CC BY
144
И. Н. ШВЫДЧЕНКО, И. В. НЕСТЕРОВА
НЕЙТРОФИЛЬНЫЕ ГРАНУЛОЦИТЫ И HELICOBACTER ^^/-АССОЦИИРОВАННАЯ ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ
ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии Росздрава», центр клинической и экспериментальной иммунологии, г. Краснодар,
*Институт иммунофизиологии, г. Москва
НеНсоЬайег ру!оп (Нр) - первый, формально признанный бактериальный канцероген и один из самых успешных человеческих болезнетворных микроорганизмов, поскольку более чем половина населения планеты колонизирована этой грамотрицательной бактерией. Без проведения специфической антибактериальной терапии колонизация обычно сохраняется пожизненно. Существуют убедительные доказательства, что Нр является ключевым фактором в этиологии различных желудочно-кишечных заболеваний: от бессимптомного хронического активного гастрита до язвенной болезни, аденокарциномы и МАЬТ-лимфомы желудка [55, 68, 69, 80]. Однако до сих пор нет полной ясности в том, почему только у небольшого количества инфицированных лиц наблюдаются клинические проявления гастрита, а процент язвообразования и того меньше. Несомненно, что клинический исход инфицирования - это результат сложного взаимодействия между иммунной системой хозяина и бактерией [23, 40, 47]. Известно также, что генетические факторы, обуславливающие в том числе и работу иммунной системы, являются ключевыми детерминантами риска развития и малигнизации заболеваний желудка [33, 34, 36, 49].
Большинство бактерий проживает под слоем слизи над желудочным эпителием. Несмотря на то что слизистая желудка защищена против бактериальной инфекции, Нр хорошо адаптирована к своей экологической нише. Она обладает уникальным набором свойств, которые позволяют ей избежать бактерицидной активности желудочного содержимого, проникать в слой слизи, перемещаться в нем и пространственно ориентироваться, прикрепляться к эпителиальным клеткам, ускользать от иммунного ответа и, как результат, осуществлять непрерывную колонизацию и трансмиссию. Геном Нр кодирует свыше 1500 белков и является чрезвычайно вариабельным, изменяясь постоянно в течение хронической колонизации индивидуального организма [8, 12, 43, 63, 72].
Нр вызывает непрерывное воспаление практически у всех инфицированных лиц [31]. Характерной особенностью Нр-индуцированного воспаления является массивная нейтрофильная инфильтрация слизистой [9, 10, 24, 37, 53].
Нейтрофильные гранулоциты (НГ) - очень подвижные клетки, обладающие быстрой реакцией на хемо-таксические и активационные стимулы. Обычно НГ рекрутируются из кровотока в ткани на ранних стадиях инфекции и первыми встречают «непрошеных гостей», проникших через защитные барьеры организма. Макрофаги преобладают в более позднее время, а после устранения микробов происходит снижение численности фагоцитов. Тот факт, что при Нр-инфицирова-
нии нейтрофилы в течение длительного периода превосходят численностью макрофаги, позволил предположить наличие Нр-индуцированного состояния особого типа, так называемого «хронического острого воспаления» [9].
Врожденная иммунная защита к микроорганизмам в значительной степени зависит от НГ. Эффекторные функции нейтрофила включают продукцию протеоли-тических ферментов, антибактериальных катионных белков и кислородных радикалов, обладающих бактерицидными и провоспалительными свойствами и являющихся одновременно потенциально разрушительными для окружающих тканей при их высвобождении во внеклеточное пространство [14, 74, 82]. Таким образом, НГ играют основную роль в патогенезе воспаления, что дало возможность назвать данную клеточную популяцию “обоюдоострым мечом”, направленным, с одной стороны, на защиту организма, а с другой - на его повреждение [71].
Нр регулирует нейтрофильную активацию и миграцию в слизистую желудка, стимулируя продукцию хе-мокинов IL-8 и Gro и модулируя экспрессию соответствующих хемокиновых рецепторов CXCR1 и CXCR2 на НГ [70, 66].
Существуют доказательства, хотя и не бесспорные [45, 54], что некоторые штаммы Нр являются более вирулентными, чем другие. Два основных фенотипических маркера - VacA-цитотоксин и CagA-белок обычно рассматриваются как вирулентные факторы, так как экспрессия одного из них или обоих вместе часто связана с язвенной болезнью и раком желудка [13, 19, 22]. Установлено, что садА+-штаммы Нр характеризуются выраженной способностью индуцировать продукцию IL-8 эпителиоцитами желудка [26], из-за чего, вероятно, они ассоциированы с повышенным ответом НГ in vivo [65].
