CC BY
20
26 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ
ТОКСИЧНОСТЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ (КС)
«ТЕРАФТАЛ + АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА» («ТФ+АК») ПРИ ВВЕДЕНИИ В ПЕЧЕНЬ СОБАК СЕЛЕКТИВО-ОККЛЮЗИОННЫМ МЕТОДОМ
Л.М. Михайлова, Т.Г. Дюжева, Н.П. Ермакова, И. Б. Меркулова, О. И. Коняева, Е.Л. Членова, Т.В. Абрамова, А.А. Сергеев ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва
Разработан специальный регионарный селективно-окклюзионный (СО) метод введения противоопухолевых препаратов в печень, обеспечивающий их высокую концентрацию в пораженной опухолью или метастазом доле печени и препятствующий поступлению препарата в системный кровоток. При этом противоопухолевый эффект достигается при введении препаратов в дозах, составляющих менее 1/10 от МПД при системном применении.
Цель исследования. Изучение токсичности «ТФ+АК» при введении в печень собак СО методом для оценки ее безвредности.
Материалы и методы. В исследование включены 18 собак породы «английский бигл». «ТФ+АК» вводили в печень собак при лапаротомии. На фоне общей внутривенной (в/в) комбинированной анестезии (кетамин + ро-мегар) «ТФ+АК» вводили СО методом однократно в веточку воротной вены правой медиальной доли печени в дозах, составляющих 1/10 (0,5 мг/кгпо ТФ) и 1/100 (0,05 мг/кг по ТФ) от токсической дозы собак при в/в введении. АК вводили сразу после ТФ в фиксированном соотношении доз «ТФ:АК» как 1:2,2 (мг/кг). Для контрольных собак тем же методом вводили изотонический раствор хлористого натрия. Часть контрольных собак получала общую анестезию без лапаротомии и введения КС или физиологического раствора. Функциональные и патоморфологические исследования токсичности проводили в соответствии с требованиями и протоколами, утвержденными ФК М3 РФ.
Результаты исследования. «ТФ+АК» при введении в печень СО методом обладает локальной токсичностью. Однако морфологические изменения, выявленные в месте введения (сосуды и печень) «ТФ+АК» в концентрациях 0,05-0,025 % и ниже (по ТФ), не носят разрушительного характера и не опасны для жизни животных. «ТФ+АК» при введении в печень СО методом вызывает морфофункциональные изменения со стороны печени и не оказывает токсического влияния на сердце, почки, легкие и другие органы. Побочные эффекты со стороны периферической крови (лейкоцитоз, увеличение СОЭ); легких (застойные явления - микростаз); органов брюшной полости (образование микротромбов, спаечный процесс) выявлены как при введении в печень СО методом «ТФ+АК», так и при введении в печень СО методом изотонического раствора. Это свидетельствует о неспецифическом характере названных побочных эффектов для «ТФ+АК» и расценивается как следствие хирургического вмешательства и манипуляций по проведению СО метода.
Выводы. Для клинического применения «ТФ+АК» при введении в печень СО методом рекомендуется использовать в дозах, не превышающих 1/10 от эффективной дозы при в/в введении. Более высокие дозы «ТФ+АК» лимитируются морфофункциональными токсическими эффектами со стороны печени. Гепатотоксич-ность - лимитирующий вид токсичности «ТФ+АК» при введении в печень СО методом.
НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ ТЕРАФТАЛА И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ БИНАРНОЙ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ «ТЕРАФТАЛ+АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА»
Цель. Доклиническое изучение влияния терафта-ла (ТФ) и бинарной каталитической системы «тераф-тал + аскорбиновая кислота» («ТФ + АК») на центральную нервную систему (ЦНС).
Л.М. Михайлова, Н.П. Ермакова ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Материалы и методы. Исследования проведены на 300 мышах-самцах гибридах Р[ (СВАхС57 В1/6]) с использованием разработанных нами методических подходов к оценке нейротоксичности противоопухо-
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
№2/томЗ/2004
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ
27
левых препаратов, за основу которых взята панель классических методик нейрофармакологического скрининга нейро- и психотропных препаратов. ТФ и «ТФ + АК» вводили животным внутривенно однократно в ЛД50(ТФ-100мг/кг; «ТФ + АК»-ТФ- 50 мг/кг + АК-110 мг/кг) и в дозах, равных 1/2 МПД (ТФ -40 мг/кг; «ТФ + АК» - ТФ 20 мг/кг + АК- 44 мг/кг). Контрольным животным давали АК и изотонический раствор хлористого натрия. Статистическую обработку полученных результатов проводили по критерию и Уилкоксона-Манна-Уитни при Р<0,01 и Р<0,05.
