* = 6.59), 4.38 (т, 2Н, Н(4), J43 = 6.59), 6.90 (с, 1Н, Н(8)), 7.72 (т, 1Н, H(ll), Jl2ll .71213 = 7.87), 8.06 (цт, 1Н,Н(12),У1312 = 7.87,^39 = ^1311 = 1 43), 8.42(ддд, Ш, Н(10),УШ2=7.87, Jll9 = Jxш = 1.43), 8.61 (т, 1Н, Н(9), У911 =У913= 1.43) 414),21Ь),71с)
4 192-194 (CDCb) 4.14 (с, 4H, H(3,4)), 7.21 (д, 1H, Н(8), Jfc = 1,13), 7,59 (ц, 1Н, Нф), Jfo. = 4.29), 7.75 (д, 1Н, Н(6), 4в = 1.13), 7.93 (д, 1Н, Нф'), Jp^ = 4.29) 32°
5 240 (CDCУ 4.12 (с, 4Н, Н(3,4)), 7 .27 (ц, 1Н, Н(8), = 1,85), 7,74 (д, 1Н, Нф), J^. = 1.23), 8.12 (ц, 1Н, Н(6), = 1.85), 8.43 (д, 1Н, Н(а), 1.23) 22*>
6 * (CDCb) 4.20 (т, 2Н, Н(3),/34 = 6.57), 4.35 (т, 2Н,Н(4), J43 = 6.57),7.17 (с, 1Н,Н(8)), 7,49 (д, 1Н,Нф), = 4.29), 7.94 <д, 1H, Нф), ^ = 4.29) 14®)
7 * (CDCb) 4.18 (т, 2H, Н(3),уэ4 = 6.51), 4.35 (т, 2Н, Н(4), /43= 6.51), 7.23 (с, 1H, Н(8)), 8.05 (д, 1H, Нф), = 1.26), 8.47 <д, 1Н,Н(а1 26)
8 178-180 (CDCb) 2 21 (с, ЗН, СНз), 4.14 (т, 2H, Н(3), У34 = 6.24), 4.25 (т, 2H, Н(4), У43 = 6.24), 7.41 (с, 1H, Н(8)), 7.85 (уш.с., 1H, ОН)
9 * (CDCb) 2.32 (с, ЗН, СНз(1)), 2.63 (с, 3H, СНз(6)), 3.95 (м, 4Н, H (3,4)), 7.04 (1H, с, Н(8 или 7)) 1(Г>
10 * (CDCb) 2-23 (с, 3H, СНз(1)), 2.63 (с, ЗН, СН3(6)), 3.91 (м, 4H, H (3,4))
11 масло (CDCb) 101 (г, ЗН, СНгСНзСНз, /=7.52), 1.73 (секст, 2Н, СН2СН2СН3, J = 1.52), 2.58 (т, 2Н, СН2СН2СН3, J=7.52), 2.65 (с, ЗН, CH^l)), 3.86 (т, 2Н, Н(3), J* = 6.51), 3 94 (т, 2Н, Н(4), JG = 6.51), 7.51 (с, 1Н, Н(8или 7) 10«
12 140-142 (CDCb) 4.27 (уш.с, 2Н,Н(3)),4,59(г, 2Н, Н(4),6.26), 6.59 (дд, 1Н,Н(7), ^ = 4.36, 122), 7.09 (дд, 1Н, Н(8), 4.36, ./« = 0.98),7.45 (уш.с, 1Н, Н(ф), 7.63 (т, 2Н, Н(10,12), ^,09=^1011 =^1211 =^шз= 7.54), 7.75 (т, 1Н,Н(11),7Ш0=7Ш2 = 7.54),7.85 (д, 2Н,Н(9,13), J910=/l312 = 7.54) 76«)
13 120-122 (CDCb) 4.24 (уш.с, 2Н,Н(3)), 4.47 <УШС> 2Н,Н(4)), 6.60 (дд, 1Н, Н(7),7^ = 4.31,1.79), 7.40(т, 1Н, Нф),^а, =4.61, = 3.75), 7.43(д, 1Н,Н(8),Ует = 4.31), 7.45 (уш.с, 1Н, Н(6)), 7,97 (д, 1Н,Н(а'),^' = 4.61), 8.18 (д, 1Н, Нф), Jpp. = 3.75) 76*^
14 масло (ацетон-a6) 1.86 (т, ЗН, СН?СН?. /= 7.61), 3.56 (кварт, 2Н, СН?СНЭ. J= 7.61), 4.63 (т, 2Н, Н(3), J* =6.57), 5.01 (т, 2Н,Н(4),У0 = 6.57), 7.05 (дд, 1Н, Н(7), = 4.27, 2.39), 8.02 (дд, 1Н,Н(8),Ует= 4.27,JJg = 1.37), 8.11 (уш.с, 1Н,Н(б)) 93°