Многочисленные факторы Нр - уреаза, белок Нр, активирующий нейтрофилы (НР-NAP), нейтрофил-ак-тивирующий и бактерицидный пептид Hp (2-20), ваку-олизирующий цитотоксин (VacA), а также ЛПС и фла-геллин - обеспечивают хемотаксис НГ в слизистую желудка [9, 21, 64, 76], непосредственно действуя на НГ и/или через активацию эпителиальных клеток и высвобождение ими IL-8 - самого мощного из известных нейтрофильных хемоаттрактантов, который не только стимулирует хемотаксическую активность ней-трофилов, но и активирует клетки в очаге воспаления, индуцируя экзоцитоз специфических гранул НГ, повышая экспрессию интегринов на поверхности клеток, усиливая адгезию НГ к эндотелию [7]. Процессы хемотаксиса, а также растворимые поверхностные белки Нр являются индукторами синтеза и секреции IL-8 самими нейтрофилами [67, 66], что может обеспечивать
УДК 612.113.91:579.835.12:616.33./34-002.44
паракринный механизм для дополнительного рекрутирования НГ в места воспаления. Вирулентный фактор BabA (адгезин для Lewisь-антигена группы крови) - ключевой фактор в обеспечении бактериальной обсемененности, косвенно обуславливает увеличение продукции IL-8 [56].
В связи с тем что Нр-инфекция индуцирует значительную нейтрофильную инфильтрацию, было предположено, что Нр-индуцированные повреждения являются нейтрофил-опосредованными. Подтверждением этой связи являются наблюдения, что обширные повреждения слизистой связаны с тяжестью Нр-инфекцией и нейтрофильной инфильтрацией [16, 27, 38, 52, 79], а доступные данные подтверждают, что НГ и бактерии в индуцировании желудочного язвообразования действуют согласованно [28, 61, 73].
Установлено, что отдельные штаммы Нр способны активировать НГ (стимулировать высвобождение оксидантов) в отсутствие опсонинов, так называемая неопсонизированная нейтрофил-активирующая способность (NAC). Так как такие штаммы гораздо чаще выделяются у лиц с язвенной болезнью, чем только с хроническими гастритами, NAC рассматривается как дополнительный вирулентный фактор [28, 58, 60]. Штаммы Нр с NAC-маркером также ассоциированы с более выраженной воспалительной реакцией [41, 61]. NAC может встречаться независимо от cagA и/или VacA [25, 60], однако совместная экспрессия NAC и cagA усиливает воспалительные процессы в слизистой желудка и вместе с VacA-цитотоксином увеличивает риск развития язвенной болезни [28].
В отличие от макрофагов сравнительно мало микробов поглощается НГ в отсутствие опсонинов. Тем не менее НГ фагоцитируют неопсонизированные Нр in vitro [75]. Несмотря на то что как специфические антитела, так и компонент комплемента C3b присутствуют в инфицированной слизистой желудка, доступные данные указывают на то, что Нр эффективно не опсонизируются in vivo, и только 20% бактерий связывают антитела при инкубации с аутологичной сывороткой [15, 29]. Этот дефект защитных механизмов точно не определен. Возможно, низкий уровень рН или другие аспекты локального микроокружения (такие как муцин) могут играть роль, так как Нр связывает IgG более эффективно при культивации in vitro [29]. Кроме того, уреаза замедляет отложение активного компонента комплемента C3 на микробной поверхности in vivo и in vitro [62]. Все эти аспекты являются существенными, так как механизмы поглощения имеют значительное влияние на дальнейшую судьбу фагоцитированных микробов [77].
Синтез токсических реактивных кислородных соединений нейтрофилами является необходимым компонентом врожденного иммунитета. Превращение молекулярного кислорода в супероксиданион катализируется мультикомпонентной NADPH-оксидазой [30]. Так как кислородные метаболиты являются потенциально разрушительными для окружающих тканей при их высвобождении во внеклеточное пространство [14, 74, 82], в нормальных условиях пространственная и временная активность NADPH-оксидазы строго регулируется. В покоящихся НГ фермент не активен, его субъединицы распределены в цитозоле и на мембране. В ответ на активационные стимулы растворимые субъединицы p47phox, p67phox, and p40phox и Rac2 транс-лоцируются к флавоцитохрому b558 (gp91 phox /p22 phox) -интегральному мембранному компоненту NADPH-ок-
сидазы. В покоящихся НГ на плазматической мембране присутствует низкий уровень флавоцитохрома b558, основное количество белка локализовано на мембранах специфических и желатиназных гранул, которые мобилизуются в ответ на активационные стимулы [20]. Важно, что место сборки фермента и, следовательно, продукции оксидантов зависит также и от природы стимула. Обычно растворимые агонисты, такие как fMLP и PMA, способствуют сборке оксидазы на плазматической мембране, и супероксид генерируется непосредственно в экстрацеллюлярное пространство, тогда как корпускулярные стимулы - микроорганизмы, нацеливают NADPH-оксидазу к формирующейся фагосо-ме, в результате чего супероксид продуцируется внут-рифагосомально [30, 39].
