CC BY
44
шиш ^эс^о-сасисх i^c^^gpg^i^ liMiiiiiiiiiiiiniiiiHiiiiniiiiiniiiiiiiiiiifiiiiHiiiiHfiiHfiiiiHiiiHm
5. Martinez A., Gil С., Perez С. // J. Med. Chem. -2000. - Vol. 43. - P. 3267-3273.
6. Peters B.S., Beck E.J., Anderson S., et al. // J. Infect. -1991. - Vol. 23. - P.129-137.
7. Rubin R.H. // Rev. Infect. Dis. - 1990. - Vol. 12. -P. 754-766.
8. Snoeck R., Sakuma Т., De Clercq E., et al. // An-timicrob. Agents Chemother. - 1988. - Vol. 32. - P. 18391844.
Petrov V.I., Ozerov A.A., Novikov M.S., Pannecouque C, Balzarini J., De Clercq E. Synthesis and antiviral activity of novel 9-(2-phenoxyethyl)adenine derivatives against human cytomegalovirus in vitro // Vestnik of Volgograd State Medical University. - 2004. - N 2(11). - P. 21-24.
New 9-[2-(phenoxy)ethyl]adenine derivatives, containing various substituents at a benzene ring, were synthesized. The investigation of antiviral properties of synthesized compounds has shown that para-substituted derivatives have marked virus inhibitory activity against human cytomegalovirus in vitro. These compounds inhibit the virus reproduction by 50 % in nanomolar concentrations.
УДК 615.3:547.466.3:616.831-009.12-085
НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ НОВЫХ ТОЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГАМК ПРИ СУДОРОЖНОМ ПОВРЕЖДЕНИИ МОЗГА
ЛИТЕРАТУРА
1. Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С. и др. // Химия гетероциклич. соед. - 2003. - Вып. 9. - С. 13871389.
2. Cocohoba J.M., McNicholl I.R. // Ann. Pharmaco-ther. - 2002. - Vol. 36. - № 6 - P.1075-1079.
3. Kestelyn P.G., Cunningham E.T. // Bull. World Health Org. - 2001. - Vol. 79.-№ 3. - P.208-213.
4. Masur H., Lane H.C. // Ann. Intern. Med. - 1991. -Vol. 115. - P.665-673.
И.Н.Тюренков, Л.Е. Бородкина, А.В. Воронков
Кафедра фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ
Судорожный синдром (в частности, при эпилепсии) характеризуется длительным течением, которое носит проградиентный характер и имеет тяжелые последствия для больного, часто приводит к инвалидности, психическим расстройствам и грозит смертельным исходом при развитии эпилептического статуса. При судорожной патологии в головном мозге и по мере развития процесса «эпилептизации» нейронов усиливаются деструктивные изменения, снижается интеллектуальная функция.
Есть основание предполагать, что активация ГАМК-ергической системы может привести не только к урежению и ослаблению эпилептических припадков, но и к уменьшению нейродеге-неративных последствий [1].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Исследовать нейропротективные свойства толильных производных ГАМК при судорожном повреждении мозга.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Нейропротекторное (НП) действие соединений оценивали на модели электроконвульсивного повреждения мозга. Выполнено 7 серий экспериментов на крысах обоего пола линии Vistar, массой 200-210 г по 10 животных в каждой группе. Изучалось влияние веществ на восстановление спонтанной двигательной и ориентировочно-исследовательской активности животных после повреждающего воздействия электроконвульсивного шока (ЭКШ) и антиамнестическое влияние препаратов в постсудорожный период как
показатель нейропротекторного действия. Влияние препаратов на двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность животных оценивали в тесте «открытое поле» [3]. Изучение влияния веществ на когнитивную деятельность и память проводилось на модели условной реакции пассивного избегания [2]. О нейропротектор-ном действии судили по сохранности выработанного навыка УРПИ после ЭКШ. Кроме этого была выполнена серия экспериментов на модели максимального электрошока [1]. Исследуемые соединения вводились внутрибрюшинно в дозе 15 мг/кг, РГПУ-159 в дозе 10 мг/кг за 30 мин до начала эксперимента, что соответствует 1/30 от ЛД50 исследуемых веществ. В качестве препарата сравнения использовался пирацетам в дозе 400 мг/кг, контрольной группе животных за 30 мин до эксперимента вводился физиологический раствор в эквивалентном объеме. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ STATISTICA/w5.0 фирмы StatSoft, Inc. (США) для Windows и EXCEL.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
После электроконвульсивного шока у животных через 24 ч отмечалась выраженная двигательная заторможенность. Показатели двигательной и ориентировочно-исследовательской активности животных контрольной группы после ЭКШ по сравнению с первым днем достоверно снизились в 5,11 (p<0,001) и 8,13 (p<0,001) раза, количество заходов в центральную зону уменьшилось в 12,5 раза. При введении изучаемых веществ двигательная актив-
ность, ориентировочно-исследовательское поведение и количество заходов в центральную зону животных после ЭКШ, по сравнению с первым днем, снижались меньше, чем соответствующие показатели контрольной группы (в 2-4 раза) (рис. 1).
Так, у животных, которым до ЭКШ вводилось соединение РГПУ-159, двигательная активность снижалась только в 1,48 раза, ориентировочно-исследовательское поведение снижалось в 2,01 (р<0,05), а количество заходов в центральную зону практически не изменялось.