15 масло (ацетон-d6) 2.46 (с, ЗН,СН3(1)), 2.67 (с, ЗН, СНз(6)),4.11 (т, 2Н,Н(3), ^ = 6.51), 4.41 (г, 2Н, Н(4),= 6.51), 6.43 (ц, 1Н, НО), = 4.31), 7.49 (д, 1Н, Н(8), = 4.31), 75°
16 масло (CDCb) 4.08 <уш.с, 2Н, Н(3)), 4.22 (с, 2Н, CHjPh), 4,33 (т, 2Н, Н(4), 6.49), 6.48 (дд, 1Н, Н(7), ^ = 4.39, 231),7.23 (дд 1Н, Н(8),/ет= 4.39, Уа= 1.02), 7.31 -7.35 (м.6Н,Н(6,9,10, И, 12, 13)) 78*>
а) реагент Н2804 + НШ3 {с1= 1.35 г/мл) (НЫ03: 3,4-дигидропирроло[1,2-д]пиразин = 3:1); Ь) реагент Н2804 + НШ3 1.42 г/мл) (НЫ03: 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин = 3:1);
с) реагент Н2804 + НЫ03 (¿/ = 1.42 г/мл) (НЫ03: 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин = 10 : 1); 6) реагент НЫ03 (с1 = 1.42 г/мл); е) реагент Ы02+ВР4"; *) смесь изомеров.
-Рь
Os $
Схема 4
ныо3 ((1 = 142)
1 е
X.
I
Н3С N
СН,
11
Схема 5
Я1
СН3СК
Я'
Я»
12-16
ВР,-
N0,
1а, 12 Я1 = Н, Я2 = РЬ; 1Ь, 13 Я1 = Н, Я2 = ТЬ; 1с, 14 Я1 = Н, Я2 = Е1; 1с1, 15 Я' = Ме, Я2 = Ме; И, 16 Я1 = Н, Я2 = РЬСН2
Таблица 2
Соединение Брутго-формула Найдено, % Вычислено, % Масс-спектр, т/г (/, %)
С Н N
2 С|3Н,оЫ404 54.21 54.55 121 3.49 19 09 19.58 286[М]+ (100), 269[М-ОН]+ (18.43), 240[М-Ы02]+ (5.64), 194[М-2ЫО 2]+ (5.60), 166[М-2Ы02-С2Н4Г (10.06)
3 С,3Н^50« 4743 47.13 2.72 2126 21.15 331[М]+ (100), 314[М-ОН]+ (68.69), 285[М-Ш2]+ (17.99), 239[М-2Ш2]+ (12.72), 193[М-ЗЖ)2]+ (21.33), 165[М-ЗШ2-С2Н4]+ (21.37)
4 СцН|Ы4048 4122 45.21 2 88 2.74 19 27 19.18 292[М]+ (100), 275[М-ОН]+ (16.05), 246[М-Ю2]+ (19.63), 200[М-2Ы02]+ (21.18), 172[М-2Ш2-СЛГ (13.75)
5 СцНвЫ^Б 45.19 45.21 121 2.74 19.55 19.18 292[М]+ (100), 275[М-ОН]+ (26.73), 246[М-Ы02]+ (8.44), 200[М-2Ы02]+ (10.24), 172[М-2Ы02-С2Н4Г (10.99)
8 С9Н9Ы505 1997 40.45 3.20 3.37 2661 26.22 267[М]+ (100), 250[М-ОН]+ (34.79), 236[М-ЫОН]+ (24.03), 221 [М-ЫОД* (6.41), 206 [М-Ы02-СНЗГ (6.17)
11 С„Н,5К,02 60.48 60.55 5.50 19 02 19.27 221 [М4] (47.62), 193 [М-СЛПЮО), 178 [М-С3Н7Г(1.59), 175 [М-Ш2]+ (5.69), 132 [М-Ы02-С3Н7]+ (8.95)
прибора 400 МГц), внутренний стандарт ТМС. Масс-спектры записаны на приборе "MS Kratos " с энергией ионизации 70 эВ. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254. Исходные 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пирази-ны синтезированы по методике [7]. Выходы, константы и данные спектров ЯМР полученных соединений приведены в табл. 1, данные элементного анализа и масс-спектров - в табл. 2.