Показано, что живые неопсонизированные бактерии Нр ульцерогенных садА^асА+-штаммов (I типа) легко поглощаются НГ и индуцируют в них сильный и быстрый “респираторный взрыв”. По сравнению с другими корпускулярными стимулами Нр является более мощным активатором НГ, чем опсонизирован-ный зимозан, St. aureus или Salmonella. Однако было показано также, что фагоцитированные Нр препятствуют слиянию нейтрофильных гранул с фагосомой, но способствуют сборке компонентов NADPH-окси-дазы на плазматической мембране, в результате чего оксиданты генерируются во внеклеточное пространство, а не аккумулируются внутри Нр-фагосо-мы [11]. Необходимо также отметить, что, обладая собственной каталазной и супероксиддисмутазной активностью, Нр может противодействовать токсическому действию оксидантов. Таким образом, несмотря на то что Нр живут в богатом нейтрофилами окружении, эти микроорганизмы обладают уникальной способностью разрушать механизмы врожденной иммунной защиты, и в результате им удается избежать фагоцитарного киллинга. Более того, они используют мощный цитотоксический и ферментативный потенциал НГ против организма хозяина, индуцируя язвообразование. Интересно, что в отличие от неопсонизированных Нр опсонизирован-ные бактерии стимулируют умеренный “респираторный взрыв”, который ограничен фагосомой, и бактериальный киллинг повышен [11].
С момента обнаружения Rautelin H. et. al. в 1993 г. [58] у отдельных штаммов Нр нейтрофил-активирую-щей способности в отсутствие опсонинов продолжается поиск соединений на эту роль. Показано, что данная активация НГ неопсонизированными Нр запускается формалин-резистентным и термочувствительным компонентом клеточной поверхности бактерий и зависит от ее целостности [11, 58].
Было описано несколько растворимых факторов Нр, способных в отсутствие опсонинов активировать НГ in vitro, и среди них НР-NAP - нейтрофил-активирующий белок Нр [35], уреаза [78] и cecropin-подобный бактерицидный пептид Нр (2-20) [21]. Все они являются цитозольными протеинами, высвобождаются только при аутолизе бактерий, и в активации нейтрофилов интактными Нр их роль не установлена [11, 48, 78].
Также, по-видимому, не являются необходимыми для такой нейтрофильной активации эффектор IV типа секретирующей системы CagA и цитотоксин VacA [28, 75]. Тем не менее показано, что VacA'-штаммы Нр или штаммы с делецией р37-фрагмента VacA, ответственного за вакуолизирующую активность и интернализацию, не вызывают раннего экстрацеллюлярного кислородного взрыва без влияния на позднюю активность NADPH-оксидазы. Это может указывать на то,
Взаимодействие Helicobacter pylori и нейтрофила
что для активации ЫДОРИ-оксидазы плазматической мембраны необходима канал-формирующая способность или интернализация VacA-цитотоксина [78]. Возможно, именно с этим связаны более выраженные воспалительные процессы при совместной экспрессии Нр VacA-цитотоксина и ИДО.
Наиболее вероятным кандидатом на роль основного, но, возможно, не единственного нейтрофил-ак-тивирующего фактора Нр является недавно открытый БаЬД-адгезин (адгезин, связывающий сиаловые кислоты), связывание которого с сиалированными рецепторами НГ обусловливает адгезию неопсонизирован-ных Нр к НГ, фагоцитоз бактерий и индукцию “оксида-тивного взрыва” [78]. БаЬД-адгезин присутствует приблизительно на 40% штаммов Нр и подвержен периодической изменчивости [49]. БаЬД-обусловленная ней-трофильная активация опосредуется через в-проте-ин-сигнальный каскад и активацию фосфатидилинози-
тол-3-киназы. Остается открытым вопрос - является ли нейтрофильный рецептор для SabA-адгезина Нр гликосфиголипидом или гликопротеином [51]?
Таким образом, несмотря на воспаление, локальный и системный иммунный ответ Нр-инфекция не элиминируется, а продукты воспалительного ответа, возможно, могут использоваться бактерией как источник нутриентов для роста и персистенции в ткани слизистой оболочки [17, 18].
Вероятно, такая устойчивость Нр связана еще и с ее супрессивным действием на иммунную систему, так как очень сильный воспалительный и иммунный ответ может привести к гибели бактерий. В экспериментах in vitro показано, что, когда НГ присутствуют в значительном количестве, Нр элиминируется [10, 58, 59]. Кроме того, в экспериментах на мышах с целенаправленным удалением гена противовоспалительного цитокина IL-10 (^-Ю'^-мыши) установлено,
что эндогенный IL-10 угнетает локальный и системный иммунный ответ к хеликобактерной инфекции через модуляцию Th 1 CD4+'Т'Kлеточного ответа [42]. Хеликобактер-инфицированные ^-Ю^-мыши способны генерировать очень сильный антихеликобактерный Th 1 -опосредованный иммунный ответ, коррелирующий с их способностью к эрадикации инфекции. В данной работе также доказана ключевая роль НГ в иммунном ответе к хеликобактерной инфекции, которые действуют и как эффекторные клетки для элиминации бактерий, и как регуляторы адаптивного иммунного ответа на Нр-инфекцию. Найдено, что делеция НГ существенно снижает элиминацию бактерий у ^-Ю7--мышей. Наряду с этим отсутствие НГ приводит в результате к уменьшению иммунопатологических повреждений и значительно снижает иммунный ответ к хеликобактерной инфекции [42].