Результаты. ТФ и «ТФ+АК» снижают эмоциональные реакции животных и их агрессивность, оказывают существенное угнетающее дозозависимое влияние в тесте «открытое поле» на горизонтальную и вертикальную двигательную активность мышей (до адинамии) без нарушения исследовательской активности. ТФ и «ТФ + АК» не изменяют «ориентировочного рефлекса» животных, но проявляют тенденцию к снижению у животных
мышечного тонуса в тестах «горизонтальная проволока» («рефлекс подтягивания») и «удерживание на перевернутой сетке». ТФ и «ТФ+АК» усиливают эффект барбитуратов, пролонгируя и потенцируя барбитуратовый сон животных =в10 раз. ТФ и «ТФ+АК» не изменяют судорожной активности животных при провокации судорог мышей коразолом; вызывают каталептогенное действие; влияют на оборонительную реакцию мтчттпей. снижая ее при болевом раздражении корня хвоста; вызывают дозозависимую гипотермическую реакцию, снижая температуру тела на 1 -4 °С; в дозах, равных 1А МПД. нарушают «норковый» рефлекс, в связи с чем выработка и воспроизведение условно-рефлекторной реакции пассивного избегания (УРПИ) невозможны. АК подобных нарушений не вызывает и на воспроизведение УРПИ после его выработки не влияет.
Выводы. ТФ и «ТФ + АК» проявляют признаки «острой» нейротоксичности, оказывая угнетающее действие на ЦНС.
ЧЕРНОМОРСКИЕ ОРГАНИЗМЫ-ИСТОЧНИК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ
М. В. Нехорошее1, А. А. Рееина2, Г.Н. Апрышко3 1Институт биологии южных морей НАН Украины, Севастополь 2НИИ электрохимии РАН, Москва 3ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Противоопухолевая активность препаратов из морских организмов известна давно. Использование их развивается в 2 направлениях: выделение активного начала с разработкой на его основе лекарственного средства и приготовление пищевых добавок сложного состава, стимулирующих противоопухолевый иммунитет.
Реальный источник комплекса разнообразных препаратов, на основе которых могут быть разработаны как лекарственные средства, так и пищевые добавки, стимулирующие противоопухолевый иммунитет, - наиболее массовые моллюски Черного моря мидии МуШш galloprovincialis, выращиваемые в виде марикульту-ры. Из липидных экстрактов гонад черноморских мидий выделена нетоксичная высокоактивная фракция, тормозящая рост экспериментальных солидных опухолей мышей на 42-76 % и не проявляющая цитоток-сической активности в культуре опухолевых клеток. Очевидно, противоопухолевый эффект этой фракции опосредован иммуномодулирующим действием. Суммарный выход противоопухолевой фракции составляет 15 % общего сырого веса гонад. Исследования ее методами электронного парамагнитного резонанса, электрохимии в неводных средах и жидкостной хроматографии высокого давления показали, что она обогащена биоантиоксидантами (витамин Е и его произ-
водные). Противоопухолевой активностью обладает также полисахарид с примесью белка, выделяемый из водного экстракта ткани мидий.
Другим перспективным источником противоопухолевых препаратов могут стать черноморские водоросли, естественные запасы которых весьма значительны: биомасса бурой водоросли цистозиры у Крымских берегов составляет около 600 тыс тонн. По составу цистозира похожа на ламинарию, применяемую в качестве пищевой добавки в комплексном лечении онкологических больных. Из этой водоросли с высоким выходом получен каротиноид фукоксантин, обладающий высокой биологической активностью, в том числе антиоксидантной и противоопухолевой.
Во многих черноморских водорослях содержатся цитотоксические вещества, аналогичные уже известным, выделенным из макрофитов, произрастающих у берегов Японии, например, скваленовые тритерпе-ноиды из морской красной водоросли Laurencia obtusa, дитерпеноиды из Dictyota dichotoma. Потенциальным сырьем для противоопухолевых препаратов могут быть водоросли Черного моря Ulva sp., Enteromorpha sp., Zostera marina, при введении которых в рацион мышей с опухолями наблюдается значимый противоопухолевый эффект.
№2/томЗ/2004
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