Общая методика нитрования нитрующей смесью
К охлажденному до 0°С раствору 2 ммоль 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов 1 а-е в 3 мл конц. H2S04 при перемешивании по каплям прибавляют 6 ммоль азотной кислоты соответствующей концентрации. Перемешивают 72 ч при 20°С, затем выливают на измельченный лед. Водный раствор
нейтрализуют карбонатом натрия, отфильтровывают выпавший осадок и промывают его теплой водой. Маточной раствор экстрагируют бензолом, сушат ситами (3 А), растворитель упаривают. Осадок и экстракт объединяют и хроматографируют на колонке с силикагелем БИреаг!, в системе бензол-этил ацетат (3:1).
Общая методика нитрования тетрафторборатом нитрония
К охлажденному до 10°С раствору 2,2 ммоль тет-рафторбората нитрония в 2 мл СН3СЫ (сухого) при перемешивании прибавляют 2 ммоль 3,4-дигидропир-роло[1,2-я]пиразинов 1 а-<1, { в течение 20 мин. Перемешивают 7 ч при 20°С, затем растворитель упаривают. В случае соединений 12 и 13 при добавлении минимального количества эфира происходит кристаллизация.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Теренин В.И., Буткевич М.А. II Химия гетероцик. соединений.
2005. С. 300 [Chem. Heterocycl. Comp. 2005. 300 (Engl. Transi)].
2. Теренин В.И., Буткевич М.А., Плешкова А.П. // Химия гетеро-
цик. соединений. 2005. в печати [Chem. Heteroeyel Сотр., 2005 (Engl. Transi) in press.].
3. Теренин В.И., Ручкина Е.Л., Лещева И.Ф., Плешкова А.П., Бун-
дель Ю.Г. II Химия гетероцик. соединений. 1997. 52 [Chem. Heterocycl. Сотр., 1997, 52 (Engl. Transi)].
4. Теренин В.И., Кабанова Е.В., Целищева H.A., Ковалкина М.А.,
Плешкова А.П., Зык H.B. II Химия гетероцик. соединений. 2004. 431 [Chem. Heterocycl. Сотр., 2004, 431 (Engl. Transi)].
5. Теренин В.И., Целищева H.A., Кабанова Е.В., Плешкова А.П.,
Зык H. В. //Химия гетероцик. соединений. 2000. 1395 [Chem. Heterocycl. Comp. 2000. 1395 (Engl. Transi)].
6. Castellote I., Vaquero J. J., Fernandez-Gadea J., Alvarez-Builla J.
II J. Org. Chem. 2004 (69). P. 8668.
7. Теренин В.И., Кабанова Е.В., Бундель Ю.Г. II Химия гетероцикл.
соединений. 1991. 763 [Chem. Heterocycl. Comp. 1991. 763 (Engl. Transi)].
Поступила в редакцию 20.06.05
NITRATION OF 3,4-DIHYDROPYRROLO[l,2-^]PYRAZINES
V.I. Terenin, M.A. Butkevich
(Division of Organic Chemistry)
The nitration of 3,4-dihydropyrrolo[l,2-a]pyrazines, containing alkil, aralkil and hetaril substituents in positions 1 and 6 of heterocycle is studied. It is shown, that both of heterocyclic system and a substituent in the position 1 can be attacked by an electrophyl. Products substituted by B-position of pyrrolye ring have been obtained.