Интересные данные были получены в работах, исследующих роль генетического полиморфизма на цитокиновую секрецию и специфическую колонизацию Нр. Было найдено, что Hp-инфицированные пациенты с хроническим гастритом, несущие IL-10-1082G/-819C/-592C аллели (GCC-гаплотип), по сравнению с носителями ATA-гаплотипа имели очень высокий уровень мукозальной mRNA IL-10, ассоциированный с колонизацией более вирулентными провоспалительными cagA+, vacAs1+ и babA2+- штаммами Нр [57]. Авторы приводят этому два объяснения: либо первоначальная инфекция с cagA+'Штам-мами Нр была более успешной у GCC-носителей, подтверждая специфическую для организма колонизацию, либо во время хронического инфицирования бактерия специфически адаптируется к организму. Подтверждением первой гипотезы является установленная у животных индивидуальная чувствительность к различным штаммам Нр [32]. А что касается второй, то показано, что Нр существует в своей экологической нише как квазивид - популяция бактерий в состоянии постоянного генетического дрейфа, позволяющего оптимально адаптироваться к изменяющимся условиям [44, 46, 81]. Таким образом, вероятно, регулируется определенный уровень воспаления, выгодный для Нр.
Учитывая несомненную важность вирулентных факторов Нр в развитии Нр-ассоциированных заболеваний, нельзя не отметить, что, на наш взгляд, а также по мнению многих исследователей, одним из ведущих компонентов патогенеза язвенной болезни является нарушение системы иммунитета, которое приводит к снижению устойчивости слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и к усилению агрессивных факторов язвообразования. Несмотря на разноречивость литературных данных, в большинстве из них, а также в многочисленных исследованиях, проведенных в нашем центре, отмечаются разнообразные нарушения в системе НГ у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, зависящие от длительности язвенного анамнеза и тяжести заболевания [1-4, 6]. Изменения носят разнообразный характер: с одной стороны, имеет место увеличение количества CD11b+-, CD16+-, CD95+^T и сохранение на нормальном или повышенном уровне захвата St. aureus, с другой стороны, наблюдаются количественная недостаточность активно фагоцитирующих нейтрофилов, депрессирование процессов переваривания, сопряженное с дискордантностью работы микробицидной системы, в частности, дефицитом таких ее компонентов, как щелочная фосфатаза, хло-рацетаT'AS'Д'ЭCтераза (ХА), катионный белок, и в то
же время возросшей активностью миелопероксидазы и отчасти оксидазной микробицидной системы. При этом выраженность дефектности функционирования системы НГ прямо пропорциональна тяжести язвенной болезни [1].
Трудно сказать, являются ли эти нарушения следствием воздействия на НГ Нр, степень обсемененнос-ти которой коррелирует с выраженностью воспалительного процесса в слизистой желудка и экспрессией активационных рецепторов на НГ периферической крови [5]. Или же изначально существующие нарушения в системе НГ и в иммунной системе в целом, генетически детерминированные или приобретенные, предрасполагают к развитию язвообразования. Вполне вероятно, что нельзя исключить ни то ни другое. Рассматривая процесс Нр-ассоциированного язвообразо-вания комплексно, необходимо признать, что иммунная система и факторы окружающей среды вместе с вирулентными факторами Нр определяют развитие Нр-ассоциированных заболеваний.
Таким образом, с учетом важности двусторонних взаимодействий Нр-нейтрофил необходимы дальнейшие исследования в этом направлении, которые могут способствовать выявлению патогенетически значимых факторов для разработки новых терапевтических стратегий в профилактике и лечении Нр-ассоцииро-ванных заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Нестерова И. В., Роменская В. А. Особенности иммунного статуса больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Аллергология и иммунология. 2000. № 2. С. 222-229.
2. Нестерова И. В., Роменская В. А., Фомичева Е. В. Характеристика цитохимических реакций нейтрофилов периферической крови у лиц, страдающих язвенной болезнью, в период обострения заболевания // Вопр. клин. мед. 2000. С. 89-91.
3. Нестерова И. В., Роменская В. А., Капранова Н. П., Рожкова Г. Г. Иммуномодулирующая терапия вифероном в коррекции нарушений мембранного потенциала нейтрофильных грануло-цитов при осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Цитокины и воспаление. 2005. Том 4, № 1. С. 47-51.