Оценку мнестической активности проводили, используя тест УРПИ. В тесте УРПИ через 24 часа после обучения у контрольной группы животных латентный период захода в темный отсек увеличился в 4,7 раза, количество заходов в темный отсек снизилось в 1,5 раза. При введении препарата
сравнения пирацетама и исследуемых соединений РГПУ-159 и РГПУ-166 на следующие сутки после обучения латентный период захода в темный отсек увеличился соответственно в 9,19 (р<0,01), 12,2 (р<0,001) и 11,5 (р<0,001) раза по сравнению с исходными данными, а количество заходов уменьшилось соответственно в 2,6 (р<0,01), 3,75 (р<0,01) и 3,5 (р<0,01) раза по сравнению с исходными данными. В тесте УРПИ вещества РГПУ-166, РГПУ-167, РГПУ-168 и РГПУ-169 в сравнении с контролем достоверно не увеличивало латентный период захода в темную камеру, и не уменьшало количество заходов в темный отсек. Это свидетельствует о том, что соединения РГПУ-159 и РГПУ-166 улучшают обучение (рис. 2) и при однократном введении соединений в этом тесте превосходят пирацетам.
ОТ ¡У-168 /—-.............."РГПУ-167
Рис. 1. Влияние производных толибута на двигательную активность (А), ориентировочно-исследовательское поведен-гие (Б) и на количество заходов в ценральную зону (В) в открытом поле до 8 и после И электроконвульсивного шока.
В тесте УРПИ для оценки антиамнестиче-ского действия и возможной нейропротекторной активности в качестве повреждающего фактора использовали электрошок. Через 24 часа у контрольной группы животных латентный период захода в темный отсек увеличился в 1,79 (р<0,01) раза, количество заходов в темный отсек снизилось в 1,2 раза. При введении соединений РГПУ-159, -166, -169 латентный период захода в темный отсек увеличился в 9,9 (р<0,001); 3,7 и 3,5 раза соответственно, по сравнению с исходными данными, количество заходов у вышеперечисленных соединений снизилось в 2,1 (р<0,05); 2,7 (р<0,01) и 1,3 раза соответственно, по сравнению с аналогичными показателями до воздействия повреждающего фактора (ЭКШ). При введении веществ РГПУ-167, -168 и пирацетама латентный период захода в темный отсек увеличился в 3;
2,4 и 3,03 раза соответственно, по сравнению с исходными данными количество заходов снизилось в 1,4; 1,45 (р<0,05); 1,7 (р<0,05) раза соответственно, по сравнению с аналогичными показателями до воздействия повреждающего фактора (ЭКШ) (рис. 3).
Для оценки возможной нейропротекторной активности использовалась и модель максимального электрошока (МЭШ). После МЭШ оценивались продолжительность комы и время до активных движений. При сравнении этих показателей у животных, которым до МЭШ вводились исследуемые вещества, с показателями контрольной группы животных судили о нейропротекторной активности, если продолжительность комы и время до активных движений были меньше, чем в контрольной группе. Кроме этого, оценивалась интенсивность судорожных проявле-
2348532353534848232348534823235323534823482348482353
ний. Соединение РГПУ-159 значительно сокращало время комы и период до активных движений по сравнению с животными контрольной группы соответственно в 3,09 (р<0,05) и 1,49 (р<0,05) раза. Пирацетам уменьшал время комы в 1,85 (р<0,05), но время до активных движений существенно не менял. При введении РГПУ-166, -167, -169, -168 показатели (время комы и период до активных движений незначительно) увеличивались. Изучаемые соединения незначительно
снижали интенсивность судорожных проявлений, но выраженность клонических и тонических компонентов у животных контрольной и опытных групп отмечалась статистически не значимо.
Проведенный скрининг с помощью ряда экспериментальных тестов позволил выделить среди толильных производных ГАМК вещество, обладающее наиболее высоким нейропротек-торным действием - РГПУ-159.
РПТУ-16Г".....---------------тру. К57
Рис. 2. Влияние топильных производных ГАМК и пирацетама на летентный период (А) и количество заходов (Б) животных в темный отсек до Я и после Я обучения в тесте УРПИ.
Рис. 3. Влияние толильных производных ГАМК на латентный период (А) и количество заходов (Б) животных в
темный отсек в тесте УРПИ до1и после И ЭШК.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Новые толильные производные ГАМК оказывают нейропротекторное действие при судорожном повреждении мозга. Из 5 новых толильных производных ГАМК - соединение РГПУ-159 оказывало наиболее выраженное церебропро-тективное действие, что предполагает целесообразность его дальнейшего более углубленного изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воронина Т.А., Островская Р.У. // Методические указания по изучению ноотропной активности
фармакологических веществ. - М: ИА «Ремедиум» 2000. - С. 153-160.
2. Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. // Методические указания по изучению противосудорожной ак тивности фармакологических веществ. - М: ИА «Ре медиум», 2000. - С. 138-146.
3. Раевский К.С., Наркевич В.Б. // Методические указания по изучению нейролептической актив ности фармакологических веществ. - М: ИА «Ремедиум», 2000. - С. 114-120.
4. Belanger S., Coulombe G., Carmant L. // Epilepsia. - 1998. - Vol. 39, N8. - P. 878-883.
Turenkov I.N., Borodkina L.E., Voronkov A.V. Neuroprotective action of new tolile GABA derivatives on convulsive injury of brain // Vestnik of Volgograd State Medical University. - 2004. - N 2(11). - P. 24-26.
In studying the pharmacological activity of GABAergic compounds (the derivatives of tolybutum) in patients with convulsive injury of the brain the cerebroprotective effect of these substances was shown. РГПУ-159 proved to possess the highest cerebroprotective activity.
2348532353534848232348534823235323534823482348482353