4. Нестерова И. В., Фомичева Е. В., Евглевский А. А. и др. Особенности активационных процессов в мембране, цитоплазме и ядре нейтрофильных гранулоцитов больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Иммунология. 2005. № 1. С. 53-56.
5. Нестерова И. В., Капранова Н. П., Роменская В. А. Эффективность рекомбинантного интерферона а2р при эрадика-ции Helicobacter pylori у пациентов с осложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Рус. мед. журн. 2006. Т. 14, № 2. С. 100-103.
6. Новикова Н. С. Лизосомально-катионные белки нейтро-фильных гранулоцитов крови и слизистой оболочки желудка при гастритах и язвенной болезни // Мед. иммунол. 2000. Т. 2, № 4.
С. 393-400.
7. Симбирцев А. С. Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология. 1999. № 4. С. 9-14.
8. Achtman M., Azuma T., Berg D. E. et al. Recombination and clonal groupings within Helicobacter pylori from different geographical regions // Mol. Microbiol. 1999. Vol. 32. P. 459-470.
9. Allen L.-A. H. Modulating Phagocyte Activation: The Pros and Cons of Helicobacter pylori Virulence Factors // J. Exp. Med. 2000. Vol. 191, № 9. P. 1451-1454.
10. Allen L.-A. H. The role of the neutrophil and phagocytosis in infection caused by Helicobacter pylori // Curr. Opin. Infect. Dis.
2001. Vol. 14. P. 273-276.
11. Allen L.-A. H., Beecher B. R., Lynch J. T. et al. Helicobacter pylori Disrupts NADPH Oxidase Targeting in Human Neutrophils to Induce Extracellular Superoxide Release // J. Immunol. 2005. Vol. 174, № 6. P. 3658-3667.
12. Alm R. A., Ling L. S., Moir D. T. et al. Genomic-sequence comparison of two unrelated isolates of the human gastric pathogen Helicobacter pylori // Nature. 1999. Vol. 397. P. 176-180.
13. Atherton J. C., Peek R. M., Tham K. T. et al. Clinical and pathological importance of heterogeneity in vacA, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori // Gastroenterol. 1997. Vol. 112. P. 92-99.
14. Babior B. M. NADPH oxidase: an update // Blood. 1999. Vol. 93. P. 1464-1476.
15. Berstad A. E., Brandtzaeg P., Stave R., Halstensen T. S. Epithelium related deposition of activated complement in Helicobacter pylori associated gastritis // Gut. 1997. Vol. 40. P. 196-201.
16. Blaser M. J. Hypotheses on the pathogenesis and natural history of Helicobacter pylori-induced inflammation // Gastroenterology. 1992. Vol. 102. P. 720-726.
17. Blaser M. J. Helicobacter pylori: microbiology of a ‘slow’ bacterial infection // Trends. Microbiol. 1993. Vol. 1. P. 255-260.
18. Blaser M. J. The bacteria behind ulcers // Sci. Am. 1996. Vol. 274. P. 92-97.
19. Blaser M. J., Pwrez-Pwrez G. I., Kleanthouse H. et al. Infections of Helicobacter pylori strains possessing cagA is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach // Cancer Res. 1995. Vol. 55. P. 2111-2115.
20. Borregaard N., Cowland J. B. Granules of the Human Neutrophilic Polymphonuclear Leukocytes // Blood. 1997. Vol. 89. № 10. P. 3503-3521.
21. Bylund J., Christophe T., Boulay F. et al. Proinflammatory Activity of a Cecropin-Like Antibacterial Peptide from Helicobacter pylori // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. Vol. 45, № 6. P. 1700-1704.
22. Covacci A., Censini S., Bugnoli M. et al. Molecular characterization of the 128-kDa immunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity and duodenal ulcer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 5791-5795.
23. Cover T. L., Berg D. E., Blaser M. J. Mobley H. L. T. H. pylori pathogenesis. In Principles of Bacterial Pathogensis. Edited by E. A. Groisman. New York: Academic Press, 2001. P. 509-558.
24. Crabtree J. E. Gastric mucosal inflammatory responses to Helicobacter pylori // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 10. Suppl. 1. P. 29-34.
25. Crabtree J. E., Farmery S. M., Perry S. et al. Expression of cagA gene and nonopsonic activation of neutrophils by Helicobacter pylori // Gut. 1995. Vol. 37, suppl. 1. P. A3-A10.
26. Crabtree J. E., Covacci A., Farmery S. M. et al. Helicobacter pylori induced interleukin-8 expression in gastric epithelial cells is associated with CagA positive phenotypes // J Clin Pathol. 1995. Vol. 48. P. 41-45.
27. Danese S., Cremonini F., Armuzzi A. et al. Helicobacter pylori CagA-positive strains affect oxygen free radicals generation by gastric mucosa. Scand. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 36. P. 247.
28. Danielsson D., Farmery S. M., Blomberg B. et al. Coexpression in Helicobacter pylori of cagA and non-opsonic neutrophil activation enhances the association with peptic ulcer disease // J. Clin. Pathol. 2000. Vol. 53, № 4. P. 318-321.
29. Darwin P. E., Sztein M. B., Zheng Q. X. et al. Immune evasion by Helicobacter pylori: gastric spiral bacteria lack surface immunoglobulin deposition and reactivity with homologous antibodies // Helicobacter, 1996. Vol. 1. P. 20-27.
30. DeLeo F. R., Quinn M. T. Assembly of the phagocyte NADPH oxidase: molecular interaction of oxidase proteins // J. Leukocyte Biol. 1996. Vol. 60. P. 677-689.
31. Dooley C. P., Cohen H., Fitzgibbons P. L., et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection and histologic gastritis in asymptomatic persons // The New Engl. J. of Med. 1989. Vol. 321. P. 1562-1566.
32. Dubois A., Berg D. E., Incecik E. T. et al. Host specificity of Helicobacter pylori strains and host responses in experimentally challenged nonhuman primates // Gastroenterology. 1999. Vol. 116. P. 90-96.
33. El-Omar E. M., Carrington M., Chow W. H. et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer // Nature. 2000. Vol. 404. P. 398-402.
34. El-Omar E. M., Chow W. H., Rabkin C. S. Gastric cancer and H. pylori: Host genetics open the way // Gastroenterology. 2001. Vol. 121. P. 1002-1004.
35. Evans D. J., Evans D. G., Takemura D. G., et al. Characterization of a Helicobacter pylori neutrophil-activating protein // Infect. Immun. 1995. Vol. 63. P. 2213-2220.
36. Figueiredo C., Machado J. C., Pharoah P. et al. Helicobacter pylori and interleukin 1 genotyping: an opportunity to identify highrisk individuals for gastric carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. 2002. Vol. 94. P. 1680-1687.
37. Fiocca R., Villani L., Luinetti O. et al. Helicobacter colonization and histopathological profile of chronic gastritis in patients with or without dyspepsia, mucosal erosion and peptic ulcer: a morphological approach to the study of ulcerogenesis in man. // Virchows Archiv. A Pathol. Anat. Histopathol. 1992. Vol. 420. P. 489-492.
38. Fiocca R., Luinetti O., Villani L. et al. Epithelial cytotoxicity, immune response, and inflammatory components of Helicobacter pylori gastritis // Scand. J. Gastroenterol. 1994. Vol. 205. P. 11-21.
39. Gallois A., Klein J. R., H. Allen L.-A. et al. Salmonella pathogenicity island 2-encoded type III secretion system mediates exclusion of NADPH oxidase assembly from the phagosomal membrane // J. Immunol. 2001. Vol. 166. P. 5741-5748.
40. Goodwin C. S. Helicobacter pylori gastritis, peptic ulcer and gastric cancer: clinical and molecular aspects // Clin. Infect. Dis. 1997. Vol. 25. P. 1017-1019.
41. Hansen P. S., Go M. F., Varming K. et al. Proinflammatory Activation of Neutrophils and Monocytes by Helicobacter pylori in Patients with Different Clinical Presentations // Infect. Immun. 1999. Vol. 67, № 6. P. 3171-3174.
42. Ismail H. F., Fick P., Zhang J., et al. Depletion of Neutrophils in IL-10-/- Mice Delays Clearance of Gastric Helicobacter Infection and Decreases the Th1 Immune Response to Helicobacter // The J. of Immunol. 2003. Vol. 170. P. 3782-3789.
43. Israel D. A., Salama N., Arnold C. N. et al. Helicobacter pylori strain-specific differences in genetic content, identified by microarray, influence host inflammatory responses // J. Clin. Invest. 2001. Vol. 107. P. 611-620.
44. Israel D. A., Salama N., Krishna U. et al. Helicobacter pylori genetic diversity within the gastric niche of a single human host // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. P. 14625-14630.
45. Ito Y., Azuma T., Ito S. et al. Analysis and typing of the vacA gene from cagA positive strains of Helicobacter pylori isolated in Japan // J. Clin. Microbiol. 1997. Vol. 35. P. 1710-1714.
46. Kuipers E. J., Israel D. A., Kusters J. G. et al. Quasispecies development of Helicobacter pylori observed in paired isolates obtained years apart from the same host // J. Infect. Dis. 2000. Vol. 181. P. 273-282.
47. Kusters J. G., van Vliet A. H. M., Kuipers E. J. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection // Clin. Microbiol. Reviews. 2006. Vol. 19, № 3. P. 449-490.
48. Leakey A., Hirst R., and La Brooy J. A low molecular weight factor is a significant mediator of non-opsonic neutrophil activation by Helicobacter pylori // J. Med. Microbiol. 2001. Vol. 50, № 9. P. 787- 794.
49. Machado J. C., Figueiredo C., Canedo P. et al. A proinflammatory genetic profile increases the risk for chronic atrophic gastritis and gastric carcinoma // Gastroenterology. 2003. Vol. 125. P. 364-371.
50. Mahdavi J., Sondün B., Hurtig M. et al. Helicobacter pylori SabA Adhesin in Persistent Infection and Chronic Inflammation // Science. 2002. Vol. 297. P. 573-578.
51. Miller-Podraza H., Bergstrom J., Teneberg S. et al. Helicobacter pylori and Neutrophils: Sialic Acid-Dependent Binding to Various Isolated Glycoconjugates // Infect. Immun. 1999. Vol. 67, № 12. P. 6309-6313.
52. Mizuki I., Shimoyama T., Fukuda S., et al. Association of gastric epithelial apoptosis with the ability of Helicobacter pylori to induce a neutrophil oxidative burst // J. Med. Microbiol. 2000. Vol. 49, № 6. P. 521-524.
53. Nakajima N., Kuwayama H., Ito Y. et al. Helicobacter pylori, neutrophils, interleukins, and gastric epithelial proliferation // J. Clin. Gastroenterol. 1997. Vol. 25. Suppl. 1. P. 198-205.
54. Pan Z. J., van der Hulst R. M., Feller M. et al. Equally high prevalence of infections with cagA positive Helicobacter pylori in chinese patients with peptic ulcer disease and chronic associated dyspepsia // J. Clin. Microbiol. 1997. Vol. 35. P. 1344-1347.
55. Parsonnet J. G. D., Friedman D. P., Vandersteen Y., et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. P. 1127-1131.
56. Rad R., Gerhard M., Lang R. et al. The Helicobacter pylori Blood Group Antigen-Binding Adhesin Facilitates Bacterial Colonization and Augments a Nonspecific Immune Response // The J. of Immunol.
2002. Vol. 168. P. 3033-3041.
57. Rad R., Dossumbekova A., Neu B. et al. Cytokine gene polymorphisms influence mucosal cytokine expression, gastric inflammation, and host specific colonisation during Helicobacter pylori infection // Gut. 2004. Vol. 53. P. 1082-1089.
58. Rautelin H., Blomberg B., Fredlund H. et al. Incidence of Helicobacter pylori strains activating neutrophils in patients with peptic ulcer disease // Gut. 1993. Vol. 34. P. 599-603.
59. Rautelin H., von Bonsdorff C. H., Blomberg B., Danielsson
D. Ultrastructural study of two patterns in the interaction of Helicobacter pylori with neutrophils // J. Clin. Pathol. 1994. Vol. 47. P. 667-671.
60. Rautelin H., Blomberg G., Jarnerot G., Danielsson D. Nonopsonic activation of neutrophils and cytotoxin production by Helicobacter pylori: ulcerogenic markers // Scand. J. Gastroenterol. 1994. Vol. 29. P. 128-133.
61. Rautelin H., Sipponen P., Seppala K. et al. Gastric inflammation and neutrophil-activating and cytotoxin-producing Helicobacter pylori strains. Scand. J. Gastroenterol. 1996. Vol. 31. P. 639-645.
62. Rokita E., Makristathis A., Presterl E. et al. Helicobacter pylori urease significantly reduces opsonization by human complement // J. Infect. Dis. 1998. Vol. 178. P. 1521-1529.
63. Salama N., Guillemin K., McDaniel T. K. et al. A whole-genome microarray reveals genetic diversity among Helicobacter pylori strains // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. P. 14668-14673.
64. Satin B., Del Giudice G., Della Bianca V. et al. The Neutrophil-activating Protein (HP-NAP) of Helicobacter pylori Is a Protective Antigen and a Major Virulence Factor // J. Exp. Med. 2000. Vol. 191, № 9. P. 1467-1476.
65. Shimoyama T., Everett S. M., Dixon M. F. et al. Chemokine mRNA expression in gastric mucosa is associated with Helicobacter pylori cagA positivity and severity of gastritis // J. Clin. Pathol. 1998. Vol. 51. P. 765-770.
66. Shimoyama T., Fukuda S., Liu Q. et al. Helicobacter pylori water soluble surface proteins prime human neutrophils for enhanced production of reactive oxygen species and stimulate chemokine production // J. of Clin. Pathol. 2003. Vol. 56. P. 348-351.
67. Siddiqui R. A., Akard L. P., Garcia J. G. N. et al. Chemotactic Migration Triggers IL-8 Generation in Neutrophilic Leukocytes // The J. of Immunol. 1999. Vol. 162. P. 1077-1083.
68. Sipponen P., Hyvflrinen H. Role of Helicobacter pylori in the pathogenesis of gastritis, peptic ulcer and gastric cancer // Scand. J. Gastroenterol. 1993. Vol. 196. P. 3-6.
69. Sipponen P., Hyvarinen H., Seppala K., Blaser M. J. Review article: Pathogenesis of the transformation from gastritis to malignancy // Aliment Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 12. Suppl. 1. P. 61-71.
70. Schmausser B., Josenhans C., Endrich S. et al. Downregulation of CXCR1 and CXCR2 Expression on Human Neutrophils by Helicobacter pylori: a New Pathomechanism in H. pylori Infection? // Inf. and Immun. 2004. Vol. 72, № 12. P. 6773-6779.
71. Smith J.A. Neutrophils, host defence and inflammation: a double edged sword // J. Leukoc. Biol. 1994. Vol. 56, № 6. P. 672-686.
72. Suerbaum S., Michetti P. Helicobacter pylori Infection // The New Engl. J. of Med. 2002. Vol. 347. P. 1175-1186.
73. Suzuki H., Miura S., Imaeda H. et al. Enhanced levels of chemiluminescence and platelet activating factor in urease-positive gastric ulcers // Free Radical Biol. Med. 1996. Vol. 20. P. 449-453.
74. Suzuki Y. J., Forman H. J., Sevanian A. Oxidants as stimulators of signal transduction // Free Rad. Biol. Med. 1997. Vol. 22. P. 269-285.
75. Teneberg S., Jurstrand M., Karlsson K.-A., Danielsson D. Inhibition of nonopsonic Helicobacter pylori-induced activation of human neutrophils by sialylated oligosaccharides // Glycobiology. 2000. Vol. 10, № 11. P. 1171-1181.
76. Torok A. M., Bouton A. H., Goldberg J. B. Helicobacter pylori Induces Interleukin-8 Secretion by Toll-Like Receptor 2- and TollLike Receptor 5-Dependent and -Independent Pathways // Infection and Immunity. 2005. Vol. 73, № 3. P. 1523-1531.
77. Underhill D. M., Ozinsky A. Phagocytosis of microbes: complexity in action // Annu. Rev. Immunol. 2002. Vol. 20. P. 825-833.
78. Unemo M., Aspholm-Hurtig M., Ilver D. et al. The Sialic Acid Binding SabA Adhesin of Helicobacter pylori Is Essential for Nonopsonic Activation of Human Neutrophils // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280, № 15. P. 15390-15397.
79. Wallace J. L. Possible mechanisms and mediators of gastritis associated with Helicobacter pylori infection // Scand. J. Gastroenterol. 1991. Suppl. 187. P. 65-71.
80. Warren J. R., Marshall B. J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis // Lancet. 1983. Vol. 1. P. 1273-1275.
81. Webb G. F., Blaser M. J. Dynamics of bacterial phenotype selection in a colonized host // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 3135-3140.
82. Winrow W. R., Winyard P. G., Morris C. J., Blake D. R. Free radicals in inflammation: second messengers and mediators of tissue destruction // Br. Med. Bull. 1993. Vol. 49. P. 506-522.
I. N. SHVYDCHENKO, I. V. NESTEROVA
NEUTROPHILIC GRANULOCYTES AND HELICOBACTER PYLORI-ASSOCIATED PEPTIC ULCER DISEASE
Abstract. Helicobacter pylori (Hp) - a Gramnegative bacterium, that has colonized the gastric mucosa more than half the world’s population. Colonization of a stomach virulent strains Hp conducts to development of gastritis, a peptic ulcer disease and gastric cancer. The majority of bacteria reside in the mucus over the gastric epithelium, and from this localization, Hp stimulates novel type of chronic inflammation which prominent feature is massive influx of neutrophils into the gastric mucosa. Neutrophilic granulocytes (NG) take the special place in system of immunologic defense. Being «professional» phagocytes, they awakely participate in initiating and regulations of the immune response, regeneration of damaged tissues. Although Hp reside in a neutrophil-rich environment, these microorganisms have unique ability to disrupt mechanisms of innate defense and as a result they evade of phagocyte killing. Moreover, they use potent cytotoxic and fermentative potential of NG against an organism of host, inducing ulceration. It fixed, that strains with a neutrophil-activating ability much more often finds out in patients with a peptic ulcer. Virulent factors Hp are a urease, neutrophil-activating protein (HP-NAP) and vacuolating cyto-toxin (VacA) provide hemotaxis NG in the gastric mucosa, immediately reacting on NG and/or through an activation of epithelial cells and liberation by them the IL-8. The basic role in activation of NG is playing virulent factor SabA (sialic asid-binding adhesin) which provides an adherence nonopsonic Hp to sialic acid-carrying neutrophil receptors and phagocytosis of bacteria. Hp is ingested by NG impair recruitment neutrophilic granules to a ph-agosoma and induce potent extracellular liberation of the oxidants damaging the gastric epithelial cells. Thus, taking into account importance of bilateral interactions Hp-a neutrophil, the further researches in this direction which can promote development of new therapeutic strategy are necessary.
Key words: neutrophil, Helicobacter pylori, a peptic ulcer.
